Иммунодефициты с преимущественным дефектом антителообразования
- Агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хромосомой
- Аутосомно-рецессивная агаммаглобулинемия (швейцарский тип)
- Избирательный дефицит IgA
- Дефицит субклассов IgG
- Избирательный дефицит IgM
- Дефицит иммуноглобулинов с избытком IgM
- Транзиторная гипогаммаглобулинемия детского возраста
- Дефицит k-цепей иммуноглобулинов
- Иммунодефицит с тимомой (синдром Гуда)
В МКБ-10 иммунодефициты с преимущественным дефектом антителообразования отнесены в рубрику D80. Частота их в популяции – 1:300 – 1:1000, они составляют примерно 65% всех первичных иммунодефицитов. При большинстве иммунодефицитов этой группы нет грубой, несовместимой с жизнью патологии, поэтому диагностика отсрочена. Только в 10% случаев диагноз ставится в возрасте до 5 лет, в 18% – от 6 до 10 лет, в 32% – от 11 до 20 лет, в 34% – от 21 до 50 лет, в 6% – старше 50 лет. В настоящее время только 25% пациентов, страдающих ИД с преимущественным дефектом антителообразования, погибают от инфекционных заболеваний, в 25% случаев причинами смерти являются опухоли и лимфопролиферативные заболевания, в 50% – иные причины.
Общие проявления иммунодефицитов с преимущественной недостаточностью гуморального звена отсрочены. Клиническая картина разворачивается только через 4–9 месяцев после рождения, поскольку первые месяцы жизни защита поддерживается за счет антител матери.
Наиболее частая инфекционная патология у пациентов с иммунодефицитом этой группы – острые рецидивирующие и хронические гнойные отиты и синуситы, острые респираторные инфекции (дети до 7 лет – 6 и более раз за 1 год, дети школьного возраста и взрослые – 4 и более раз за 1 год), острые пневмонии два и более раз за 1 год, нередко с деструкцией. У большинства пациентов отмечаются гнойничковые поражения кожи. Реже встречаются инфекционные заболевания ЖКТ (рецидивирующая инфекционная диарея), сепсис, остеомиелит, энтеровирусные энцефалиты, гнойные менингиты, инфекционные артриты (часто вызывает микоплазма), распространенный кандидоз, устойчивый к специфической терапии.
В качестве этиологического фактора инфекционных заболеваний наиболее часто выступают гноеродные (Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp. и др.) и капсульные бактерии (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus infl uenzae, Klebsiella pneumoniae и др.), а также Mycoplasma spp., Campylobacter spp., Giardia lamblia, нередко причиной являются энтеровирусы.
К основным неинфекционным проявлениям первичных иммунодефицитов с преимущественным дефектом антителообразования относятся нейтропения (постоянная или периодически возникающая), гемолитическая анемия, артрит, миозит, дерматомиозитоподобный синдром, гломерулонефрит, аллергические заболевания, лейкозы и лимфомы, низкорослость.
Агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хромосомой
Агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хромосомой (по МКБ-10–D80.0), была описана А. Брутоном в 1952 г. и названа в честь автора болезнью Брутона. Причина болезни Брутона – точечные мутации в расположенном на Х-хромосоме гене btk (ген плазматической тирозинкиназы В-лимфоцитов). Частота в популяции – 1:50 000–1 000 000. Риск рождения ребенка с этим заболеванием от женщины-носителя – 50%. Выраженность варьирует от полного отсутствия иммуноглобулинов, до сниженной концентрации только IgA и уменьшения числа зрелых В-лимфоцитов.
Клинические проявления. Болеют мальчики. Общие проявления болезни, типичные для иммунодефицита с преимущественным дефектом антителообразования, сочетаются с такими характерными для болезни Брутона особенностями, как гипоплазия лимфатических узлов, часто аплазия миндалин, микоплазменные артриты крупных суставов (у 35% пациентов), отставание в физическом развитии (у 44% пациентов), хроническая диарея, вызываемая лямблиями.
У пациентов также снижен противовирусный иммунитет (чаще заболевают гепатитом, описаны случаи энцефалита после вакцинации полиомиелита). В 50% случаев ИД сопровождается аутоиммунной патологией (чаще иммунокомплексными заболеваниями: дерматомиозитом, волчаночным синдромом, васкулитами), в 6% – лимфомами и лейкозами.
Диагностика. Количество лимфоцитов нормальное, но зрелые В-клетки либо отсутствуют полностью, либо имеются в очень незначительном количестве (менее 2%). Диагноз не вызывает сомнений, если иммуноглобулины классов A, M отсутствуют, а содержание IgG – ниже 2,0 г/л. Следует помнить, что в первые 3–6 месяцев жизни уровень IgG может быть понижен незначительно (за счет материнских антител, которые ребенок получил от матери во внутриутробный период). Поэтому у детей в возрасте до 1 года о наличии этого ИД в некоторых случаях может свидетельствовать уровень IgG ниже 4,0 г/л. Ключевую роль в диагностике играют определение методом проточной цитофлуориметрии субпопуляции CD19+(CD20+)лимфоцитов, оценка экспрессии белка BTK в моноцитах периферической крови, молекулярно-генетический анализ гена вtk.
Лечение. Специфическое лечение заключается во внутривенном или подкожном введении больших доз иммуноглобулинов (300–600 мг/кг 1–4 раза в месяц). Доза и кратность подбираются эмпирически – уровень IgG в сыворотке крови пациента не должен опускаться менее 6 г/л.
Симптоматическое лечение при наличии инфекции заключается в применении бактерицидных антимикробных препаратов с учетом чувствительности микрофлоры в больших дозах длительными курсами.
Аутосомно-рецессивная агаммаглобулинемия (швейцарский тип)
Аутосомно-рецессивная агаммаглобулинемия (по МКБ-10–D80.0) наследуется по аутосомно-рецессивному типу, но встречаются спорадические случаи, возникающие вследствие трансплацентарного проникновения материнских лимфоцитов, что приводит к развитию реакции трансплантат против хозяина с повреждением иммунной системы плода материнскими лимфоцитами. Патогенез неясен, вероятно, имеет место дефект клетки-предшественницы лимфоидного ростка. Лимфопения и лейкопения непостоянны. Основными симптомами являются инфекционные заболевания, развивающиеся в первые месяцы жизни.
Клинические проявления. Заболевание начинает проявляться с 2–3 месяцев жизни и приводит к летальному исходу в 6–8-месячном возрасте. В тяжелых случаях может определяться полное отсутствие не только гуморального, но также и клеточного иммунитета. Поражаются кожа, респираторные пути и легкие, желудочно-кишечный тракт, часто развивается сепсис. Почти у всех пациентов наблюдаются поносы с жидким водянистым стулом, общее истощение, коклюшеподобный кашель, распространенный кандидоз. После прививок БЦЖ возможно развитие генерализованной реакции. Инфекционные процессы, как правило, бывают обусловлены смешанной, маловирулентной инфекцией и носят генерализованный характер, часто при посевах возбудитель не удается идентифицировать. При этом заболевании не бывает аутоиммунных проявлений.
Диагностика. У пациентов обнаруживаются гипоплазия и дистопия тимуса (обычно находится на шее), гипоплазия лимфатических узлов, реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) отсутствуют. Лабораторно оценивают уровень IgG, IgM, IgA (обычно IgG, IgA снижены) и субклассов IgG 1 , IgG 2 , IgG 3 , IgG 4 , а также субпопуляцию СD19+лимфоцитов.
Лечение. Проводится специфическое и симптоматическое лечение, как при болезни Брутона. Предпринимаются попытки трансплантации тимуса.
Избирательный дефицит IgA
Избирательный дефицит IgA (по МКБ-10–D80.2) – форма первичного ИД с аутосомно-рецессивным типом наследования. При нем отмечается отсутствие IgA или резкое снижение его уровня при нормальной концентрации иммуноглобулинов IgM и IgG. Клеточный иммунитет остается в пределах нормы. Это наиболее частый иммунодефицит у европейцев (от 1:350 до 1:2000). Монголоиды болеют в 300 раз реже. Имеются указания на то, что избирательный дефицит IgA может быть следствием приема пенициллинамина и фенитоина. Его можно обнаружить у лиц с аномалией 18-й пары хромосом, а также у родственников пациентов с простым вариабельным иммунодефицитом, чаще встречается у людей – носителей генов DR3, DR4, DR13, А1, В8.
При этом ИД не происходит конечной дифференцировки В-клеток. Возможно, это связано с дефицитом TGF или дефектом его рецептора. В норме TGF способствует переключению В-лимфоцитов на синтез IgA.
Клинические проявления. Этот ИД может протекать бессимптомно, но обычно у пациентов отмечаются рецидивирующие инфекции дыхательных путей с обструктивным синдромом, а также гнойные бактериальные процессы на коже и слизистых. Очень характерен атопический синдром (этот ИД выявляется у 6–10% людей, страдающих бронхиальной астмой). Кроме того, у пациентов с селективным дефицитом IgA часто наблюдаются инфекционные диареи, инфекционные поражения мочеполовой системы, анафилактические реакции на введение γ-глобулинов (сенсибилизация вводимым IgA). У них повышен риск развития иммунокомплексных заболеваний (васкулитов, неспецифического язвенного колита, болезни Крона), целиакии и опухолей.
Диагностика. Отмечается снижение уровня сывороточного IgA менее 0,05 г/л при нормальном содержании IgG и IgM у пациентов старше 1 года (в некоторых случаях определяется дефицит IgG 2 ). В экскретах, на слизистых и коже секреторный компонент IgA (sIgA) практически отсутствует.
Лечение. Введение иммуноглобулинов пациентам с селективным дефицитом IgA противопоказано (исключение составляют лица с сопутствующим дефицитом IgG). Назначают энтеральный иммуноглобулиновый препарат КИП, а также проводят неспецифическое лечение нуклеинатом натрия, пивными дрожжами, эубиотиками.
Дефицит субклассов IgG
Дефицит субклассов IgG (по МКБ-10–D80.3) наследуется по аутосомно-рецессивному типу, может быть вторичным. Чаще выявляют дефицит IgG 4 (13–18% в популяции) и IgG 2 .
Клинические проявления. Обычно проявляется после 6 месяцев жизни, как правило, не тяжелыми, но плохо поддающимися антибактериальной терапии заболеваниями ЛОР-органов и дыхательных путей. Характерно поражение капиллярной сети (иммунными комплексами) в виде телеангиэктазий, которые вначале возникают на лице, чаще всего на верхнем веке (пальпируются нитевидные тяжи). При дефиците различных субклассов IgG имеются некоторые особенности. Дефицит IgG 4 может не проявляться клинически. Дефицит IgG 2 и IgG 3 высоко ассоциирован диабетом 1-го типа, системной красной волчанкой (СКВ), тромбоцитопенической пурпурой. Дефицит IgG 2 проявляется сниженной резистентностью к гемофильной палочке. При дефиците IgG 1 наблюдается высокая частота респираторных инфекций, бронхиальной астмы, иммунокомплексной патологии, атопии, развития бронхоэктазов.
Диагностика. Отмечается сниженное содержание в крови субклассов IgG (так как общее количество IgG может быть нормальным) при повторных определениях, выполняемых вне обострения инфекционных заболеваний. Рекомендуется определение других классов иммуноглобулинов, поскольку этот иммунодефицит нередко сочетается с дефицитом IgA и IgM.
Лечение. Специфическая и неспецифическая терапия проводится так же, как при болезни Брутона, только доза иммуноглобулинов несколько ниже (100–300 мг/кг 1 раз в 2–3 недели).
Избирательный дефицит IgM
Этиология избирательного дефицита IgM (по МКБ-10– D80.4) остается неясной, есть предположение о роли в его возникновении дисфункции Treg-клеток и Т-хелперов, а также о нарушении окончательной дифференциации В-лимфоцитов в IgM-секретирующие плазмоциты. Бывает врожденным и вторичным (может возникать на фоне аутоиммунных заболеваний). У мальчиков встречается в 4 раза чаще, чем у девочек.
Клинические проявления. Примерно у 20% лиц с этим синдромом какие-либо клинические симптомы отсутствуют, остальные пациенты страдают тяжелыми рецидивирующими инфекциями, нередко с бактериемией. Обычно заболевания обу словлены грамотрицательными бактериями, золотистым стафилококком, инкапсулированными патогенными микроорганизмами (пневмококком, гемофильной палочкой) и вирусами. Инфекционные процессы протекают в форме пневмоний, поражений глаз, ЛОР-органов, мозговых оболочек, а также желудочно-кишечных расстройств. Характерно очень бурное, острое начало инфекции. У трети пациентов отмечается молниеносное течение с исходом в сепсис.
Частыми неинфекционными осложнениями являются атопия, спленомегалия, лимфаденопатия, болезнь Крона, интерстициальная липодистрофия и злокачественные новообразования.
Диагностика. Отмечается стабильное снижение уровня IgM в сыворотке крови (менее 0,4 г/л у взрослых и менее 0,2 г/л у детей) при нормальном уровне других иммуноглобулинов. Методом проточной цитофлуориметрии определяют субпопуляции Т- и В-лимфоцитов: СD19+CD27+ (B-клетки памяти), СD19+CD27+IgM-IgD- (изотип переключенных В-клеток), CD19+CD21+ (зрелые В-клетки), СD3+CD4+ (Т-лимфоциты, хелперы). Число циркулирующих В-лимфоцитов может быть снижено, но обычно, как и количество Т-лимфоцитов, находится в референтных пределах.
Лечение. Внутривенное введение иммуноглобулинов в начальный период инфекционных заболеваний.
Дефицит иммуноглобулинов с избытком IgM
Дефицит иммуноглобулинов с избытком IgM (по МКБ-10–D80.5) распространен в популяции с частотой – 1:40 000. Выделяют пять типов ИД, связанных с избытком IgM. Первый – является наиболее частым типом (70% случаев), он обусловлен дефектом расположенного на Х-хромосоме гена, который кодирует синтез в Т-лимфоцитах CD40L – лиганда В-лимфоцитарного рецептора CD40. При 2–5-м типах генетические дефекты приводят к нарушению экспрессии на В-лимфоцитах CD40 или невозможности передачи сигнала после активации CD40 (тип наследования – аутосомно-рецессивный). Взаимодействие рецептора CD40 с CD40L необходимо для переключение синтеза с IgM на IgG и IgA.
Клинические проявления. Характерным является увеличение лимфатических узлов и тимуса, появление лимфоидных инфильтратов во внутренних органах вследствие неконтролируемого роста плазматических клеток. В 42% случаев у пациентов наблюдается отставание в развитии, поражения кожи (63%), тяжелые бактериальные, вирусные и грибковые заболевания дыхательных путей и ЖКТ. Первой подсказкой о том, что ребенок имеет Х-сцепленную форму этого ИД, может быть обнаружение у него пневмоцистной пневмонии. Из неинфекционных заболеваний с наибольшей частотой встречаются нейтропения неясной этиологии (50%), аутоиммунная патология (20%), в половине случаев с вовлечением органов ЖКТ, тромбоцитопения и холодовая гемолитическая анемия.
Диагностика. В сыворотке крови определяют IgM, IgG, IgA, методом проточной цитофлуориметрии в периферической крови оценивают количество В-клеток памяти IgD-CD27+CD19+, экспрессию CD40L (СD154) на Т-лимфоцитах (СD3+CD4+клетках) после стимуляции их фитогемагглютинином in vitro, экспрессию CD40 на В-лимфоцитах. Выявляется снижение уровней IgG и IgA на фоне повышенного содержания IgM (более 2,0 г/л) и IgD. Лимфоциты слабо экспрессируют CD40 или CD40L. Часто обнаруживается нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Как правило, определяется снижение активности фагоцитов. При генетическом анализе можно выявить мутации в гене CD40L.
Лечение. Проводят специфическое и неспецифическое лечение, как и при болезни Брутона. У пациентов со стабильной нейтропенией применяется гранулоцитколониестимулирующий фактор (G-CSF). В последние годы для лечения иммунодефицита с избытком IgM с успехом используется трансплантация костного мозга или стволовых клеток из пуповинной крови.
Транзиторная гипогаммаглобулинемия детского возраста
При транзиторной гипогаммаглобулинемии детского возраста (по МКБ-10–D80.7) новорожденные способны продуцировать практически только IgM. До трехмесячного возраста их IgG представлены материнскими антителами, полученными во внутриутробном периоде через плаценту и поступающими через ЖКТ из грудного молока в постнатальный период. Разрушение антител, доставшихся ребенку от матери, и усиление барьерной функции ЖКТ приводят к существенному снижению уровня IgG в сыворотке в период с 3 до 7 месяцев. У детей с транзиторной гипогаммаглобулинемией такая депрессия по неизвестной причине сохраняется до 3–5 лет.
Клинические проявления. Частые, длительно протекающие инфекции ЛОР-органов и верхних дыхательных путей, склонность к атопии.
Диагностика. Уровень IgG в сыворотке крови у детей старше года – менее 5,0 г/л, у 50% пациентов – ниже 2,0 г/л. Уровень IgM чаще в норме или повышен. Содержание В-лимфоцитов (CD19+клеток) в крови – в пределах нормы, нередко определяется нейтропения. Образование специфических антител обычно сохранено, и пациенты адекватно реагируют на вакцинацию, но на вирусную инфекцию ответ, как правило, снижен. Диагноз выставляют при наличии лабораторных и клинических проявлений иммунодефицита, но подтвердить его можно только по достижении ребенком возраста 5 лет, хотя в большинстве случаев симптомы транзиторной гипогаммаглобулинемии исчезают к 2–3 годам.
Лечение. Пациентам, у которых респираторные инфекции возникают часто и протекают тяжело или рефрактерно, помимо антибиотикотерапии, назначают внутривенно иммуноглобулины по 400–500 мг/кг каждые 3–4 недели. Лечение инфекционных заболеваний проводят по терапевтическим стандартам соответствующих нозологий.
Дефицит κ -цепей иммуноглобулинов
При дефиците κ-цепей иммуноглобулинов (по МКБ-10–D80.8) тяжелые цепи иммуноглобулинов имеют 10 изотипов (μ, δ, γ3, γ1, ψ, α1, γ2, γ4, ε, α2), которыми собственно определяется класс Ig. Легкие цепи бывают только двух изотипов – κ и λ. Цепь κ кодируется генами из 2-й хромосомы, причем имеется 200 аллельных вариантов V-гена. Цепь λ кодируется генами из 22-й хромосомы, и ее V-ген имеет только 2 аллельных варианта. Таким образом, при дефиците κ-цепей, развивающемся вследствие мутации в гене κ-цепи (константной), резко снижается репертуар иммуноглобулинового распознавания.
Клинические проявления. Чаще всего отмечается склонность к гнойным кожным инфекциям, лимфаденопатиям и гепатоспленомегалиям. В ряде случаев этот иммунный дефект не имеет симптоматики.
Диагностика. Общее количество иммуноглобулинов нормальное или даже повышенное, но соотношение между κ- и λ-вариантами нарушено. В нормальной популяции В-лимфоцитов 60% легких цепей иммуноглобулинов относятся к изотипу κ, 40% – λ.
Лечение. Проводят специфическое и неспецифическое лечение, как и при дефиците субклассов IgG.
Иммунодефицит с тимомой (синдром Гуда)
Механизм иммунодефицита с тимомой (синдром Гуда, по МКБ-10–D15.0) неизвестен. Возможно наличие генетического фактора. Может проявляться в разном возрасте (чаще между 30 и 50 годами) у пациентов с новообразованиями из эпителиальных веретенообразных клеток ткани тимуса. Опухолевый рост сопровождается избирательной аплазией в красном костном мозге. При этом определяется нарушение созревания клеток – предшественников В-лимфоцитов.
Клинические проявления. Заболевание может протекать бессимптомно, а тимома диагностируется случайно при рентгенографии грудной клетки. Наиболее часто встречающимися заболеваниями у этих пациентов являются рецидивирующие легочные (синопульмонарные) инфекции, вызванные инкапсулированными микроорганизмами. На втором месте по частоте стоят аутоиммунные заболевания – миастения, эритроцитарная аплазия, пернициозная анемия, сахарный диабет, идиопатическая тромбоцитопения.
Диагностика. Определяют классы и субклассы IgG, IgM, IgA, количество CD19+клеток в крови и костном мозге. В периферической крови у 50% пациентов обнаруживается лейкопения, у 20% – тромбоцитопения, практически у всех отсутствуют эозинофилы (или их очень мало), плазматических клеток (CD38+) мало либо нет. В костном мозге нет предшественников В-лимфоцитов (CD19+CD10+клеток). В сыворотке крови значительно снижен уровень иммуноглобулинов всех классов.
Лечение. Как и при болезни Брутона проводится заместительная терапия, доза иммуноглобулинов подбирается индивидуально. После удаления тимомы гипогаммаглобулинемия сохраняется.