Первичные иммунодефициты

Клиническая иммунология и аллергология. Ляликов С.А. 2015

Иммунодефициты с преимущественным дефектом антителообразования

• Агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хромосомой
• Аутосомно-рецессивная агаммаглобулинемия (швейцарский тип)
• Избирательный дефицит IgA
• Дефицит субклассов IgG
• Избирательный дефицит IgM
• Дефицит иммуноглобулинов с избытком IgM
• Транзиторная гипогаммаглобулинемия детского возраста
• Дефицит k-цепей иммуноглобулинов
• Иммунодефицит с тимомой (синдром Гуда)

Комбинированные иммунодефициты

• Тяжелый комбинированный иммунодефицит
• Т-лимфопения (синдром Незелоффа, французский тип)
• Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы
• Дефицит молекул МНС II класса

Иммунодефециты, связанные с другими значительными дефектами

• Синдром Вискотта – Олдрича
• Гипоплазия тимуса (синдром Ди Джорджа)
• X-сцепленный лимфопролиферативный синдром
• Гипер IgE-синдром (синдром Иова)

Общий вариабельный иммунодефицит

Первичные иммунодефициты из других рубрик. Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар)

Дефекты системы фагоцитоза. Дефекты системы комплемента

Вторичные иммунодефициты

• Формы вторичных иммунодефицитов
• Механизм формирования вторичных иммунодефицитных состояний
• Экологические и производственные факторы
• Диагностика
• Общие принципы иммунотерапии

Физиологические иммунодефициты

• Иммунодефицит при старении
• Особенности функционирования иммунной системы при беременности и лактации

 

Иммунодефицитные состояния возникают в результате выпадения или недостаточности функции одного или нескольких элементов иммунной системы. Первичные (врожденные) иммунодефициты (ИД), как правило, наследственные, но могут возникнуть и в результате генетических дефектов, произошедших в эмбриональном периоде.

Традиционно считается, что первичные иммунодефициты – редкие, чуть ли не казуистические заболевания. По расчетам экспертов Европейского бюро первичных иммунодефицитов (ESID) число пациентов с первичными ИД (с учетом селективного дефицита IgA) составляет от 100 до 200 на 100 тыс. населения. Это значит, что в Беларуси проживает не менее 10 тыс. лиц с врожденными дефектами иммунитета, причем у 98% из них эти заболевания не диагностированы. Одной из основных причин такой гиподиагностики является низкая осведомленность врачей об иммунодефицитных состояниях.

В настоящее время известно уже свыше 120 различных первичных иммунодефицитов. Их клинические проявления весьма разнообразны, но существует несколько очень типичных особенностей, присущих практически всем заболеваниям этой категории. Характерным для пациентов с иммунодефицитом являются:

• рецидивирующее, затяжное, хроническое, тяжелое течение заболеваний инфекционной этиологии;
• причинный фактор – оппортунистические бактерии, простейшие, грибы;
• низкая эффективность антибактериальных препаратов при лечении этих заболеваний;
• сочетание инфекционной патологии с пороками развития, сопутствующими аутоиммунными, аллергическими и онкологическими болезнями.

В 1970 г. при Всемирной организации здравоохранения был создан комитет по классификации и определениям первичных ИД. Классификация иммунодефицитов регулярно обновляется. По современной ее версии, предложенной в 2007 г. Классификационным комитетом Международного союза иммунологических обществ (IUIS), первичные иммунодефициты на основании молекулярно-биологических подходов разделены на 8 категорий. Однако в клинической практике удобнее использовать классификацию, предложенную в МКБ-10 и основанную на выделении преимущественно нарушенного звена иммунной защиты. Согласно этой классификации выделяют иммунодефициты с преимущественным дефектом антителообразования, комбинированные (дефекты Т-клеточного звена), вариабельные, дефекты фагоцитоза и системы комплемента.

В гносеологическом плане первичные иммунодефициты позволяют увидеть последствия поломки того или иного звена иммунной системы и оценить роль и значение отдельных элементов (клеток, молекул) в иммунном ответе. Так, например, открытие агаммаглобулинемии, синдрома Ди Джоржи и тяжелого комбинированного иммунодефицита в 50–60–х гг. XX в. позволило выделить в иммунной системе гуморальное и клеточное звенья еще за 15 лет до открытия Т- и В-клеток.

Комбинированные иммунодефициты

В современной классификации не выделяют как отдельную группу «недостаточность клеточного звена», поскольку первичное нарушение клеточного иммунитета в большинстве случаев сопровождается вторичным нарушением синтеза антител.

Комбинированная недостаточность гуморального и клеточного иммунитета (рубрика D81 в МКБ-10) составляет 25–35% всех первичных иммунодефицитов. В эту группу входят заболевания, обусловленные первичным нарушением пролиферации и дифференцировки T- и B-лимфоцитов. Характерным для этих ИД является снижение числа T-лимфоцитов и уровня иммуноглобулинов в крови, наиболее выраженное при тяжелом комбинированном иммунодефиците (ТКИД). Комбинированной недостаточности гуморального и клеточного иммунитета часто сопутствуют другие врожденные заболевания, например тромбоцитопения при синдроме Вискотта – Олдрича или врожденные пороки сердца и гипокальциемия при синдроме Ди Джорджи. Общими проявлениями для всех комбинированных иммунодефицитов являются:

• задержка физического развития, хронические диареи;
• склонность к тяжелому острому или постоянно прогрессирующему течению заболеваний, вызванных условно-патогенной флорой, внутриклеточными паразитами (микобактериями, бруцеллами, вирусами, простейшими) и грибами. Живые вакцины (БЦЖ, полиомиелит) могут вызвать тяжелые, потенциально смертельные заболевания;
• снижение способности к реакциям ГЗТ, анергия при проведении кожных аллерготестов;
• склонность к возникновению онкопатологии.

Первые три иммунодефицита, относящиеся к рубрике D81, носят следующие названия: ТКИД с ретикулярным дисгенезом (D81.0), ТКИД с низким содержанием Т- и В-лимфоцитов (D81.1) и ТКИД с низким или нормальным содержанием В-клеток (D81.2). Эти заболевания практически не различаются по клиническим проявлениям, поэтому их обычно объединяют одним общим названием тяжелый комбинированный иммунодефицит.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит

Суммарная частота тяжелого комбинированного иммунодефицита (по МКБ-10–D81.0, D81.1, D81.2) составляет порядка 1–2 случая на 100 тыс. новорожденных. Встречается чаще у мальчиков, чем у девочек (3:1), так как в 50% случаев заболевание обусловлено дефектом гена в Х-хромосоме, который кодирует γ-цепь рецепторов к ИЛ-2, 4, 7, 9, 15, 21. В 50% случаев тип наследования аутосомно-рецессивный и обусловлен, по крайней мере, 8 различными генетическими поломками (в классификации IUIS – это 8 разных заболеваний): дефектами генов сигнальной киназы JAK3, α-цепи ИЛ-7Р, CD45, CD3δ/CD3ε/ CD3ζ-цепей ТСR, DCLRE1C (Artemis), RAG1 или RAG2 и аденозиндезаминазы. Пациенты редко доживают до двух лет. Считается, что до 10% детей, погибших на первом году жизни, страдали ТКИДом.

Клинические проявления. Иммунодефициты манифестируется в первые месяцы жизни анорексией и отставанием в физическом развитии. Затем появляются затяжные повторяющиеся инфекции: чаще диареи, пневмоцистные пневмонии, тяжелые кандидозы.

Наряду с описанными выше общими для всего класса проявлениями у пациентов с ТКИДом закономерно выявляется гипоплазия лимфатических узлов и тимуса. Нередко тимус у пациентов находится на шее и имеет эмбриональное строение.

Диагностика. В периферической крови определяют классы и субклассы IgG, IgM, IgA, абсолютные и относительные числа СD3+ и CD19+лимфоцитов, СD3-CD16+CD64+клеток (NK), CD4+CD31+CD45RA+ (тимических мигрантов), CD4+ и CD8+CD45RA+CD45RO+ (наивных и Т-лимфоцитов памяти). Также методом проточной цитофлуориметрии определяется экспрессия CD127 (α-субъединицы рецептора к ИЛ-7) на Т-лимфоцитах, CD132 (γ-цепи рецепторов для ИЛ-2, -4, -7, -9, -15 и -21) на активированных В-лимфоцитах и сигнальных молекул ZAP-70 в Т-лимфоцитах. В крови у пациентов определяется агранулоцитоз (уменьшение числа лейкоцитов менее 1⋅10 9 /л или числа гранулоцитов менее 0,75⋅10 9 /л), выраженное снижение числа Т-лимфоцитов. Количество В-лимфоцитов при разных вариантах ТКИДа может варьировать от повышенного до полного отсутствия. Сывороточная концентрация Ig всех классов, как правило, значительно снижена. Проводят генетическое обследование, направленное на выявление мутаций генов γ-цепи рецепторов для ИЛ-2, -4, -7, -9, -15 и -21, генов JAK3, RAG1, RAG2, IL-7Ra и аденозиндезаминазы ADA.

Лечение. Единственным эффективным методом лечения ТКИДа является трансплантация костного мозга, однако не для всех пациентов удается найти подходящего донора. Проходит клинические испытания метод, основанный на блокировании эффекта мутации гена γ-цепи рецепторов интерлейкинов, ответственного за развитие ТКИДа. При невозможности радикального лечения рекомендуется создание максимально стерильной среды обитания, проведение антибактериальной терапии с учетом чувствительности микрофлоры и введение иммуноглобулинов, как при болезни Брутона.

Т-лимфопения (синдром Незелоффа, французский тип)

Т-лимфопения (по МКБ-10–D81.4) наследуется по аутосомно-рецессивному типу с частотой 1:20 000–50 000 новорожденных. При этом заболевании в эмбриональном периоде тимус останавливается в развитии. В результате в постнатальном периоде он не способен поддерживать созревание и дифференцировку Т-лимфоцитов.

Клинические проявления. Наблюдается с первых дней жизни. Характерно развитие тяжелых гнойно-септических процессов в коже, легких и других органах с исходом в бактериальный и часто грибковый сепсис. Нередко наблюдаются гемолитическая анемия и аутоиммунная тромбоцитопения. Исходом заболевания, как правило, бывает гибель, пациенты редко проживают более 2 лет.

Диагностика. У пациентов обнаруживается гипоплазия тимуса. В периферической крови определяется лимфопения за счет снижения количества лимфоцитов с фенотипом CD3+CD4+ и CD3+CD8+. Сывороточная концентрация иммуноглобулинов может быть сниженной, нормальной или повышенной.

Лечение. Специфическое лечение не разработано. Эксперименты по пересадке тимуса не дали обнадеживающих результатов.

Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы

Дефекты гена пуриннуклеозидфосфорилазы, локализованного в 14-й хромосоме (локус ql3.1), приводят к дефициту этого фермента (по МКБ-10–D81.5). В результате нарушается расщепление пуринов, накапливаются их метаболиты, токсичные для стволовых клеток и ингибирующие рибонуклеотидредуктазу, необходимую для синтеза ДНК. Наследуются аутосомнорецессивно.

Клинические проявления. Общие для всех комбинированных иммунодефицитов проявления обычно начинаются в возрасте от 6 месяцев до 6 лет. Особенностью данного иммунодефицита является наличие у пациентов неврологических нарушений (гипотонус, спастические парезы), гипоурикемии, хондродисплазии грудной клетки и аутоиммунной гемолитической анемии. Практически всегда у пациентов обнаруживается гипоплазия тимуса и лимфатических узлов.

Диагностика. При лабораторном обследовании определяется снижение количества Т-лимфоцитов (CD3+CD4+ и CD3+CD8+клеток) и активности в них пуриннуклеозидфосфорилазы. Число В-клеток нормальное, уровень Ig нормальный или сниженный. В лизате эритроцитов активность фермента низкая, а в сыворотке крови снижено содержание мочевой кислоты, но повышен уровень инозина и гуанозина. Увеличено содержание инозина, гуанозина, дезоксиинозина и дезоксигуанозина в моче.

Лечение. Специфическое лечение, как и при ТКИДе. С этим иммунодефицитом связан первый пример успешного применения генотерапии. Было произведено трансфецирование лимфоцитов детей с недостаточностью пуриннуклеозидфосфорилазы ретровирусным вектором со вставкой гена, ответственного за синтез этого фермента.

Дефицит молекул МНС II класса

Причиной дефицита молекул МНС II класса (по МКБ-10– D81.7) являются мутации в транскрипционных факторах для белков МНС ІІ класса (генах С2ТА, RFX5, RFXAP, RFXANK). Недостаточность экспрессии МНС II класса на клетках тимуса приводит к нарушению позитивной селекции CD4+лимфоцитов. Недостаточность экспрессии МНС II класса макрофагами, дендритными клетками и В-лимфоцитами ведет к дефициту Т-хелперов. Наследуется аутосомно-рецессивно. Встречается исключительно у выходцев Средиземноморья.

Клинические проявления. Общие для всего класса иммунодефицитов проявления начинаются в первом полугодии жизни. Особенно характерны длительные повторяющиеся диареи и задержка роста и развития. Чаще всего пациенты гибнут в первые годы жизни, но возможны стертые формы.

Диагностика. В периферической крови оценивается количество клеток с фенотипом CD4+, CD8+, CD14+, CD19+, CD38+, DR+. У пациентов определяется снижение числа CD4+кле ток, но лимфопения отсутствует за счет повышения количества CD8+лимфоцитов. При нормальном содержании В-лимфоцитов количество плазматических клеток снижено или они отсутствуют. Экспрессия МНС ІІ класса на АПК и лимфоцитах снижена или отсутствует. В сыворотке крови понижен уровень иммуноглобулинов.

Лечение. Специфическое лечение не разработано.

Иммунодефециты, связанные с другими значительными дефектами

Первичные иммунодефициты, сочетающиеся с другими значительными нарушениями (рубрика D82 в МКБ-10), составляют особую группу иммунодефицитов. Наряду со снижением противоинфекционной защиты при этих заболеваниях имеется патология других органов и систем: полиэндокринопатии, тяжелые нарушения нервной системы, дефекты кроветворения, пороки развития опорно-двигательного аппарата, поражения кожи.

Синдром Вискотта – Олдрича

Синдром Вискотта – Олдрича (по МКБ-10–D82.0) встречается с частотой в популяции 1:75 000–100 000. Заболевание связывают с мутациями в гене WASP (Wiskott – Aldrich syndrome protein), расположенном на коротком плече X-хромосомы. Ген WASP кодирует белок с таким же названием, участвующий в сигнальной трансдукции и поддержании цитоскелета. Вследствие дефектов цитоскелета нарушается способность Т-лимфоцитов взаимодействовать с другими клетками, в том числе способность активировать В-лимфоциты, презентирующие антиген, что приводит к отклонениям в продукции Ig. Мутациями гена WASP также объясняются Х-сцепленная тромбоцитопения и Х-сцепленная нейтропения.

Клинические проявления. Болеют только мальчики. С первых дней жизни появляется геморрагический синдром в виде петехий и мелены. Позже у всех пациентов наблюдается экзематозный дерматит, часто с пиодермией, в 90% случаев – поражение ЖКТ, в 60% – отставание в развитии, у каждого 10-го пациента развивается лимфопролиферативная неоплазия. Имеется повышенная склонность к системной герпетической инфекции, грибковым заболеваниям. Обычно погибают в течение первых 10 лет жизни.

Диагностика. Определяются классы и субклассы IgG, IgM, IgA, IgE, IgD, экспрессия WASP в лимфоцитах, проводится исследование первичного гемостаза – агрегатограмма и определение размера тромбоцитов методом световой микроскопии. Выполняется молекулярно-генетическое исследование гена WASP. У пациентов обнаруживают тромбоцитопению и/или тромбоцитопатию (уменьшение размеров, изменение морфологии, нарушение функции тромбоцитов – адгезии, агрегации и др.), эозинофилию, снижение уровней IgM и IgG3, повышение IgE, IgA. Экспрессия WASP в лимфоцитах снижена или отсутствует.

Лечение. Спленэктомия часто помогает уменьшить проявления геморрагического синдрома. Эффективна трансплантация костного мозга, но донора удается подобрать не более чем 11% пациентов. При значительной эритропении возможно проведение заместительной терапии эритроцитарной массой. Антибиотики (цефалоспорины, аминогликозиды, полусинтетические пенициллины, сульфаниламиды) эффективны в отношении бактериальной флоры. Также целесообразно переливание иммуноглобулинов.

Гипоплазия тимуса (синдром Ди Джорджа)

Гипоплазия тимуса (синдром Ди Джорджа, по МКБ-10– D82.1) – эмбриопатия, основанная на хромосомной аберрации (несбалансированной транслокации, делеции или микроделеции в 22-й хромосоме), затрагивающая дериваты 3-го и 4-го глоточного карманов: паращитовидные железы, тимус, часто – дугу аорты. Распространенность составляет 1:4000 новорожденных, 90% случаев спорадические, 10% – наследуемые. При этом предшественники Т-лимфоцитов не могут заселить отсутствующий тимус и, следовательно, не могут дифференцироваться в Т-лимфоциты. Один из немногих иммунодефицитов, чаще встречающийся у девочек.

Клинические проявления. Уже через 1–2 дня после рождения может возникать гипокальциемическая, гиперфосфатемическая тетания. При этом иммунодефиците характерно наличие стигм челюстно-лицевого дисэмбриогенеза (гипертелоризма, низко расположенных ушей, недоразвития нижней челюсти), а также декстрапозиции сердца (часто) и других сердечных пороков, проявления которых (цианоз, одышка) могут доминировать в клинической картине после рождения. Иммунная система пациентов успешно справляется с бактериальными инфекциями, но беспомощна перед внутриклеточными патогенами (даже перед вакциной БЦЖ). При синдроме Ди Джорджа часто возникают пневмоцистные пневмонии, характерны системные герпетические и цитомегаловирусные инфекции, не отторгаются кожные трансплантаты, отсутствуют реакции ГЗТ. Обычно пациенты умирают в раннем возрасте от инфекционных заболеваний, но чаще – от сердечной недостаточности. Если пациент переживет 6-месячный возраст, то может произойти постепенное спонтанное восстановление Т-клеточного иммунитета (после 5 лет).

Диагностика. Определяется сывороточное содержание IgG, IgA, IgM и паратгормона, число клеток с фенотипом CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, CD64+, количество тимических мигрантов (CD4+CD45RA+CD31+клеток). Молекулярно-генетическое исследование – выявление del22q11.2 методом FISH (Fluorescent in situ Hybridization – флуоресцентная гибридизация in situ). Обычно у пациентов обнаруживается лимфопения, снижение уровня NK и Т-клеток – менее 30% от всех лимфоцитов (полное отсутствие тимуса встречается редко, поэтому немного Т-клеток в крови имеется). Образование антител – в норме или снижено (чаще IgA).

Лечение. Коррекция Т-клеточных нарушений при этом иммунодефиците может быть достигнута трансплантацией фетального тимуса. При наличии тяжелых пороков, в основном определяющих прогноз для жизни, пересадка тимуса считается недостаточно обоснованной.

X-сцепленный лимфопролиферативный синдром

X-сцепленный лимфопролиферативный синдром (болезнь Дункана, или синдром Пуртильо, по МКБ-10–D82.3) встречается с частотой 1:1 000 000 у лиц мужского пола. Известно два гена, расположенных на Х-хромосоме, мутации в которых отвечают за развитие болезни. Ген H2D1А (60–70%) кодирует белок SAP – лиганд сигнальных молекул, которые экспрессируют В-лимфоциты, инфицированные вирусами, SAP активирует Т-киллеры, NK Т-клетки и ген BIRC4 (30–40%), продукт которого (белок XIAP) играет роль в запуске апоптоза.

Клинические проявления. Поражаются лица мужского пола. В типичных случаях манифестация иммунодефицита начинается под влиянием инфицирования вирусом Эпстайна – Барр. Фульминантный инфекционный мононуклеоз выявляют у 50–60% пациентов, и чаще всего он возникает между 2-м и 3-м годами жизни, но может манифестировать и в более позднем возрасте.

Первые проявления мононуклеоза такие же, как у пациентов без иммунодефицита (лихорадка, фарингит, лимфаденопатия и гепатоспленомегалия), но выражены в более тяжелой форме. В дальнейшем заболевание прогрессирует, развиваются тяжелые формы гепатита и поражение ЦНС. В ряде случаев возникают некрозы в печени, что служит прогностически неблагоприятным фактором. Прогрессирующая поликлональная пролиферация В-лимфоцитов может вызывать вытеснение других видов клеток в костном мозге и развитие цитопении (тромбоцитопении, анемии и т.д.). 70% пациентов умирают до 10-летнего возраста, а при фульминантном инфекционном мононуклеозе в сочетании с некрозом печени и аплазией костного мозга летальность достигает 96%. У 20–25% выживших в возрасте около 5 лет развиваются лимфомы (чаще В-клеточные).

Диагностика. Определение классов и субклассов IgG, IgM, IgA, подсчет клеток с фенотипом СD4+, СD8+, СD19+CD27+ (B-клетки памяти), CD64+, поиск мутаций в генах SH2D1Аи BIRC4. Наиболее частыми находками являются персистирующая агаммаглобулинемия с относительным увеличением уровня IgM и IgA; повышение уровня CD8+клеток, уменьшение числа В-лимфоцитов памяти и NK. В крови обнаруживается ДНК вируса Эпстайна–Барр и повышенный титр антител против его антигенов.

Лечение. Специфическое лечение не разработано, пациентам проводят заместительную терапию иммуноглобулинами, назначают противовирусные препараты. Эффективной считают пересадку стволовых клеток.

Гипер IgE-синдром (синдром Иова)

Гипер IgE-синдром (по МКБ-10–D82.4) встречается с частотой – 1:50 000. Большинство случаев иммунодефицитов являются спорадическими, в части случаев выявлено аутосомно-доминантное, а в части – аутосомно-рецессивное наследование. Молекулярные дефекты до конца неясны. При аутосомно-рецессивной форме предполагают роль гомозиготных делеций в гене TYK2, кодирующем тирозинкиназу-2 человека (Туk-2). Дефицит Туk-2 служит причиной нарушений сигнального пути цитокинов, включая интерфероны, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-23. У пациентов с доминантным наследованием и спорадическими формами доказана роль мутаций в гене STAT3, приводящих к дисморфогенезу и подавлению образования T H 17. В результате снижения продукции и ответа на ИФ-γ и TGF-β страдает функция T H l и нарушается хемотаксис нейтрофилов.

Клинические проявления. У пациентов с первых месяцев жизни выявляются атопические дерматиты (в 100% случаев), наблюдается склонность к респираторным аллергозам, отеку Квинке. Характерные проявления – дефекты костей и зубов, склонность к переломам, холодные абсцессы, рецидивирующие гнойные деструктивные пневмонии, поражение ЛОР-органов, кандидамикоз.

Диагностика. Определение классов и субклассов IgE, IgG, IgM, IgA, подсчет T H 17 (CD4+ИЛ17+клеток) в периферической крови методом проточной цитофлуориметрии, поиск мутаций в гене STAT3. У пациентов определяется повышение IgE (свыше 1000 UE/мл), иногда IgG и IgM, снижение или отсутствие T Н 17, эозинофилия, нарушение фагоцитоза.

Лечение. Специфическая терапия не разработана. Целью лечения является контроль инфекции. Назначаются антибиотики, противогрибковые и противовирусные препараты (при необходимости). Симптоматическое лечение клинических синдромов проводят в комплексе с γ-глобулином. Положительные результаты получены при применении γ-интерферона.

Общий вариабельный иммунодефицит

Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД), также известный как приобретенная гипогаммаглобулинемия (по МКБ-10–D83), представляет собой группу из примерно 150 первичных иммунодефицитов, у которых схожие проявления (в том числе гипогаммаглобулинемия), но различная этиология. Рубрика содержит 4 наименования:

D83.0 – ОВИД с преобладающими отклонениями в количестве и функциональной активности В-клеток;

D83.1 – ОВИД с преобладающими отклонениями в количестве и функциональной активности регуляторных Т-клеток;

D83.2 – ОВИД с аутоантителами к В- и Т-клеткам;

D83.3 – другие ОВИД.

Для большинства вариантов ОВИД генетические причины пока неизвестны, но наиболее вероятными кандидатами на роль этиологических факторов являются гены ICOS, TACI, CD19, TNFRSF13C, CD20, CD81. Ген ICOS кодирует молекулу CD278, которая экспрессируется на Т H 2 и относится к CD28-суперсемейству костимуляторных молекул. TACI – ген трансмембранного протеина на поверхности В-лимфоцитов, относящегося к суперсемейству рецепторов ФНО и отвечающего за Т-хелпер, независимую продукцию антител, переключение изотипов иммуноглобулинов, гомеостаз клетки. Ген TNFRSF13C кодирует протеин BAFF, также относящийся к суперсемейству рецепторов ФНО и необходимый для выживания зрелых В-клеток. Молекула клеточной поверхности CD19, взаимодействуя с BCR, повышает порог его чувствительности. Молекулы CD20, действуя в качестве кальциевых каналов, обеспечивают оптимальный B-клеточный иммунный ответ, в частности против Т-независимых антигенов. На В-лимфоцитах CD81 совместно с CD19, CD21 и CD225 образует комплекс для передачи сигнала с поверхности клетки. На Т-лимфоцитах CD81 ассоциирован с CD4 и CD8 и вместе с CD3 обеспечивает костимуляторные сигналы.

Возможны приобретенные варианты: ИД может возникать в результате образования аутоантител, блокирующих передачу сигнала между Т- и В-клетками. Подозревается связь с вирусом Эпстайна – Барр. Общим в патогенезе этих заболеваний является то, что все они связаны с нарушением взаимодействия Т- и В-лимфоцитов и замедлением трансформации В-лимфоцитов в плазматические клетки. Общий вариабельный иммунодефицит, вероятно, является наиболее часто встречающимся первичным иммунодефицитом (5–20:10 000). Имеются два возрастных интервала, в которые чаще всего он проявляется: первый – в 6–10 лет, второй – в 26–30 лет, причем до развития заболевания пациенты являются практически здоровыми людьми. Варианты ОВИД не различаются между собой по клинической картине. Дифференциальный диагноз между ними возможен только при иммунологическом и генетическом исследовании.

Клинические проявления. Синдром нарушенного всасывания встречается у 36–95% лиц с ОВИД. Чаще он характеризуется постоянной диареей, развивается дефицит массы тела, появляются гипопротеинемические отеки, анемия, гипокальциемия и остеомаляция. Характерны рецидивирующие бактериальные инфекции уха, глаза, придаточных пазух носа, бронхов, легких, кожи, ЖКТ, суставов, костей, нервной системы, околоушной железы и т.д. Эти инфекции поддаются лечению антибиотиками, но повторяются после отмены препаратов. Вирусные инфекции также обычно реагируют на противовирусные препараты. Отмечается увеличение лимфатических узлов и селезенки. Нередко выявляется узловая лимфоидная гиперплазия ЖКТ, афтозный стоматит, артралгии (чаще в суставах пальцев, запястья, локтевых и коленных). У 40% пациентов диагностируются аутоиммунные синдромы, особенно часто – атрофический гастрит с пернициозной анемией, тромбоцитопения и гемолитическая анемия. Могут быть ревматоидный артрит, целиакия. Лимфомы при ОВИД встречаются в 300 раз, а рак желудка – в 50 раз чаще, чем в популяции. Следует учитывать, что при этом ИД вакцины на основе полисахаридов и белковых антигенов (пневмококковая, столбнячная и дифтерийная) практически не индуцируют выработку антител.

Диагностика. Определение классов и субклассов IgG, IgM, IgA, субпопуляций лимфоцитов СD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD81, CD278, CD16/56, CD25, HLA-DR, анализ гена TACI. У пациентов обнаруживается снижение иммуноглобулинов всех классов, может быть уменьшение количества В-лимфоцитов и дисбаланс между CD4+ и CD8+клетками за счет превалирования последних (коррелирует с тяжестью).

Лечение. Специфическое лечение такое же, как при болезни Брутона.

Первичные иммунодефициты из других рубрик

Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар)

Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар, по МКБ-10– G11.3) встречается с частотой – 1:15 000–100 000. Наследование аутосомно-рецессивное. Заболевание обусловлено дефектом гена АТМ, который управляет ответом клетки при повреждении генома, в частности при двунитевых разрывах ДНК. В результате клетки с этим ИД характеризуются повышенной чувствительностью к радиации, дефектами клеточного цикла и спонтанной хромосомной нестабильностью.

Клинические проявления. Задержка психомоторного развития наблюдается с первого года жизни. В 2–4 года отмечается атаксия (нетвердость походки, неловкость при поднимании предметов с пола), проявления которой усиливаются в препубертатном периоде. К 5–8 годам возникают кожно-глазные формы телеангиэктазий (на конъюнктиве, в области шеи, на ушных раковинах), образование которых провоцирует пребывание на солнце. При этом ИД повышена склонность к хроническим диареям и заболеваниям верхних дыхательных путей. Синуситы и пневмонии отмечаются у 97% пациентов. Частота онкопатологии достигает 20% (в первую очередь, но не исключительно, лимфомы и лейкозы). В подростковом возрасте нередко развивается сахарный диабет. Характерно отставание в физическом развитии, задержка полового созревания и очень ранняя менопауза, дизартрия (невнятная, медленная или искаженная речь), появление на коже витилиго (аутоиммунного генеза) и множественных резистентных к лечению бородавок. Вакцины и инфекции не стимулируют выработку иммунитета.

Следует отметить, что пациенты с этим ИД имеют повышенную чувствительность к действию ионизирующего излучения (рентгеновские и γ-лучи), поэтому рентгенологические обследования должны производиться только по очень строгим медицинским показаниям. Средняя продолжительность жизни при этом иммунодефиците – 25 лет, пациенты погибают от инфекционных и онкологических заболеваний.

Диагностика. Определение в сыворотке крови классов и субклассов IgG, IgM, IgA, IgE, α-фетопротеина, ракового эмбрионального антигена (РЭА). Оценка субпопуляций лимфоцитов СD3, CD4, CD8, CD19, CD95, CD16/56, CD25, HLA-DR. Цитогенетическое исследование (для выявления хромосомной нестабильности). Анализ репарации ДНК (определение количества разрывов в ДНК, индуцированных радиационным облучением, в культивированных фибробластах кожи и лимфоцитах периферической крови пациента). Исследование гена АТМ. Характерно снижение одного или нескольких иммуноглобулинов (в 75% случаев снижен уровень IgA, иногда – IgG 2 , IgG 4 , IgE), уменьшение количества и активности Т-клеток, после двух лет прогрессирующее повышение сывороточного уровня α-фетопротеина.

Лечение. Специфическое лечение не разработано. Иммунные проблемы иногда можно преодолеть с помощью иммунизации. Вакцины против распространенных возбудителей, таких как Hemophilus infi uezae, пневмококк и вирус гриппа, часто помогают повысить выработку антител. Если вакцины не работают, лечение проводят с использованием γ-глобулина. При наличии инфекции (даже вирусной), а также при приеме кортикостероидов назначаются антибиотики.

Заключение

Дефекты могут возникать в генах, кодирующих практически любые молекулы, вовлеченные в иммунный ответ. Эти дефекты приводят к развитию иммунодефицитных заболеваний – достаточно редкой патологии, дающей много информации о функционировании иммунной системы у здоровых людей. Наследственные иммунодефициты иллюстрируют важную роль адаптивного иммунного ответа и Т-клеток, без которых не состоятельны как клеточно-опосредованный, так и гуморальный иммунитет. Эти заболевания послужили источником информации о роли В-лимфоцитов в гуморальном иммунитете и Т-лимфоцитов в клеточном иммунитете, о значении фагоцитов и системы комплемента во врожденном иммунитете, о специфических функциях сигнальных молекул в адаптивном иммунном ответе. Наиболее общими проявлениями всех первичных ИД являются хронические, рецидивирующие инфекционные заболевания, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами и, нередко, комменсалами, резистентными к антибактериальной терапии. Иммунологические нарушения при ИД могут быть самыми разнообразными, поэтому важнейшим диагностическим критерием является обнаружение генетического дефекта. Основной принцип терапии первичных ИД – замещение утраченного. С этой целью пациентам вводят иммуноглобулины, стволовые клетки, пересаживают тимус. Первые обнадеживающие результаты получены от использования генной инженерии. Причины некоторых наследственных иммунных нарушений до сих пор не ясны. Изучение этих заболеваний, несомненно, расширит знания о механизмах нормального иммунного ответа.