Аутоиммунные заболевания. Этиология, патогенез и механизмы

Аутоиммунные заболевания

Клиническая иммунология и аллергология. Ляликов С.А. 2015

Иммунный ответ на антигены собственных клеток и тканей, а также антигены комменсальной микробиоты называются аутоиммунными, которые могут приводить к развитию аутоиммунных заболеваний (АИЗ). В норме иммунная система распознает, но не реагирует на собственные антигены, что обусловлено наличием иммунологической толерантности к собственным антигенам, или аутотолерантности. Существует несколько механизмов формирования аутотолерантности.

Механизмы формирования аутотолерантности

TCR и BCR лимфоцитов формируются во время созревания и дифференцировки этих клеток в центральных лимфоидных органах. Процессы реаранжировки генов, лежащие в основе формирования TCR и BCR, происходят случайным образом.

При этом количество возможных вариантов антигенсвязывающих фрагментов иммуноглобулинов (BCR) достигает 5⋅10 13 , количество вариантов TCR – 10 18 . Такое огромное разнообразие предполагает возможность образования TCR, способных распознавать свои собственные антигены (аутоантигены), или антигенсвязывающих фрагментов иммуноглобулинов, способных связывать собственные антигены. Однако имеются механизмы, посредством которых происходит элиминация аутореактивных лимфоцитов, в первую очередь селекция.

Центральная селекция Т-лимфоцитов. Эпителиальные клетки мозгового слоя тимуса экспрессируют транскрипционный фактор AIRE, обеспечивающий включение генов, кодирующих белки различных тканей организма. В результате эти клетки могут синтезировать и презентировать тимоцитам, проходящим селекцию, практически любые белки нашего организма (аутоантигены). Лимфоциты, TCR которых обладают высоким сродством к презентированным аутоантигенам, подвергаются апоптозу или превращаются в регуляторные клетки. Однако лимфоциты с низкой аффинностью к аутоантигенам могут миновать этот этап, размножиться и попасть в кровоток. Следующий этап элиминации таких потенциально аутореактивных клонов Т-лимфоцитов реализуется на периферии.

Периферическая селекция Т-лимфоцитов. В норме вышедшие из тимуса Т-лимфоциты, благодаря наличию соответствующих рецепторов, могут из циркуляции проникнуть только в лимфатические узлы, и не могут попасть ни в какие другие органы и ткани. Следовательно, аутореактивный наивный Т-лимфоцит, который избежал апоптоза в тимусе, не сможет найти свой аутоантиген и через 4–5 дней погибнет.

Регуляторные Т-клетки. В развитии неотвечаемости на собственные антигены также участвуют Treg. Толерантность, обусловленная регуляторными клетками, называется регуляторной толерантностью. Существует два типа регуляторных клеток. Общим для них является экспрессия CD4 и CD25 на их поверхности, а также транскрипционного фактора FoxP3.

Аутореактивные Т-лимфоциты, превратившиеся в регуляторные Т-клетки в тимусе, называются естественными или натуральными (nTreg). При распознавании на периферии аутоантигенов, презентированных АПК или соматическими клетками (которые в определенных ситуациях также могут экспрессировать антигены в комплексе с МНС II класса), nTreg начинают продуцироватьTGF-β и ИЛ-10. Эти цитокины подавят активацию и дифференцировку в эффекторные клетки аутореактивных Т-лимфоцитов, в случае распознания ими аутоантигена. Более того, в отсутствие провоспалительных цитокинов под влиянием TGF-β и ИЛ-10 эти аутореактивные Т-лимфоциты превращаются в индуцированные регуляторные Т-клетки (iTreg), включающие в себя регуляторные клетки первого типа (Treg1), продуцирующие ИЛ-10, и Т-хелперы-3 (Т H 3), продуцирующие TGF-β. В результате содержание цитокинов в среде еще больше возрастет.

Еще одним механизмом формирования периферической аутотолерантности является индукция анергии аутореактивных клонов. Известно, что клетки периферических тканей презентируют на своей поверхности собственные антигены в комплексе с молекулами МНС I класса, а дендритные клетки – с молекулами МНС обоих классов. Однако клетки периферических тканей не экспрессируют костимулирующие молекулы, а ДК в отсутствие провоспалительных цитокинов экспрессируют их в минимальном количестве. В случае распознавания антигена Т-лимфоцитами в отсутствии костимулирующих сигналов от АПК развивается стабильная утрата способности Т-лимфоцитов к активации или их анергия.

Таким образом, центральная селекция – это механизм, позволяющий элиминировать вновь сформированные высоко аутореактивные клоны Т-лимфоцитов в тимусе. Принцип периферической толерантности, индуцируемой у зрелых потенциально аутореактивных лимфоцитов, все-таки покинувших тимус, основан на индукции анергии или неотвечаемости на аутоантигены, супрессии регуляторными клетками или индукции развития из наивных Т-лимфоцитов регуляторных клеток, а не эффекторных.

Селекция аутореактивных В-лимфоцитов. Этот процесс осуществляется по принципам, аналогичным селекции Т-лимфоцитов. Можно выделить следующие этапы селекции аутореактивных В-лимфоцитов:

  • клональная селекция незрелых B-клеток в костном мозге;
  • периферическая селекция наивных B-клеток;
  • недостаток помощи от T-клеток.

Центральная селекция В-лимфоцитов осуществляется в костном мозге. Аутоспецифические В-клетки, взаимодействовавшие со стромальными клетками костного мозга, аналогично Т-лимфоцитам подвергаются апоптозу. Аутореактивные В-лимфоциты, которые все-таки попали в циркуляцию, могут здесь встретить и распознать аутоантиген. После связывания антигена В-клетки утрачивают на своей поверхности молекулы адгезии, позволяющие им попасть в лимфатический узел, а без костимуляции со стороны дендритных клеток лимфатических узлов В-лимфоциты погибают. Аутореактивные клоны В-лимфоцитов, избежавшие элиминации на этапах центральной и периферической селекции, могут служить источником аутоантител, но концентрация их будет невелика, поскольку без Т-лимфоцитов В-клетки не могут эффективно пролиферировать и продуцировать антитела. Поэтому у любого здорового человека можно выявить аутоантитела к широкому спектру аутоантигенов, но в небольших, диагностически не значимых количествах.

Общая характеристика аутоиммунной патологии

Аутоиммунными заболеваниями называют патологические процессы, основой которых служит самоподдерживающийся иммунный ответ на собственные антигены организма, что приводит к повреждению клеток, экспрессирующих эти аутоантигены.

Аутоиммунным заболеваниям свойственны следующие черты:

  • идентичность общих закономерностей течения иммунных реакций при аутоиммунных процессах и ответе на инвазию инфекционных патогенов;
  • затяжной характер с признаками самоподдержания из-за постоянного персистирования аутоантигена. Затяжное или хроническое течение аутоиммунных заболеваний обусловлено тем, что многие аутоантигены в отличие от инфекционных патогенов не могут быть элиминированы и постоянно присутствуют в организме. Иммунный процесс длится до тех пор, пока есть антиген. Аутоиммунный процесс в поджелудочной железе при сахарном диабете может прекратиться, когда будут уничтожены все β-клетки островков Лангерганса, но при многих других АИЗ процесс заканчивается только вместе с жизнью пациента. Яркий пример – СКВ, при которой аутоантигены (нуклеопротеиды) содержатся в каждой клетке нашего организма;
  • зависимость проявлений аутоиммунных заболеваний от локализации аутоантигена (органоспецифичности).

Если аутоантигены содержатся только в определенном органе, то поражение имеет локализованный характер, затрагивая соответствующий орган; при широкой распространенности аутоантигенов в организме развивается системный процесс. В зависимости от этого выделяют органоспецифичные и системные аутоиммунные заболевания. Основные различия между ними представлены в табл. 15. В каждой из этих групп заболеваний аутоиммунные процессы могут реализоваться с участием разных эффекторных иммунопатологических механизмов (табл. 16). Тем не менее можно отметить, что в патогенезе системных аутоиммунных заболеваний доминируют иммунокомплексные реакции, а механизм органоспецифических аутоиммунных заболеваний связан преимущественно с реакциями II типа.

Таблица 15. Различия между органоспецифическими и системными аутоиммунными заболеваниями

Различия между органоспецифическими и системными аутоиммунными заболеваниями

Таблица 16. Примеры органоспецифических и системных аутоиммунных заболеваний с указанием преобладающих типов реакций гиперчувствительности

Примеры органоспецифических и системных аутоиммунных заболеваний с указанием преобладающих типов реакций гиперчувствительности

Принципы лечения

Выбор терапевтических мероприятий для пациента всегда индивидуален и зависит от конкретного заболевания, его стадии, активности, вовлеченных в патологический процесс органов, степени компенсации, наконец от его возраста и пола. Существуют общие принципы лечения, универсальные для всех заболеваний аутоиммунной этиологии. Можно выделить три основных направления терапии аутоиммунных заболеваний.

1. Обучение пациента, неспецифические лечебные мероприятия.

2. Противовоспалительная терапия:

  • нестероидные противовоспалительные средства (НПВС);
  • глюкокортикостероиды (ГКС);
  • базисная (иммуносупрессивная, цитотоксическая) терапия;
  • иммунотропные препараты;

3. Заместительная терапия.

Главная цель обучения – заставить пациента понять, что его заболевание – это на всю оставшуюся жизнь. Необходимо научиться с этим жить, контролировать свое состояние. Важно, чтобы прием препаратов базисной и (или) заместительной терапии не был тягостной необходимостью. Неспецифические лечебные мероприятия включают диету, которая будет зависеть от наличия патологии желудочно-кишечного тракта или характера метаболических нарушений, вызванных основным заболеванием, а также двигательный режим, особенности которого будут определяться степенью вовлечения в патологический процесс опорно-двигательного аппарата либо наличием сердечнососудистой недостаточности.

Наиболее частая причина использования НПВС – суставной синдром. Препараты этой группы назначаются только в период выраженных клинических проявлений и отменяются по мере исчезновения симптоматики.

Глюкортикостероиды, цитостатики и иммунотропные средства назначаются, как правило, только при системных АИЗ. При органной аутоиммунной патологии, за исключением заболеваний толстого кишечника, почек, печени, крови и ЦНС, препараты этих групп обычно не используются.

Общим показанием к назначению ГКС является наличие активности воспалительного процесса. ГКС подавляют воспаление, в том числе выброс провоспалительных цитокинов макрофагами, ингибируют миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, а также индуцируют апоптоз лимфоцитов и эозинофилов. Таким образом, ГКС имеют широкий спектр действия (выраженное противовоспалительное, слабое иммуносупрессивное) и одновременно множество побочных эффектов. Следовательно, дозы и побочные эффекты должны тщательно контролироваться. По этой причине и с целью уменьшения дозы глюкокортикостероиды часто комбинируют с другими иммуносупрессорными препаратами.

Значительно более выраженной иммуносупрессивной активностью по сравнению с кортикостероидами обладают цитостатики, к которым относят алкилирующие средства (циклофосфамид, хлорамбуцил и др.) и антиметаболиты (меркаптопурин, азатиоприн, фторурацил и др.). Представители этих групп применяются в настоящее время как иммунодепрессанты. Однако такие препараты не обладают избирательностью действия, и их применение может сопровождаться побочными явлениями. Они подавляют продукцию интерферона, угнетают кроветворение (приводя к лейкопении, тромбоцитопении, анемии и даже панцитопении), также возможно понижение общих защитных функций организма, активация вторичной инфекции, развитие септицемии. При длительном применении они могут способствовать развитию злокачественных новообразований. К иммунодепрессантам с селективным действием относятся циклоспорин А и такролимус, которые ингибируют в клетке действие кальциневрина, что приводит к блокаде продукции ИЛ-2 и пролиферации Т-лимфоцитов.

Иммуномодулирующая терапия с использованием иммунотропных биологических препаратов характеризуется селективностью и высокой эффективностью. Действие биологических препаратов направлено против определенных противовоспалительных цитокинов TNF-α, ИЛ-1, ИЛ-6 (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, анакинра, тоцилизумаб) либо на блокаду конкретных рецепторов (CTLA4, CD20), связанных с активацией и пролиферацией Т- или В-лимфоцитов (абатацепт, ретуксимаб). В настоящее время эти препараты уже активно используют в лечении ревматоидного артрита, СКВ, болезни Крона, неходжкинских лимфом и др.

В настоящее время учеными разрабатывается ряд новых перспективных направлений в лечении аутоиммунных заболеваний: аутологичная трансплантация стволовых клеток при СКВ и системной склеродермии, использование ИЛ-10 при лечении псориаза, применение интерферонов и пептидов-антагонистов для лечения рассеянного склероза. Перспективными терапевтическими подходами являются использование ингибиторов металлопротеиназ и блокаторов цитозольной фосфолипазы А 2 в качестве НПВС, а также генотерапия. Несмотря на современные достижения, лечение АИЗ, в особенности органоспецифичных, часто сводится к замещению утрачиваемой функции, например при сахарном диабете – к назначению инсулина.

Заключение

Гены, кодирующие TCR и BCR, формируются случайным образом, поэтому аутореактивные лимфоциты постоянно образуются и всегда присутствуют в естественном иммунном ответе, но в норме не активируются. Иммунная система обладает большим набором механизмов, направленных на предотвращение аутоиммунных заболеваний. В процессе созревания и дифференцировки происходит удаление аутореактивных Т- и В-лимфоцитов в тимусе, костном мозге. Кроме того, из аутореактивных CD4+Т-клеток формируется субпопуляция Treg, способная подавлять иммунный ответ на собственные антигены.

Периферические механизмы формирования толерантности (образование индуцибельных Treg) дополняют центральные в отношении антигенов, которые не экспрессируются в вилочковой железе или костном мозге. И, наконец, препятствием к развитию аутоиммунных заболеваний служит естественная тенденция иммунных реакций к самоограничению: активированные лимфоциты имеют повышенную склонность к апоптозу.

Конкретные причины большинства аутоиммунных заболеванийЗ не известны. Вероятно, их вызывают поломки механизмов формирования центральной и периферической толерантности. Кроме того, идентифицированы аллельные варианты MHC и других генов, предрасполагающих к определенной аутоиммунной патологии, однако многие люди с компрометированным генотипом не страдают АИЗ. Факторы окружающей среды могут инициировать аутоиммунные заболевания, но их вклад еще меньше, чем генетический. Некоторые вирусные и бактериальные инфекции могут способствовать возникновению аутоиммунных заболеваний, вызывая неспецифическое воспаление и повреждение тканей или индуцируя иммунные ответы на собственные белки, напоминающие белки хозяина, – явление, известное как молекулярная мимикрия. Вместе с тем вполне возможно, что не конкретный фактор, а случайность является основной причиной возникновения аутоиммунных заболеваний.

Патогенетические механизмы аутоиммунных заболеваний идентичны иммунным механизмам, используемым для защиты от инфекций. Для подтверждения аутоиммунной природы заболевания необходимо показать, что повреждение тканей вызвано адаптивным иммунным ответом на собственные антигены. Аутовоспалительные реакции, направленные против коменсальной микробиоты кишечника (например, болезнь Крона), – особый случай, когда целевые антигены не являются строго «своими», но происходят от собственной кишечной микрофлоры. Индукция заболевания у здорового реципиента после введения ему активного компонента иммунного ответа от донора с аутоиммунным заболеванием является наиболее убедительным доказательством того, что причина заболевания – аутоиммунная агрессия. Знание этиопатогенеза – база для разработки терапевтических подходов.

Дополнительная информация

Диагностическая чувствительность (от англ. sensitivity) – это способность диагностического метода давать правильный результат. Определяется как доля истинно положительных результатов среди всех проведенных тестов.

Диагностическая специфичность (от англ. specificity) – это способность диагностического метода не давать при отсутствии заболевания ложноположительных результатов. Определяется как доля истинно отрицательных результатов среди здоровых лиц в группе исследуемых.

А Вам помог наш сайт? Мы будем рады если Вы оставите несколько хороших слов о нас.
Категории
Рекомендации
Можно выбрать
Интересное
А знаете ли вы, что нажав сочетание клавиш Ctrl+F - можно воспользоваться поиском по сайту?
X
Copyrights © 2015: FARMF.RU - тесты, лекции, обзоры
Яндекс.Метрика
Рейтинг@Mail.ru

Пожалуйста поддержите наш сайт.

Скроее всего Вы знаете, что Google приостановил монетизацию сайтов в РФ. Для поддержки нашего сайта пожалуйста используйте VPN соединение из любой страны кроме РФ. Нам важна Ваша помощь для продолжения публикации новых лекций и статей.