Вторичные иммунодефициты. Механизм формирования и формы

Вторичные иммунодефициты

Первичные иммунодефициты

  • Формы вторичных иммунодефицитов
  • Механизм формирования вторичных иммунодефицитных состояний
  • Экологические и производственные факторы
  • Диагностика
  • Общие принципы иммунотерапии

Вторичные иммунодефициты (ВИД) – это нарушения иммунной системы, которые развиваются в позднем постнатальном периоде или у взрослых и не являются результатом какого-либо генетического дефекта. Фактически эти иммунодефициты лишены самостоятельности (не включены в МКБ-10) и имеют статус состояний, сопутствующих известным заболеваниям или действию повреждающих факторов. Существует лишь одна самостоятельная нозологическая единица, подпадающая под понятие «вторичный иммунодефицит» – СПИД. Встречаются вторичные иммунодефициты гораздо чаще, чем первичные иммунодефициты.

Формы вторичных иммунодефицитов

Приобретенные вторичные иммунодефициты – развиваются в результате поражения иммунной системы вирусами (ВИЧ, цитомегаловирус, вирус Эпстайна – Барр, корь, краснуха, грипп, паротит, ветряная оспа, вирусный гепатит, герпес), бактериями (лепра, туберкулез, сифилис, стафилококковая и стрептококковая инфекции и др.) и паразитарной инфекцией (малярия, трипаносомоз, лейшманиоз, шистосомоз, трихинеллез и др.).

Индуцированные вторичные иммунодефициты – состояния, при которых имеется конкретная причина (рентгеновское облучение, прием кортикостероидов или цитостатиков, травмы и хирургические операции), или они развиваются вторично по отношению к основному заболеванию (сахарный диабет, заболевания почек и печени, злокачественные процессы и др.). Индуцированные формы ВИД являются, как правило, транзиторными и при устранении вызвавшей их причины в большинстве случаев происходит полное восстановление иммунитета.

Спонтанные вторичные иммунодефициты характеризуются отсутствием явной причины, вызвавшей нарушение иммунологической реактивности. В количественном отношении спонтанная форма является доминирующей формой вторичных иммунодефицитов.

Механизм формирования вторичных иммунодефицитных состояний

Можно выделить несколько причин возникновения вторичных иммунодефицитов. Эти состояния способна вызвать гибель иммунных клеток в результате термического воздействия, ацидоза, инфицирования вирусами, воздействия антител или апоптоз, индуцированный облучением, цитостатиками, стероидами, токсинами и т.д. Связывание поверхностных рецепторов или инактивация внутриклеточных сигналов продуктами микробов, опухолевых клеток могут приводить к развитию функциональной блокады иммуноцитов. Кроме того, вторичные иммунодефициты могут быть следствием дисбаланса клеточных популяций, снижение T H 1 ухудшает прогноз при туберкулезе и лепре, нарушение соотношения T H 1/T H 1/Тreg способствует хроническому паразитированию гельминтов.

Приобретенные вторичные иммунодефициты. Дефицитные состояния при бактериальных инфекциях часто связаны с особенностями самих микроорганизмов. Компоненты микроорганизмов влияют на фагоцитоз: гиалуроновая кислота грамположительных бактерий, белки шипов нейссерий, белок фимбрий стрептококков препятствуют связыванию с фагоцитом. Микобактерии внутри макрофагов обычно не разрушаются, а обитают в них, так как выделяют фактор, препятствующий слиянию фагосом с лизосомами, они могут выходить из фагосом и размножаться внутриклеточно. Микобактерии могут также блокировать способность фагоцита активироваться интерфероном, Mycobacterium leprae – инактивировать свободные радикалы.

Белки бактерий могут связывать иммуноглобулины. Белок А клеточной стенки Staphylococcus aureus обладает сродством к Fc-фрагменту IgG, связываясь с которым препятствует взаимодействию IgG с эффекторными клетками. Экзотоксины (особенно стафилококковые и стрептококковые) обладают свойствами суперантигенов, могут вызвать поликлональную гиперактивацию, а затем апоптоз Т-лимфоцитов.

Вирусы также используют различные механизмы избегания иммунного надзора. Очень часто, а особенно при кори и гриппе, наблюдается нарушение нейтрофильного фагоцитоза. Цитомегаловирус и вирус простого герпеса кодируют гликопротеин, который на поверхности клетки связывает Fc-фрагмент IgG.

Вирус Эпстайна – Барр, аденовирусы, вирус коровьей оспы подавляют активацию протеинкиназы, блокируя тем самым эффекты интерферонов. Цитомегаловирус и аденовирусы вызывают торможение экспрессии МНС I класса и таким образом подавляют распознавание инфицированной клетки CD8+лимфоцитами. Вирусы синтезируют факторы, взаимодействующие с цитокинами: вирус миксомы вырабатывает гомолог рецептора для ИФ-γ, конкурирующий за ИФ, фактор вируса саркомы Шоупа связывает ФНО-α, фактор вируса осповакцины ингибирует образование ИЛ-1β, белок вируса Эпстайна – Барр гомологичен ИЛ-10 (подавляет активность T H 1, переключая на T H 2 иммунный ответ, неэффективный при вирусных инфекциях).

Индуцированные вторичные иммунодефициты. Причиной развития иммунодефицита может быть прием лекарственных препаратов.

Глюкокортикостероиды (ГКС) являются сильными модуляторами иммунного ответа, регулируя миграцию и функции иммунных клеток. ГКС уменьшают число циркулирующих лимфоцитов, стимулируя их миграцию в костный мозг и селезенку, вызывают моноцитопению, снижение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов, а также нейтрофилез (клетки из костного мозга поступают в периферическую кровь, но задерживаются в циркуляции, не уходят в ткани), за счет которого повышается общее количество лейкоцитов в крови. Кроме того, ГКС ингибируют активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов, лишая их способности отвечать на ИЛ-1 и синтезировать ИЛ-2, подавляют синтез ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-α, но слабо действуют на зрелые В-лимфоциты: снижение уровня иммуноглобулинов в крови наблюдается только при длительном введении высоких доз препаратов.

Иммунодепрессанты (циклофосфамид и хлорамбуцил) обладают цитотоксическим эффектом, они уменьшают число лимфоцитов, в большей степени CD8+клеток, и подавляют их функции. Азатиоприн вызывает умеренное снижение числа Т- и В-клеток, подавляет активность CD8+ и NK-клеток, в терапевтических дозах слабо влияет на антителообразование. Микофенолат мофетил блокирует пролиферацию Т- и В-клеток, ингибирует гликозилирование молекул адгезии, необходимых для миграции лейкоцитов через сосудистый эндотелий, и тем самым ограничивает развитие воспалительных реакций. Метотрексат снижает синтез иммуноглобулинов всех изотипов (при приеме в течение 3 месяцев), не вызывая изменений в субпопуляциях Т-лимфоцитов и клеток моноцитарно-макрофагальной системы. Циклоспорин и такролимус снижают секрецию ИЛ-2, -3, -4, -6, ГМ-КСФ, ИФ-γ и экспрессию рецептора ИЛ-2, подавляют пролиферацию Т- и В-клеток, угнетают антигенпрезентирующую функцию моноцитов и клеток Лангерганса.

Антибиотики (в частности препараты пенициллинового ряда, стрептомицин, тетрациклин, противотуберкулезные, противогрибковые) также оказывают иммунодепрессивное влияние, снижая цитотоксическую активности Т-лимфоцитов и значительно уменьшая фагоцитарную активности нейтрофилов и макрофагов.

По данным мировой статистики, истощение – самая частая причина иммунодефицитных состояний. При этом состоянии снижается пролиферативная способность лимфоцитов, уменьшается число Т-хелперов, возрастает доля незрелых Т-клеток в циркуляции (за счет снижения синтеза тимулина); В-лимфоциты не получают достаточной Т-клеточной помощи – снижается продукция антител. Уменьшение содержания компонентов комплемента СЗ, С5 и фактора В ослабляет процесс опсонизации и нарушает фагоцитоз. ВИД могут быть следствием дефицита отдельных элементов питания: микроэлементов (прежде всего цинка, железа, меди, селена, кальция, магния, лития) и витаминов (в первую очередь А, С, В 6 , фолата). С другой стороны, ожирение и избыточное питание приводит к снижению цитотоксичности NK-клеток, способности фагоцитов лизировать поглощенные бактерии и грибы, а также сопровождается повышенной продукцией ФНО-α.

Экологические и производственные факторы

Неблагоприятные климатические условия, повышенный естественный фон радиации, загрязнение среды радионуклидами, воздействие разного рода физических полей (неионизирующее излучение), загрязнение среды химическими веществами (ксенобиотиками), влияние профессиональных вредностей также могут привести к самым разнообразным нарушениям иммунитета.

Хирургические операции и анестезия. Механизмами угнетения иммунитета являются стресс, анестетики, циркулирующие ингибирующие факторы – эндорфины, простагландины, метаболиты. После крупных хирургических операций под наркозом в течение 4–24 ч развивается лимфопения и снижается продукция антител. Показатели периферической крови возвращаются к исходному уровню через 10–20 ч, выработка антител восстанавливается примерно через месяц.

Иммунодефициты при ожогах. Стресс, ожоговые токсины ингибируют фагоцитарную систему, снижают активность Т-хелперов, продукцию ИЛ-2, цитотоксичность Т-клеток и активность естественных киллеров. Уровень сывороточных иммуноглобулинов в первые дни после ожога снижается (прежде всего IgG), спустя 1–2 недели они могут восстанавливаться: вначале – IgM, а затем – IgA и IgG. Со 2-й недели могут появляться признаки усиленной В-клеточной стимуляции антигенами, появившимися вследствие ожоговой травмы (плазмоцитоз в периферической крови, повышение титра аутоантител).

Иммунодефицит при уремии. В развитии нарушений играют роль циркулирующие токсические вещества, недостаточность витамина В 6 , ацидоз, вызывающие лимфопению, уменьшение количества В-лимфоцитов, снижение выработки антител (при хроническом течении).

Диагностика вторичных иммунодефицитов

Клинически вторичные иммунодефициты (как и большинство первичных ИД) проявляются в виде хронических, рецидивирующих, инфекционно-воспалительных процессов бронхолегочного аппарата, придаточных пазух носа, урогенитального и желудочнокишечного трактов, глаз, кожи и мягких тканей, вызванных оппортунистическими или условно-патогенными микроорганизмами с атипичными биологическими свойствами и наличием множественной устойчивости к антибиотикам.

Лабораторное иммунологическое обследование при вторичных иммунодефицитах позволяет исключить у пациента первичный иммунодефицит. Наличие явных клинических проявлений ИД даже при отсутствии изменений в иммунограмме является показанием для назначения иммунокорригирующей терапии. С другой стороны, отклонения в иммунограмме у клинически здоровых лиц не являются основанием для назначения иммуномодуляторов.

Общие принципы иммунотерапии

При лечении индуцированных вторичных иммунодефицитов очень важным, но не всегда возможным, мероприятием является устранение причинного фактора. Главным обоснованием назначения иммуномодуляторов является клиническая картина. Иммуномодуляторы, за некоторым исключением, не применяются в виде монотерапии, а являются, как правило, составной частью комплексного лечения. При назначении пациентам с проявлениями вторичных иммунодефицитов антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов целесообразно одновременное назначение иммуномодуляторов с преимущественным воздействием на фагоцитарные клетки.

Иммуномодулирующие средства принято классифицировать следующим образом.

Препараты на основе природных факторов:

1) препараты микробного происхождения:

  • препараты на основе компонентов клеточной стенки бактерий;
  • препараты на основе нуклеиновых кислот;
  • прочие препараты микробного происхождения;

2) препараты, происходящие из организма человека и высших позвоночных:

  • препараты иммуноглобулинов;
  • пептидные препараты;
  • пептиды тимусного происхождения;
  • пептиды иной природы;

3) препараты на основе цитокинов:

  • интерфероны;
  • интерлейкины и другие цитокины.

Синтетические препараты:

  • 1) циклические соединения;
  • 2) полиэлектролиты;
  • 3) синтетические аналоги природных иммуномодуляторов;
  • 4) другие синтетические иммуномодуляторы.

Препараты микробного происхождения. Первыми природными субстанциями с установленным иммуномодулирующим действием были компоненты микробных клеток. На основе микробных препаратов были созданы иммуномодулирующие лекарства, в частности продигиозан и пирогенал. Вакцинные препараты на основе M. tuberculosis (БЦЖ) и Cori nebacterium parvum апробировались в качестве противоопухолевых препаратов с иммунотропным действием. Однако всем комплексным препаратам бактериальной природы свойственны недостатки, обусловленные их многокомпонентностью и нестандартностью.

Характер иммунотропного действия иммуномодуляторов бактериальной природы соответствует естественной роли микроорганизмов в развитии иммунных процессов. Они включают первую линию защиты, активируя нейтрофилы, макрофаги, эндотелиальные клетки и инициируя развитие воспалительной реакции через выделение провоспалительных цитокинов и усиление экспрессии молекул адгезии.

Препараты на основе нуклеиновых кислот лишь формально относятся к группе иммуномодуляторов микробного происхождения, поскольку ранее их получали в основном из дрожжей и других микроорганизмов. В настоящее время важным источником этих средств стала икра осетровых рыб. Основной иммунотропный эффект нуклеиновых кислот – стимуляция пролиферации клеток миелоидного происхождения.

Препараты, происходящие из организма человека и высших позвоночных. Препараты иммуноглобулинов готовят из смеси сывороток, полученных от большого числа людей (не менее 5000). Внутривенные иммуноглобулины показаны при первичных иммунодефицитах (со сниженным уровнем иммуноглобулинов), вторичных иммунодефицитах на фоне тяжелых инфекций, для профилактики инфекций при хроническом лимфолейкозе, пересадке костного мозга и других органов, при болезни Кавасаки, СПИДе, хронических демиелинизирующих воспалительных полинейропатиях, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуре и нейтропениях. Ч игаин (человеческий иммуноглобулин А) и КИП (комплексный иммуноглобулиновый препарат) содержат высокие концентрации IgА. Используются для профилактики заболеваний у часто болеющих детей, при дефиците секреторного IgA, лечении дисбактериозов кишечника. Механизм действия тимусных пептидов до сих пор неясен. Вероятно, они усиливают выработку цитокинов T H 1, тем самым снижают активность Т H 2, активируют макрофаги и В-клетки. Преимуществом данных препаратов являются мягкость и корригирующий характер их действия, практически полное отсутствие побочных эффектов и осложнений. Тимусные пептиды показаны при вторичных иммунодефицитах различной природы.

Препараты на основе цитокинов. Интерфероны – первые цитокины, вошедшие в медицинскую практику. В настоящее время практически все препараты из этой группы являются рекомбинантными интерферонами. Основные показания к их назначению – вирусные заболевания (герпес, гепатит, кондиломы, острые респираторные вирусные заболевания и др.), в последнее время их активно применяют при лечении злокачественных новообразований. Наилучший эффект достигнут при лечении интерферонами острых лейкозов, волосоклеточного лейкоза, хронических лимфо- и миелолейкозов, неходжкинских лимфом, множественной миеломы, меланомы, рака почки, молочной железы, мочевого пузыря, глиомы, саркомы Капоши.

Широкое применение нашли препараты рекомбинантных колониестимулирующих факторов ГМ-КСФ и Г-КСФ. Они используются для нормализации угнетенного гемопоэза и активации миелоидно-моноцитарного звена иммунной системы. В частности их применяют на фоне цитотоксической терапии опухолей и индуцированной иммунодепрессии при аллотрансплантации.

Ряд препаратов на основе цитокинов разработан для терапии злокачественных опухолей. Доказана эффективность ИЛ-2 при меланоме, первичном раке почки, лейкозах, лимфомах и некоторых солидных опухолях. На разных стадиях испытания и применения цитокинотерапии опухолей находятся препараты на основе ИЛ-1, ИЛ-4 и других цитокинов. Особые надежды возлагаются на ИЛ-12, поскольку он индуцирует T H 1-зависимый цитотоксический ответ (лечение опухолей).

Синтетические иммуномодуляторы. Иммуномодулирующим действием обладают лекарства, относящиеся к самым разным группам фармакологических препаратов. Левамизол был создан как противоглистный препарат, но установлено, что он повышает функциональную активность Т-лимфоцитов, усиливает экспрессию цитокиновых рецепторов, стимулирует выработку цитокинов. В связи с этим левамизол применялся при иммунотерапии опухолей и иммунодефицитных состояний на фоне хронических легочных процессов и т.д. Диуцифон был первоначально апробирован как антилепрозный химиопрепарат. Он является костимулятором выработки ИЛ-2, эффективен при иммунодефицитных состояниях (включая ожоговую болезнь) и аллергических заболеваниях.

Иммуномодуляторы на основе полиэлектролитов обладают выраженными адъювантными свойствами, основной их мишенью являются макрофаги и В-лимфоциты, а главным результатом использования – усиление гуморального иммунитета. Применяются при злокачественных опухолях, цитотоксической терапии, послеоперационных состояниях, ожоговой и других травмах. В комплексе лечебных средств его рекомендуют использовать также при лечении аллергических и вирусных заболеваний.

Способствуют поддержанию активности иммунной системы витамины, пищевые добавки, микроэлементы, адаптогены, поэтому их применяют с целью иммунопрофилактики.

.

 

А Вам помог наш сайт? Мы будем рады если Вы оставите несколько хороших слов о нас.
Категории
Рекомендации
Можно выбрать
Интересное
А знаете ли вы, что нажав сочетание клавиш Ctrl+F - можно воспользоваться поиском по сайту?
X
Copyrights © 2015: FARMF.RU - тесты, лекции, обзоры
Яндекс.Метрика
Рейтинг@Mail.ru