Биотрансформация лекарственных препаратов
Метаболизм – это изменение или превращение, биотрансформация ЛВ, совокупность химических превращений ЛВ в организме.
Выведение ЛВ из организма осуществляется по направлению — уменьшение их растворимости в липидах за счет уменьшения их биологической активности
Основная часть метаболического превращения происходит в печени с участием микросомальных ферментов: цитохром Р446-Р450- Р445, а так же их изоформы
Метаболическое превращение ЛВ в организме делят на:
- биотрансформация
- конъюгация
Биотрансформация — это такие реакции как восстановление, окисление, гидролиз, при которых одна функциональная группа молекулы ЛС превращается в другую (в не полярных соединениях вводится полярная группа).
К реакциям конъюгации относятся биосинтетические процессы соединения ЛС с эндогенными веществами (глюкуроновой, серной, уксусной, кислотами, с альфа-аминокислотами или метильным радикалом).
Пресистемный метаболизм
После прохождения через стенку желудка и/или кишечника ЛС поступает в системный кровоток или в печень. Некоторые вещества, попадая в печень, подвергаются значительным изменениям.
Таким образом, биотрансформацию вещества при первичном прохождении через печень в процессе всасывания называют пресистемным метаболизмом или эффектом первичного прохождения, его интенсивность зависит от скорости печеночного кровотока
Наиболее важно, что некоторые ЛС увеличивают степень пресистемного метаболизма, это антагонисты кальция, липофильные бета-адреноблокаторы, нитраты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
Для преодоления пресистемного метаболизма изменяют режим дозировки: путем увеличения разовой дозы препарата и сокращение интервалов между его приемами.
Биотрансформация – это комплекс физико-химических и биохимических превращений ЛС, в процессе которого образуются полярные, водорастворимых вещества, которые называются метаболиты, способные выводиться из организма (преимущественно водорастворимые вещества выводятся через почки, жирорастворимые выводятся через печень).
Метаболиты ЛС – вещества, которые менее биологически активны и менее токсичны, чем исходные соединения, но биотрансформация в организме некоторых ЛВ приводит к образованию более активных по сравнению с ними метаболитов, которые могут также удлинять время фармакологической активности ЛВ.
Печень – основной орган, где происходит метаболизм ЛВ, кроме того отдельные ЛС могут подвергаться биотрансформации в почках, в плазме, печени, в других тканях (например стенка кишечника), к таким веществам относится антибиотик «Имипенем».
Биотрансформация. Типы реакций в организме:
1. Несинтетические
— Микросомальные – это реакции, катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (цитохром Р450, НАДФН2)
— Немикросомальные – это реакции катализируемые ферментами другой локализации (алкоголь-дегидрогеназа, альдегид-дегидрогеназа, моноамин, диамин оксидаза), что сопровождается реакциями окисления, восстановления, гидролиза
2. Синтетические
Синтетические – это реакции, в основе которых лежит конъюгация ЛС с эндогенными субстратами или химическими группировками (глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и другое).
В конъюгации участвуют многие ферменты (глюкуронилтрансфераза, сульфотрансераза и другие). После завершения реакции молекула ЛС становится более полярной и легче выводится из организма.
Микросомальная биотрансформация (окисления)
Происходит в печени, в гепатоцитах, наиболее полно представляющих набор систем, которые осуществляют окисление ксенобиотиков (ксенос – чужой), к ним относится большинство ЛВ.
Микросомальному преобразованию подвергаются липофильные вещества, которые легко поникают через мембрану в эндоплазматический ретикулум. Связываются с одним из цитохромов (ЦХ) системы Р446-Р455 (за частую по первому обнаруживают фермент этой системы указанный только как ЦХ Р450)
Эти ЦХ являются первичными компонентами окислительной ферментной системы.
Скорость биотрансформации ЛС системы оксидаз смешанного типа определяется концентрацией ЦХ Р450, различаются ЦХ по сродству к субстрату.
Скорость биотрансформации может зависеть от конкуренции эндогенных и экзогенных субстратов, дальнейшее окисление ЛС происходит под влиянием оксидазы, редуктазы и при обязательном участии НАДФ+ и молекул кислорода.
Не специфические оксидазы катализируют процесс дезаминирования первичных и вторичных аминов, гидроксилирование боковых цепей и ароматических колей гетероциклических соединений, образование сульфоксидов и деалкилирование. Конъюгация ЛС с глюкуроновой кислотой так же осуществляется под влияние микросомальных ферментов печени.
Микросомальная биотрансформация – один из основных путей биотрансформации карбоновых кислот, спиртов и фенолов.
Путем конъюгации выводятся эстрогены, глюкокортикоиды, прогестерон, алкалоиды опия, анальгетики, салицилаты, барбитураты, антибиотики и другие вещества.
В зависимости от способности ЛС влияет на активность микросомальных ферментов их разделяют на:
1. Вещества ингибиторы метаболизма, снижающие активность микросомальных ферментов.
2. Вещества индукторы метаболизма, повышающие активность микросомальных ферментов
Ингибиторы: Амиодарон, Индометацин, Левомицитин, Тетрациклин, Хлорпромазин, Циметидин, Эритромицин.
Индукторы: Андидипресанты, трициклические барбитураты, нейролептики, хлорсодержащие пестициды, Амидопирин, Аминобарбитал, Бутадион, Диазепам, Димедрол, Дифенин, Карбомазепин, Кофеин, Никотин, Непробомат, Рифампицин, Этанол.
Индивидуальные усиления метаболизма ЛВ в печени и их выведение с желчью, ускоряет метаболизм не только выводимым вместе с ними препаратов, но и индукторов.
Немикросомальная биотрансформация
Препараты: Аспирин, Сульфаниламиды.
Происходит в печени, но может быть и в тканях (в плазме, крови).
Все виды конъюгации восстанавливают и гидролизуют ЛВ, катализирующиеся немикросомальными ферментами.
При пероральном введении ЛС, они всасываются слизистой оболочкой кишечника, поступают сначала в портальный системный кровоток и в общий кровоток.
Многочисленные интенсивные реакции метаболизма: синтетические и не синтетические протекают в стенки кишечника.
Например: Изадрин – бета-адреномиметик, подвергается конъюгации сульфатами, а Гидролазин – подвергается ацетилированию.
Некоторые ЛС метаболизируются не специфическими ферментами ( Пенициллин) или бактериями кишечника ( Метотриксат, Леводопа), что может иметь клиническое значение.
Например, у некоторых больных абсорбция Аминезина снижается до минимума вследствие значительного или выраженного метаболизма в кишечнике.
Печеночный клиренс — удаление вещества из организма.
На печеночный клиренс влияют:
— состояние печени,
— объем притекающей крови,
— скорость печеночного кровотока
— функциональная способность ферментов.
Например: клиренс «Лидокаина»: он метаболизируется ферментами печени, зависит от скорости доставки его печени, если есть хроническая сердечная недостаточностьи — в печени появляется застой, клиренс снижается. Клиренс «Фенотиазина»: зависит от функционального состояния ферментов, при поражении гепатоцитов клиренс ферментов снижается, возникает увеличение концентрации ферментов в крови.
На биотрансформацию ЛС влияют возраст, пол, окружающая среда, характер питания, заболевания и т.д.
Все ЛС вводимые внутрь делят на:
1. ЛС с высоким печеночным клиренсом
для них характерна высокая степень элиминации гепатоцитами из крови, при этом способность печени метаболизировать эти ЛС зависит от скорости кровотока.
2. ЛС с низким печеночным клиренсом
зависит от активности системы печеночного метаболизма, эти препараты могут обладать высокой (например, Дифенин, Толбутамин) или низкой степенью связывания с белками плазмы или сыворотки крови.
NB!
Та часть ЛС, которая находится в связи с белками фармакологически неактивна и лишь свободная фракции ЛВ, несвязанная с белком оказывает фармакологическое действие.
Биотрансформация. Индивидуальные особенности
Система ферментов печени начинает функционировать в гестационном периоде на 6-8 недель плода. Биотрансформацию осуществляет плацента, активные ферменты биотрансформации у новорожденных составляют 20-80% активности ферментов взрослых. Конъюгация с глюкуроновой и серной кислотами полностью развивается к концу 1 года жизни. У новорожденных отмечаются качественные отличия в биотрансформации, у них функционирует атипичный изофермент ЦХ Р450. При этом преобладают реакции метилирования и, например, теофиллин превращается в кофеин.
Биотрансформация в пожилом возрасте
Метаболическая трансформация ЛС (Анаприлин, транквилизаторы, антидепрессанты) замедляется, вследствие уменьшения на 25% массы паренхимы печени.
Апоптоз – процесс умирания клеток.
Происходят структурные изменения паренхимы, накопление в гепатоцитах липофусцина, ухудшение печеночного кровотока, снижение активности ЦХ Р450. Качественное изменение реакций биотрансформации, например, у пожилого организма Изониазид окисляется, а у молодого – ацетилируется.
Биотрансформация при беременности
Биотрансформация Дифенина, Гидрокортизона замедляется, так как гормоны: прогестерон, прегнандион ингибируют ЦХ Р450 и глюкуронилтрансферазу.
Снижается содержание альбумина в крови, увеличивается объем распределения ЛС, происходит увеличение почечной экскреции, так как увеличивается количество жидкости в организме беременной.
Биотрансформация при голодании
Окисление ЛС тормозится, так как возникает дефицит ЦХ Р450 и микросомальных белков. Нарушается структура эндоплазматического ретикулума (ЭПР) печени, реакции глюкуронирования при безбелковой диете усиливаются, недостаток в пище липотропных веществ (цианокобаламин, метионин) ведет к угнетению биотрансформации из-за жирового гепатоза.
Ненасыщенные жирные кислоты (НЖК): витамин А, В, С, Е стимулируют биотрансформацию, углеводы увеличивают глюкуронирование, серосодержащие аминокислоты усиливают сульфатирование.
Биотрансформация при курении
В составе табачного дыма индукторами метаболизма являются полициклические углеводороды, которые увеличивают активность ЦХ Р450, его изоформ 1А1 (легкие), 1А2 (печень). Ингибиторы – окись углерода, акролеин, синильная кислота.
Фармакокинетика. Изучение значения наследственности в реакции организма на ЛС. Наследственные различия описаны для всех составных частей фармакокинетического процесса (всасывание, распределение, метаболизм, элиминация), подтвержденные близнецовыми и клинико-генеалогическими методами.
Возможно индивидуальное колебание скорости биотрансформации, обусловленные генетическими различиями активности ферментов. Наибольшим полиморфизмом обладают изоферменты ЦХ Р450 1А1, 2С19, 2D6.
Изучение активности ферментов и их изоформ еще до начала лечения больного тем или иным препаратом, занимается персонализированная медицина, поэтому до начала лечения можно предположить реакцию организма на ЛС и побочные эффекты.
Взаимодействие лекарственных средств