Дефекты системы фагоцитоза. Дефекты системы комплемента
Дефекты системы фагоцитоза
- Хроническая гранулематозная (гранулоцитарная) болезнь
- Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
- Дефицит миелопероксидазы
- Болезнь Чедиака – Стейнбрика – Хигаси
- Дефект антигена-I (LFA-1) лимфоцитов
Дефекты системы комплемента
- Дефицит компонентов классического пути активации комплемента
- Дефицит компонентов комплемента C3, B, D и Р
- Дефицит компонентов комплемента С5–С9
- Дефицит маннозосвязывающего лектина
- Дефицит ингибитора компонента C1 (С1 INH)
- Дефицит факторов I и H
Дефекты системы фагоцитоза встречаются с частотой в популяции 2:1000, развиваются или в результате уменьшения количества фагоцитов, что проявляется нейтропенией, или вследствие качественных дефектов, которые делятся на дефекты хемотаксиса и дефекты киллинга. Кроме врожденных дефектов, причиной данного вида ИД могут быть недостаточность опсонинов, или компонентов СК, иммуносупрессия лекарственными препаратами (кортикостероидами), наличие аутоантител к нейтрофилам, инфекции, токсины. Наиболее общим проявлением дефектов фагоцитоза является повышенная склонность к гнойным инфекциям (от пиодермии до сепсиса).
Хроническая гранулематозная (гранулоцитарная) болезнь
Хроническая гранулематозная (гранулоцитарная) болезнь (по МКБ-10–D71) распространена с частотой 1:200 000–250 000 живых новорожденных. Это генетически гетерогенная группа ИД. Заболевание может быть обусловлено дефектом Х-хромосомы (60–80% случаев ИД) или реже дефектами аутосом (аутосомно-рецессивный тип наследования). В основе ИД лежат мутации генов, кодирующих компоненты НАДФН-оксидазы. Это четыре белка, которые образуют фермент после того, как собираются вместе в клеточной мембране. Два из них – белок с молекулярной массой 91 кД (кодируется геном p91-PHOX, расположенном на Х-хромосоме) и белок с молекулярной массой 22 кД (кодируется геном CYBA, расположенном на 16-й хромосоме) – относятся к мембранным белкам и образуют гетеродимер цитохром b558. Два других белка с молекулярной массой 47 кд и 67 кД (кодируются геном NCF1, располо женном на 7-й хромосоме, и геном NCF2, расположенном на 1-й хромосоме) – цитоплазматические, они соединяются с цитохромом b558 после активации фагоцита. В результате возникает НАДФН-оксидаза, необходимая для образования водорода пероксида. При наличии мутаций в генах, кодирующих любой из указанных белков, образование пероксида водорода лейкоцитами резко снижено. Вследствие этого уменьшается способность нейтрофилов к внутриклеточному уничтожению фагоцитированных микроорганизмов.
Клинические проявления. Развивается в течение первых двух лет жизни, в тяжелых случаях – с первых недель жизни. В дебюте ИД обычно отмечаются пиодермия, гнойные лимфадениты (чаще паховые и шейные), абсцессы (перианальных, лимфатических узлов, кожи, печени, легких), язвенный стоматит, отит, конъюнктивит, диарея, позже проявляется склонность к пневмониям. Инфекции имеют тропизм к кишечнику и костям. Заболевания протекают с высокой лихорадкой, лейкоцитозом, ускоренным СОЭ. Наблюдается высокий риск рецидивов и хронизации. При бактериологическом обследовании наиболее часто выделяются Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Klebsiella spp., Nocardia spp., Candida spp., Aspergillus spp. При Х-сцепленном варианте ИД прогноз хуже: без лечения дети редко достигают возраста 10 лет, девочки живут дольше, но у них отмечается высокая заболеваемость системной красной и дискоидной волчанкой.
Диагностика. Определяют в сыворотке крови уровни IgG, IgM, IgA, С3-, С4-компонентов СК. Оценивают субпопуляции лейкоцитов, анализируют кислородный взрыв нейтрофилов (Burst-test) методом проточной цитофлуориметрии. Как правило, у пациентов число нейтрофилов в норме или увеличено, синтез активных форм кислорода в нейтрофилах снижен, уровень Ig повышен, уровень комплемента в норме или слегка повышен.
Лечение. Специфическое лечение – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от совместимого донора. Введение ИФ-γ пациенту или экстракорпоральная цитокинотерапия (инкубация лейкоцитов в присутствии ИФ-γ) на 70% уменьшают частоту и тяжесть инфекционных заболеваний. В стадии клинического испытания находится метод генной терапии – стволовые клетки пациента инфицируются вектором, содержащим гены, кодирующие дефектные ферменты. Неспецифическая терапия включает санацию очагов инфекции (после определения чувствительности микрофлоры) по возможности сразу двумя антибиотиками. При наличии Candida spp. и Aspergillus spp. назначают противогрибковые препараты. Необходима продолжительная терапия (до 5–6 недель) со сменой антибиотиков. Стимуляторы фагоцитоза, как правило, неэффективны, за исключением полиоксидония, стимулирующего киллинг через кислороднезависимые механизмы.
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (по МКБ-10– D55.0) распространен в европейской популяции около 2%. Заболевание наследуется по доминантному типу, сцепленному с полом (с Х-хромосомой). Вследствие генетического дефекта снижен синтез глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, в результате чего нарушается обмен глюкозо-6-фосфата в пентозном цикле и уменьшается количество редуцированных нуклеотидов (НАДФ2 и НАДН2), а также редуцированной формы глютатиона.
Клинические проявления. В большинстве случаев ИД никак не проявляется. Может протекать в виде гемолитической анемии, реже – в форме, клинически не отличающейся от хронической гранулоцитарной болезни. Проявляется в более старшем возрасте, кроме того, часто сопровождается гемолитической анемией.
Диагностика. Такая же, как и при хронической гранулоцитарной болезни. Дополнительно флуоресцентным методом определяется активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах и лейкоцитах.
Лечение. Такое же, как и при хронической гранулоцитарной болезни.
Дефицит миелопероксидазы
Дефицит миелопероксидазы (по МКБ-10–D70) – это заболевание с аутосомно-рецессивным наследованием. Обусловлено мутациями в гене миелопероксидазы, расположенном на хромосоме 17q23. Вследствие дефицита миелопероксидазы в фагоцитах нарушается превращение пероксида водорода в гипохлорную кислоту. Это один из наиболее частых дефектов фагоцитоза (1:4000). Может развиваться вторично при тяжелых инфекционных и лимфопролиферативных заболеваниях, сахарном диабете.
Клинические проявления. Почти у 95% пациентов с этим ИД симптомы заболевания не проявляются. При наличии симптоматики выявляют рецидивирующую кандидозную инфекцию, поскольку без миелопероксидазы нейтрофилы неактивны в отношении Candida albicans.
Диагностика. Такая же, как и при хронической гранулоцитарной болезни. Для подтверждения диагноза цитохимически определяют активность фермента в клетках.
Лечение. Специфического лечения нет. Проводят симптоматическую терапию с использованием противогрибковых препаратов.
Болезнь Чедиака – Стейнбрика – Хигаси
Болезнь Чедиака – Стейнбрика – Хигаси (по МКБ-10– Е70.3) – редкое заболевание (в мире описано около 200 случаев). Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. В основе синдрома лежит мутация гена CHS1 (так же называемого LYST), кодирующего белок, известный как Lysosomal Traffi king Regulator. Этот белок играет ключевую роль в обеспечении транспорта ферментов в лизосомы и таких белков, как гранзимы и перфорин, – в секреторные гранулы цитотоксических клеток. Нейтрофилы способны фагоцитировать, но, поскольку фаголизосомы не формируются, бактерии не разрушаются. Страдает цитотоксическая активность NK и цитотоксических Т-лимфоцитов. Кроме того, с дефектом гена CHS1 связано нарушение хемотаксиса лейкоцитов.
Клинические проявления. В раннем возрасте возникают рецидивирующие инфекции, вызываемые гноеродной флорой. По мере прогрессирования заболевания часто развиваются анемия, тромбоцитопения и абсолютная лейкопения. Характерны полный альбинизм или очаги витилиго на закрытых участках кожи, в этом случае на открытых участках кожа нормальная или гиперпигментированная. Нередко определяется гепатоспленомегалия, нарушения ЦНС (нистагм, периферическая нейропатия, умственная отсталость), фотофобия, гипергидроз, склонность к лимфоретикулярным опухолям. Пациенты погибают от инфекций или злокачественных новообразований обычно до достижения возраста 10 лет.
Диагностика. При световой микроскопии в лейкоцитах и тромбоцитах обнаруживаются гигантские азурофильные гранулы, дающие положительную реакцию на пероксидазу. Снижен хемотаксис и переваривающая способность нейтрофилов. Снижена активность NK и цитотоксических лимфоцитов.
Лечение. Радикальный метод лечения – аллогенная трансплантация костного мозга. Симптоматическое лечение проводится так же, как и при хронической гранулоцитарной болезни.
Дефект антигена-I (LFA-1) лимфоцитов
Дефект антигена-I (LFA-1) лимфоцитов (по МКБ-10– D84.0) носит название дефицит адгезии лейкоцитов (Leukocyte Adhesion Defi ciency – LAD). Выявляется с частотой 1:1 000 000. Дефецит адгезии лейкоцитов 1-го типа (LAD-1) – заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которого лежит мутация гена, кодирующего β 2 -субъединицу интегрина нейтрофилов (молекулы LFA-1, взаимодействующей с ICAM-1 на поверхности эндотелиальных клеток). Экспрессия на нейтрофилах рецепторов, участвующих в процессах адгезии (CD11a/CD18), резко снижена или не определяется. LAD-1 характеризуется нарушением трансэндотелиальной адгезии и хемотаксиса нейтрофилов, а также способности фагоцитировать бактерии, опсонизированные С3b, так как CD18 является компонентом мембранного рецептора фагоцитов CR3, связывающего молекулы С3b на поверхности микробных клеток.
Дефицит адгезии лейкоцитов 2-го типа (LAD-2) наследуется аутосомно-рецессивно, обусловлен мутациями генов фукозилтрансфераз, приводящими к нарушению метаболизма фукозы и дефектам структуры Sialyl-Lewis X (CD15s). В результате нейтрофилы не могут катиться по эндотелию сосудов, а также утрачивают способность к хемотаксису.
Клинические проявления. Развиваются рецидивирующие бактериальные и грибковые инфекции кишечника (наиболее часто), легких, кожи, слизистой рта и половых органов и стойкий лейкоцитоз (на фоне инфекции – до 100⋅10 9 /л, при отсутствии инфекции – в пределах 15–20⋅10 9 /л). В тяжелых случаях в анамнезе обычно есть указание на позднее отпадение пуповины. Инфекции кожи часто осложняются медленно заживающими некрозами, после которых остаются грубые рубцы. Большинство пациентов с тяжелыми формами этого ИД погибают на первом году жизни.
Диагностика. Определяют уровни IgG, IgM, IgA; экспрессию CD18, CD11a, b, c на нейтрофилах методом проточной цитофлуориметрии.
Лечение. Излечение возможно только при проведении аллогенной трансплантации костного мозга. Симптоматическое лечение такое же, как и при хронической гранулоцитарной болезни. Положительный эффект могут дать трансфузии гранулоцитов.
Дефекты системы комплемента
Иммунодефициты этой группы в МКБ-10 отнесены в рубрику D84. Дефицит компонента СК может быть связан с его повышенным потреблением, распадом, генетически опосредованным снижением синтеза, а также с усиленным синтезом ингибиторов или действием аутоантител. Дефекты СК проявляются повышением чувствительности к бактериальным инфекциям, частыми воспалительными процессами, иммунокомплексной патологией и др. Повышение уровня компонентов комплемента может отражать их сверхобразование, дефицит ингибиторов и другие состояния.
Дефекты системы комплемента считаются редкой разновидностью первичных иммунодефициов (1–3%) и имеют различные типы наследования: недостаточность пропердина – Х-сцепленный рецессивный, дефицит С 1INH – аутосомно-доминантный, недостаточность остальных факторов – аутосомно-рециссивный.
Дефицит компонентов классического пути активации комплемента
Дефицит компонентов C1qrs и рецептора CR1 может быть не только врожденным, но и приобретенным. Наиболее частые причины – нефротический синдром, гипогаммаглобулинемия, малярия, СПИД (дефицит CR 1 ), тромбоэмболическая болезнь. Проявляется склонностью к иммунокомплексным заболеваниям (гломерулонефритам, СКВ, системному гипокомплементэмическому васкулиту, артритам), частым заболеваниями верхних дыхательных путей (ринитам и бронхитам) и крупозной пневмококковой пневмонии. Дефицит компонента C2 – наиболее часто встречаемый врожденный дефицит системы комплемента. Приобретенные причины – гломерулонефриты, СКВ, малярия, внутривенное введение контрастных веществ. Проявляется склонностью к иммунокомплексным заболеваниям (волчанка, васкулиты, дерматиты, гломерулонефриты), но может не иметь никаких клинических проявлений. Дефицит компонента C4 проявляется склонностью к иммунокомплексным заболеваниям (высокий риск СКВ, гепатитов, гломерулонефрита, сахарного диабета 1-го типа, болезни Шенлейна – Геноха) и артериальной гипертензии, но может не иметь никаких клинических проявлений. Приобретенные причины – малярия, тромбоэмболическая болезнь, гипогаммаглобулинемия.
Диагностика. Определяют снижение концентрация соответствующих компонентов комплемента.
Лечение. Специфическое лечение не разработано.
Дефицит компонентов комплемента C3, B, D и Р
Дефицит компонента C3 может быть не только врожденным, но и приобретенным. Наиболее частые причины – серповидноклеточная анемия (потребление), септический шок, мембранозно-пролиферативная форма хронического гломерулонефрита, нефротический синдром, хроническая печеночная недостаточность, липодистрофия, внутривенное введение йодсодержащих контрастных веществ, кожная замедленная форма порфирии (активация комплемента и образование анафилотоксинов под действием порфиринов и света). Проявляется склонностью к иммунокомплексным заболеваниям (мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит), тяжелым рецидивирующим инфекциям (пневмония, менингит, перитонит, сепсис), липодистрофии. Дефицит фактора B проявляется склонностью к иммунокомплексным заболеваниям. Приобретенные причины – нефротический синдром, спленэктомия. Дефицит фактора D проявляется склонностью к гноеродным инфекциям и заболеваниям, вызываемым нейссериями. Приобретенные причины – ожоги. Дефицит фактора P проявляется склонностью к менингококковой инфекции. Приобретенные причины – нефротический синдром, спленэктомия.
Диагностика. Определяется снижение концентрация соответствующих компонентов комплемента.
Лечение. Специфическое лечение не разработано.
Дефицит компонентов комплемента С5–С9
Приобретенной причиной этих ИД может быть перенесенный вирусный гепатит. Дефицит компонента С5 проявляется склонностью к инфекционным и иммунокомплексным заболеваниям, себорейному дерматиту. Дефицит компонента С6 клинически не проявляется. Дефицит компонента С7 проявляется склонностью к синдрому Рейно, менингококковому менингиту, инфекциям мочевыводящих путей. Дефицит компонента С8 проявляется повышенной чувствительностью к Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis и склонностью к развитию СКВ. Дефицит компонента С9 проявляется склонностью к рецидивирующему течению менингококковой инфекции, но может не иметь никаких клинических проявлений.
Диагностика. Определяется снижение концентрация соответствующих компонентов комплемента.
Лечение. Специфическое лечение не разработано.
Дефицит маннозосвязывающего лектина
Нарушение продукции маннозосвязывающего лектина, обусловленное мутациями в его гене МСЛ, локализованном на 10-й хромосоме, сопровождается сниженной резистентностью к респираторно-тропным инфекциям, например к Streptococcus pneumoniae.
Клинические проявления. Дефицит МСЛ сопровождается высоким риском развития пневмоний, отитов и сепсиса, склонностью к частым инфекциям и затяжному течению инфекционно-воспалительных заболеваний. Чаще проявляется в первые два года жизни. С другой стороны, имеются свидетельства того, что низкий уровень МСЛ защищает против микобактериальной инфекции, а у пациентов с лепрой уровень МСЛ существенно выше, чем у здоровых.
Диагностика. Определяется снижение концентрация МСЛ в крови.
Лечение. Специфическое лечение не разработано.
Дефицит ингибитора компонента C1 (С1 INH )
Дефицит ингибитора компонента C1 (С1 INH ) – семейная аутосомно-доминантная форма ангионевротического отека или наследственная недостаточность С1 INH . Подробно рассматривается в главе, посвященной аллергическим заболеваниям.
Дефицит факторов I и H
Фактор I (его гены локализованы на 4-й хромосоме) входит в состав комплекса CR1, локализованного на мембране эритроцита. За сутки один эритроцит инактивирует до 1000 молекул С3b. При недостатке фактора I постоянно происходит запуск активации комплемента по альтернативному пути, из-за чего концентрация компонента С3 снижается. Фактор I активен только при наличии фактора Н (его ген CFH локализован на 1-й хромосоме).
Клинические проявления. Дефицит фактора I проявляется повторяющимися тяжелыми гноеродными инфекциями с деструкцией и ночной пароксизмальной гематурией (С3b на эритроцитах не инактивируется и запускает сборку мембраноатакующего комплекса, в результате – гемолиз). При дефиците фактора H отмечается высокий риск развития гемолитико-уремического синдрома и в целом склонность к нефропатиям.
Диагностика. Определяется снижение концентрации в сыворотке крови компонента С3.
Лечение. Специфическое лечение не разработано.