Этиология и патогенез аутоиммунных заболеваний
Этиология аутоиммунных заболеваний
К развитию аутоиммунной патологии может привести нарушение любого из механизмов, обеспечивающих толерантность к собственным антигенам. Нарушение тимической селекции – одна из самых важных причин утраты толерантности к собственным антигенам.
Нарушение тимической селекции. С раннего пубертатного периода начинается постепенная инволюция тимуса: каждый год примерно 3% ткани вилочковой железы замещается жировой, и тот путь, который проходят Т-лимфоциты в процессе селекции, уменьшается, а вероятность того, что аутореактивные Т-лимфоциты избегнут апоптоза и выйдут в циркуляцию, увеличивается. Соответственно, увеличивается и риск развития аутоиммунных заболеваний. Длительный прием кортикостероидных препаратов, как и хронический стресс, сопровождающийся повышенной продукцией гормонов надпочечников, ускоряют инволюцию тимуса и тем самым приводят к нарушению процессов центральной селекции.
Аутоиммунные заболевания часто начинаются через короткий промежуток после острых инфекций. Считается, что выделяемые в ответ на инфицирование провоспалительные цитокины способствуют выходу незрелых клеток не только из костного мозга, но и из тимуса. В этом случае повышается возможность выхода в циркуляцию Т-лимфоцитов, не прошедших селекцию, а значит с большой вероятностью аутореактивных.
Нарушение периферической селекции. Наивные лимфоциты, покидающие центральные органы иммунной системы, в нормальных условиях не могут попасть ни в какие ткани, а только в лимфатические узлы. Однако при развитии воспалительной реакции в ответ на инвазию патогенов на эндотелии сосудов, локализующихся в очаге воспаления, начинается усиленная экспрессия молекул адгезии, что обеспечивает выход лейкоцитов из циркуляции. Благодаря этому в ткань могут мигрировать и аутореактивные Т-лимфоциты, избежавшие селекции в тимусе и попавшие в кровоток. Разрушение клеток и тканей в результате инфекционного воспалительного процесса приводит к презентации аутоантигенов, в том числе внутриклеточных, которые ранее были «спрятаны». С другой стороны, взаимодействие продуктов патогенов с PRRs вызывает активацию дендритных клеток: усиленное выделение провоспалительных цитокинов и увеличение экспрессии на их поверхности костимулирующих молекул. В таких условиях, наивные аутореактивные Т-лимфоциты могут активироваться, активно размножиться и дифференцироваться в эффекторные аутореактивные лимфоциты.
Иммунопривилегированные органы. По определению P. Medawar, иммунологически привилегированными называются органы, при трансплантации в которые чужеродных тканей не происходит их отторжения при условии отсутствия васкуляризации трансплантата. К этим органам относят головной мозг, семенники, яичники, волосяные фолликулы, внутренние среды глаза, беременную матку, щитовидную железу. Антигены иммунопривилегированных органов по неизвестной причине не представлены в тимусе, поэтому аутореактивные Т-лимфоциты, способные распознать эти антигены, не элиминируются в процессе центральной селекции. Нарушение барьерной защиты иммунологически привилегированных органов может стать причиной аутоиммунных реакций. Развитие воспаления значительно повышает вероятность поступления в эти органы аутореактивных клонов Т-клеток. Так, при травме или инфекционном воспалении яичка может развиться аутоиммунный орхит, при иммунизации животных основным белком миелина в полном адъюванте Фрейнда развивается экспериментальный аллергический энцефаломиелит.
Классическим примером аутоиммунной реакции в иммунологически привилегированном органе является симпатическая офтальмия – воспалительное вялотекущее негнойное заболевание одного, до этого здорового глаза, обусловленное поражением другого (обычно травмой). Возникает это воспаление через недели и месяцы после травмы. В случае тяжелых повреждений одного глаза риск развития симпатической офтальмии второго достигает 20%. Выборочность заболевания, вероятно, обусловлена тем, что репертуар TCR и BCR формируется случайным образом и у этих 20% на момент травмы в циркуляции по воле случая были аутореактивные Т-лимфоциты к собственным антигенам глаза. В результате образовались эффекторные аутоспецифичные Т-клетки, инициировавшие воспалительную реакцию ранее здоровом глазу.
Модификация структуры собственных белков организма. Некоторые лекарственные средства, а также тяжелые металлы (свинец или ртуть) могут индуцировать развитие аутоиммунных реакций. Не все механизмы реализации аутоиммунных процессов, возникающих при воздействии этих веществ, понятны, но предполагается, что они связываются с белками организма, изменяя их конформацию и антигенные свойства. В результате иммунная система воспринимает собственные измененные белки как чужеродные и соответственно на них реагирует. Большинство лекарственных болезней связано именно с изменением структуры собственных белков и появлением антител против них. Лекарственная болезнь может поражать самые разные органы и имеет очень разнообразную клиническую картину, однако при отмене медикаментов процесс может полностью закончиться и наступит выздоровление, так как нет антигена – нет ответа.
Наиболее известные примеры состояний, ассоциированных с приемом лекарственных препаратов, – это аутоиммунная гемолитическая анемия, индуцированная α-метил-ДОФА, который модифицирует D(Rh)-антиген, системная аутоагрессия (вплоть до волчаночного синдрома) под влиянием пенициллинамида и прокаинамида, полиартрит с образованием антиядерных антител, вызываемый изониазидом, резистентность к β 2 -агонистам при их частом приеме вследствие модификации β 2 -адренорецепторов, приводящей к выработке блокирующих антител. Подробнее они описаны в соответствующих главах.
Молекулярная мимикрия. Молекулярная мимикрия – схожесть отдельных белковых молекул инфекционных агентов с антигенами организма человека. В результате иммунный ответ, направленный против патогенов, может быть реализован и против собственных тканей организма.
Наличие схожих эпитопов в составе антигенов Yersinia enterocolitica и рецепторов к тиреотропному гормону может приводить к тому, что антитела, выработанные против данного возбудителя, будут стимулировать либо подавлять продукцию гормонов щитовидной железы. Антитела к пневмококковому полисахариду могут перекрестно реагировать с антигенами сердца и почек. Аутоантитела, выявляемые при язвенном колите, взаимодействуют с некоторыми штаммами E. coli. Установлено, что поражение при болезни Чагаса связано с антителами к Trypanosoma cruzi. Антигены Klebsiela имеют схожесть с HLA-B27, что может играть роль в патогенезе анкилозирующего спондилита. Гомология некоторых белков теплового шока (БТШ) микобактерии туберкулеза и человека составляет 80%, в результате БТШ являются четвертым фактором вирулентности МТ, поддерживающим хроническое течение воспалительного процесса за счет индукции аутоиммунных процессов.
В качестве классического примера заболевания, патогенез которого связан с молекулярной мимикрией, обычно приводят острую ревматическую лихорадку, но это не совсем верно. При ревматической лихорадке, как и при постстрептококковом гломерулонефрите, антитела вырабатываются против стрептококкового антигена М. Этот антиген имеет высокое сродство к коллагену IV, входящему в состав базальных мембран клубочков почек, а также соединительной ткани эндокарда, суставов, кожи. В результате поражения указанных органов инициируются антистрептококковыми антителами, после связывания последних с комплексами антиген–коллаген IV.
Дефекты регуляторных Т-лимфоцитов. Этот вариант часто обусловлен мутациями гена FOXP3. У мышей известна мутация sc (scurfy), фенотипически проявляющаяся полиспецифическими аутоиммунными поражениями кишечника, эндокринных и других органов. У человека описана рецессивная мутация этого гена, вызывающая сцепленный с Х-хромосомой синдром полиэндокринопатии, энтеропатии – IPEX-синдром (Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome).
Фенотипически сходные изменения наблюдают при мутации или нокауте генов (gene knockout) ИЛ-2, его рецептора, а также TGF-β, CTLA-4 и PD-1 (мембранные молекулы регуляторных T-лимфоцитов, участвующие в реализации их функций). Во всех случаях в основе патогенеза заболевания лежит ослабление функции различных регуляторных Т-клеток, вследствие чего нарушается формирование регуляторной толерантности, что существенно повышает риск развития аутоагрессии.
Генетические факторы. Важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний играет генетическая предрасположенность, связанная с полиморфизмом генов системы HLA. Уже идентифицирован ряд аллельных вариантов молекул HLA II класса, ассоциированных с нарушением аутотолерантности. Например, анкилозирующий спондилит чаще встречается у носителей HLA-В27, ревматоидный артрит – HLA-DR4, СКВ – HLA-DR3, целиакия – HLA-DQ2/DQ8, сахарный диабет (СД) I типа – у гетерозигот HLA-DR4/HLA-DR3, в то время как генотип HLA-DR2 ассоциирован с наиболее низкой частотой развития СД I типа.
В развитии аутоиммунной патологии также играют роль дефекты ряда генов, обусловливающие нарушение центральной и периферической селекции. Так, например, дефект генов, кодирующих белок AIRE, проявляется в виде наследственного аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 (APS-1). Мутации генов, которые кодируют факторы, угнетающие пролиферацию активированных Т-лимфоцитов, например CTLA4, ведут к гиперактивации иммунного ответа и повышают риск развития аутоиммунных процессов. Наследственный дефицит С1-, С2- и С4-компонентов комплемента ассоциирован с развитием СКВ.
Гиперэкспрессия или гипоэкпрессия генов цитокинов, факторов трансдукции клеточного сигнала и некоторых ранних транскрипционных факторов также связаны с развитием аутоиммунных заболеваний (например, гиперэкспрессия Ras в синовиальных фибробластах наблюдается при ревматоидном артрите). Мутации в генах рецепторов NOD2, участвующих в антибактериальной защите и ограничивающих поступление антигенов комменсалов в слизистую кишечника, могут быть причиной болезни Крона. Генетическая предрасположенность приводит к развитию аутоиммунных заболеваний далеко не в 100% случаев. Важную, но не всегда понятную роль в инициации аутоиммунных заболеваний играют факторы внешней среды, такие как инфекционные заболевания, особенности питания, прием медикаментов и воздействие токсинов.
Совместное влияние генетических и средовых факторов способствует преодолению механизмов толерантности и развитию аутоиммунной патологии. У генетически предрасположенных к АИЗ людей больше шансов возникновения ряда совпадений: нарушения толерантности и встречи аутореактивных клонов лимфоцитов, вышедших на периферию со своим аутоантигеном, который в других условиях (без воздействия инфекционного фактора и развития воспаления или действия лекарств, токсинов, травмы и т.д.) был бы недоступен.
Иммунодефицитные заболевания. Иммунодефицитные заболевания могут приводить к нарушению формирования аутотолерантности и, как следствие, к аутоиммунной патологии.
Патогенез аутоиммунных заболеваний
В основе патогенеза аутоиммунных заболеваний лежат те же процессы, что и при защите от инфекций, просто в качестве инфекционного агента выступает собственный антиген, который иммунной системой воспринимается как чужой. Основную роль играет гиперчувствительность II и III типов, меньшее значение имеют клеточноопосредованные реакции (IV тип). Иммунные реакции, реализуемые по механизму I типа гиперчувствительности (IgE-опосредованные реакции), не вносят существенный вклад в развитие аутоиммунной патологии.
Само по себе присутствие в организме аутоантител и аутореактивных клонов Т-лимфоцитов еще не означает наличие патологического процесса. Так, у всех людей в сыворотке присутствуют небольшие количества естественных аутоантител, которые в силу слабого сродства к антигенам и ограниченности эффекторных функций не способны вызвать повреждение тканей. Практически у всех здоровых людей определяются в небольшом (диагностически незначимом) титре антифосфолипидные антитела, антитела к тиропероксидазе и тиреоглобулину, антинуклеарные антитела, ревматоидный фактор и др. В основе аутоиммунной патологии лежат только те формы иммунного ответа на собственные антигены, которые вызывают повреждение клеток и (или) тканей, несущих аутоантиген.
Гиперчувствительность II типа. Этот тип гиперчувствительности традиционно называется цитотоксическим, хотя повреждение клеток служит конечным этапом реакции далеко не во всех случаях (табл. 13). Особенностью гиперчувствительности II типа является то, что антиген фиксирован, т.е. тесно связан либо с клеткой (располагается на ее поверхности или находится в цитоплазме клетки), либо с экстрацеллюлярным матриксом (например, коллагеном IV типа). Аутоантитела, вырабатываемые против этих антигенов, относятся преимущественно к классу G, реже – M. При связывании антител с аутоантигенами в тканях образуются фиксированные иммунные комплексы.
Таблица 13. Характеристики реакций гиперчувствительности II типа
Далее процесс развивается так же, как при внедрении инфекции: комплексы антиген–антитело активируют комплемент по классическому пути. В результате этого появляются С3а- и С5а-компоненты комплемента, которые, действуя на сосуды, вызывают расширение артериол, выход в ткани жидкости и экстравазацию лейкоцитов, т.е. инициируется местная воспалительная реакция. Третий компонент воспаления – альтерация. Он обусловлен образованием на поверхности несущих аутоантиген клеток мембраноатакующих комплексов, разрушающих клеточные мембраны, а также цитолитическим действием армированных аутоантителами эффекторных клеток.
Образование аутоантител против эритроцитарных антигенов приводит к развитию аутоиммунной гемолитической анемии. Один из механизмов тромбоцитопении обусловлен образованием антитромбоцитарных антител. Полное разрушение аутоантителами обкладочных клеток в слизистой желудка является причиной атрофического аутоиммунного гастрита. При синдроме Гудпасчера антитела вырабатываются к внеклеточному антигену – коллагену IV типа, составляющему основу базальных мембран почек и легких. При миастении образуются антитела против ацетилхолиновых рецепторов, что приводит к блокаде рецепторной функции нервно-мышечного соединения и развитию мышечной слабости. Аутоантитела при болезни Грейвса продуцируются против рецепторов ТТГ, расположенных исключительно на клетках щитовидной железы. При тироидите Хашимото аутоантитела продуцируются против тироидной пероксидазы. Таким образом, гиперчувствительность II типа лежит в основе органоспецифических аутоиммунных заболеваний.
Гиперчувствительность III типа. Реакции гиперчувствительности этого типа носят название иммунокомплексные. Характеристики реакций гиперчувствительности III типа:
- антитела (классы) – IgG (IgM, IgA);
- антиген – растворимый или очень широко представленный (ДНК);
- эффекторный механизм – армирование фагоцитов, NK- и Т-кле ток посредством связывания аутоантител с Fc-рецепторами, активация комплемента;
- последствия – воспаление, связанное с миграцией и активацией нейтрофилов и других лейкоцитов;
- примеры – СКВ, гломерулонефриты, сывороточная болезнь, феномен Артюса и др.
В реакциях этого типа участвуют нефиксированные антигены, не связанные с какой-либо определенной тканью, – чаще всего это растворимые антигены либо антигены, очень широко распространенные в организме. Так, например, при СКВ антитела вырабатываются против ДНК, а, значит, поражаться могут любые клетки. Если антитела связываются со свободно циркулирующими антигенами, то образуются циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК). В местах, где активно идет фильтрация или снижена скорость кровотока, ЦИК преципитируются на сосудистой стенке и выходят в ткани. Поэтому при иммунокомплексных заболеваниях чаще всего поражаются почки, кожа, суставы, серозные поверхности и мелкие сосуды. Иммунные комплексы, депонированные в тканях, активируют систему комплемента: С3а- и С5а-компоненты вызывают дегрануляцию тучных клеток, действуют на эндотелий сосудов совместно с гистамином и вызывают расширение сосудов и повышение их проницаемости. Все это приводит к выходу жидкости (отеку) и клеток (клеточная инфильтрация) из сосудов в ткани – развивается широкомасштабный воспалительный процесс, захватывающий, как правило, ряд органов. Таким образом, аутоиммунные заболевания, при которых за повреждение тканей несут ответственность реакции гиперчувствительности III типа, как правило, системные и сопровождаются развитием аутоиммунного васкулита.
Гиперчувствительность IV типа. Реакции гиперчувствительности IV типа носят название клеточно-опосредованных или реакций замедленного типа. Общая характеристика таких реакций представлена в табл. 14.
Таблица 14. Характеристики реакций гиперчувствительности IV типа
В патогенезе аутоиммунных заболеваний клеточно-опосредованные реакции обычно являются дополнением к реакциям гиперчувствительности II и III типов. В процессе реализации цитотоксических и иммунокомплексных процессов в очаги воспаления мигрируют аутореактивные лимфоциты. Альтерация собственных клеток приводит к тому, что появляется достаточное количество АПК, презентирующих аутоантигены. В результате аутореактивные лимфоциты активируются, начинают пролиферировать и продуцировать цитокины, в том числе провоспалительные. Кроме того, активированные лимфоциты как CD8+клетки, так и Т-хелперы обладают цитотоксической активностью. У Т-хелперов эта активность обусловлена экспрессией поверхностной молекулы TNF-β, при взаимодействии которой с Fas-рецепторами клеток-мишеней инициируется апоптоз и тем самым поддерживается процесс альтерации.
Некоторые органоспецифические аутоиммунные заболевания обусловлены развитием преимущественно реакций IV типа, в которых Т Н 1-клетки и цитотоксические Т-лимфоциты напрямую повреждают клетки-мишени. Однако чаще всего в развитии аутоиммунных заболеваний участвуют разные механизмы. Так, например, при сахарном диабете 1-го типа и ревматоидном артрите (РА) наиболее значимую роль играет Т-клеточный механизм повреждения тканей, однако имеют значение и антителоопосредованные реакции. При СКВ основные механизмы, вызывающие повреждение тканей, базируются на реакциях II и III типов, но обязательно с участием IV типа.
Таким образом, клеточно-опосредованные реакции способствуют поддержанию активности воспалительного процесса при АИЗ за счет поддержания повышенной продукции провоспалительных цитокинов и разрушения собственных клеток – источников аутоантигенов.