Анализ лекарственных средств группы алифатических алканов, их галогено- и кислородсодержащих соединений. Глава 5.

Фармацевтическая химия — Арзамасцев А. П. — 2004

• ГАЛОГЕНОПРОИЗВОДНЫЕ УГЛЕВОДОРОДОВ
  • Предварительные испытания
  • Анализ индивидуальных лекарственных веществ
• СПИРТЫ
  • Химические свойства
  • Анализ индивидуальных лекарственных веществ
• ПРОСТЫЕ ЭФИРЫ. СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ (АЛИФАТИЧЕСКИЕ)
• АЛЬДЕГИДЫ
  • Анализ индивидуальных лекарственных веществ
• УГЛЕВОДЫ
  • Химические свойства
  • Анализ индивидуальных лекарственных веществ

Освоение человеком органических веществ и выделение их из природных источников диктовалось практическими потребностя­ми. С давних нор известны масла, жиры, сахар, крахмал и многие другие вещества.

Первый период развития органической химии, называемый эм­пирическим, охватывает большой промежуток времени — от перво­начального знакомства человека с органическими веществами до возникновения органической химии как науки. В этот период по­знание органических веществ, способов их выделения и переработ­ки происходило опытным путём. К концу эмпирического периода были известны многие органические соединения.

Следующий период, аналитический, связан с появлением мето­дов установления состава органических веществ. Именно в этот период было показано, что все органические соединения содержат углерод. Кроме углерода, в составе органических соединений были обнаружены такие элементы, как водород, азот, фосфор, которые в настоящее время называют элементами-органогенами. Стало ясно, что органические соединения отличаются от неорганических прежде всего по составу.

ЛС органического происхождения составляют большую часть фармацевтических препаратов. В отличие от неорганических, боль­шинство органических соединений не являются электролитами, поэтому для их анализа обычно не могут быть применены реакции ионного типа, используемые для неорганических соединений. В то время как большинство реакций между неорганическими соедине­ниями протекают мгновенно вследствие обмена ионами, реакции органических веществ, как правило, идут медленно, и часто их можно остановить на стадии образования промежуточных продук­тов.

Характерной особенностью органических соединений является наличие в их молекуле определённых функциональных групп. Ха­рактер таких групп не только определяет реакции подлинности, но и лежит в основе метода количественного определения органичес­ких ЛС.

В исследовании органических ЛС большое значение имеет оп­ределение физических констант. Так, для твёрдых ЛС характерным показателем является температура плавления (Т_пл). Для характери­стики отдельных ЛС служат: показатель температурных интервалов перегонки, плотность, показатель преломления и удельное враще­ние. Для идентификации масел и жиров характерны такие хими­ческие константы, как кислотное число, число омыления, йодное число и т.д. Эти показатели не только важны в определении под­линности ЛС, но и являются критериями чистоты.

Классификация

Лекарственные вещества, производные ациклических алканов, их галогено- и кислородсодержащие соединения разделяют на сле­дующие подгруппы:

• парафины и их галогенопроизводные (галотан, хлорэтил);
• спирты и эфиры (спирт этиловый, глицерин, нитроглицерин, ди­этиловый эфир);
• альдегиды и их производные (раствор формальдегида, метенамин, хлоралгидрат);
• углеводы (глюкоза, сахароза, лактоза, крахмал).

1. ГАЛОГЕНОПРОИЗВОДНЫЕ УГЛЕВОДОРОДОВ

К данной группе относятся производные углеводородов, в кото­рых один или несколько атомов водорода заменены атомами гало­гена (табл. 5).

По характеру галогена различают фтор-, хлор-, бром- и йодпро- изводные.

В соответствии со шкалой Полинга галогены являются более электроотрицательными элементами, чем атом углерода, находя­щийся в состоянии sр³— гибридизации. Вследствие этого электронная плотность ковалентной связи углерод-галоген смещена в сто­рону атома галогена, другими словами, связь С—Hal полярная. Пара валентных электронов, образующих эту связь, сдвинута к более элек­троотрицательному атому. Следовательно, повышается вероятность того, что при разрыве полярной связи оба электрона отойдут к бо­лее электроотрицательному атому.

Однако, кроме электроотрицательности, нужно учитывать и дру­гие факторы, в частности энергию связи. Энергия связи является мерой её прочности. Связь С-F намного прочнее, чем даже связь С-С, не говоря уже о связях С-С1 и С-Вr и особенно Сl . На­блюдаемое явление объясняется поляризуемостью атомов, связан­ной с их размерами. Чем больше диаметр атома, тем легче он поля­ризуется и тем легче происходит гетеролитический разрыв связи (см. табл. 6).

Таблица 6. Основные характеристики ковалентных связей в галотеналканах

ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ ИСПЫТАНИЯ

Проба Бельштейна

Предварительная проба Бельштейна служит для подтверждения наличия галогена в молекуле вещества органической природы. При прокаливании препарата на медной проволоке происходит окра­шивание пламени в зелёный цвет (галоидные соединения меди).

Медную проволоку длиной 10—12 см с загнутым в форме ушка концом или медную проволоку, предварительно обработанную азот­ной кислотой, промывают дистиллированной водой, прокаливают в пламени спиртовки до исчезновения окраски пламени. После охлаждения проволоки в её ушко помещают 3—5 мг вещества и снова вносят в пламя. Если пламя спиртовки или газовой горелки окрашивается в зелёный цвет, можно сделать вывод о наличии в испытуемом веществе галогена. При его отсутствии характерной окраски пламени не наблюдается.

В случае положительного эффекта пробы Бельштейна да под­тверждения наличия галогена в молекуле неизвестного вещества и для определения наличия хлора, брома и йода проводят дополни­тельные испытания путём минерализации веществ в присутствии безводного карбоната натрия. Образующиеся галогенид-ионы об­наруживают и идентифицируют известными реакциями.

Способы переведения ковалентносвязанных галогенов в ионное состояние и идентификация галогенов

Минерализация фторсодержащих соединений:

1) Сплавление с металлическим натрием.

2) Сжигание в колбе с кислородом.

Методика. Метод сжигания веществ в атмосфере кислорода применяется для определения галогенов (хлора, брома, йода, фтора), а также серы и фосфора. Суть метода состоит в разрушении органичес­ких веществ сожжением в атмосфере кислорода, растворении образую­щихся продуктов сгорания в поглощающей жидкости с последующим определением элементов, находящихся в растворе в виде ионов.

В колбу для сжигания наливают воду или другую поглощающую жидкость (для хлора и брома — это раствор пероксида водорода, для йода— раствор гидроксила натрия, для фтора — вода) и пропускают в течение .3-5 мин ток кислорода. Затем поджигают свободный конец узкой полоски фильтровальной бумаги и немедленно плотно закры­вают колбу пробкой, смоченной водой. Во время сжигания следует придерживать пробку рукой. По окончании сжигания колбу остав­ляют на 30-60 мин при периодическом перемешивании, после чего проводят определение тем или иным методом, подходящим для дан­ного элемента.

Доказательство наличия фтора

1) С цирконий-ализариновым реактивом.

После нагревания с расплавленным металлическим натрием реак­ционную смесь разводят водой, добавляют раствор кислоты уксусной для нейтрализации щелочи и затем — смесь, состоящую из равных объёмов растворов ализаринового красного С и циркония (IV) нитрата в кислоте хлороводородной; красный цвет раствора переходит в жёлтый:

Обесцвечивание раствора железа (III) тиоцианата.

Фториды обесцвечивают красного цвета раствор железа (III) тио­цианата:

Образование опалесценции или белого осадка кальция фто­рида.

Фториды при взаимодействии с растворимыми солями кальция и бария дают белый осадок:

Для всех фторсодержащих соединений.

Нагревание фторсодержащих органических соединений в смеси калия хромата и концентрированной Н₂SО₄ приводит к образова­нию кислоты фтороводородной (плавиковой). Последняя, взаимо­действует со стеклом, образуя маслянистые капли.

Методика: 0,5 мл 1% раствора хромата калия нагревают с концентрированной Н₂SО₄ в пробирке на водяной бане в течение 5 мин. Раствор легко смачивает стенки пробирки, не оставляя мас­ляных капель. К раствору добавляют 0,01 г фторсодержащего пре­парата и снова нагревают в течение 5 минут. Раствор не смачивает стенки пробирки, оставаясь в виде масляных капель.

Минерализация хлор- и бромсодержащих соединений

1. Нагревание с кристаллическим натрия гидрокарбонатом.
2. Нагревание с водным (левомицетин) или спиртовым (хлор- этил) раствором натрия гидроксида.
3. Восстановление цинковой пылью в кислой или щелочной среде при нагревании (бромкамфора).
4. Сжигание в колбе с кислородом.

Минерализация йодсодержащих соединений

1. Нагревание кристаллического препарата в сухой пробирке (выделение фиолетовых паров йода).
2. Нагревание с концентрированной кислотой серной.
3. Нагревание со спиртовым раствором серебра нитрата.
4. Сжигание в колбе с кислородом.

АНАЛИЗ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Галотан (фторотан).

Подлинность.

1) Минерализация с последующим определением фторид-иона по реакции с цирконий-ализариновым комплексом.

Методика: 0,5 мл препарата нагревают с 0,05 г расплавленного металлического натрия, охлаждают, осторожно прибавляют 2 мл воды, раствор фильтруют и к фильтрату’ прибавляют 0,5 мл кислоты уксус­ной ледяной. 0,1 мл полученного раствора прибавляют к 0,2 мл смеси, состоящей из равных объёмов свежеприготовленного раствора ализа­ринового красного С и 0,1% раствора циркония нитрата в кислоте хлороводородной; красный цвет раствора переходит в светло-жёлтый.

2) После прибавления раствора фторотана к концентрирован­ной Н₂SО₄ препарат должен находиться в нижнем слое. Плотность фторотана (1,865-1,870) больше, чем концентрированной Н₂SО₄ (1.8300—1,8350). Это испытание позволяет также отличить фторо­тан от хлороформа, имеющего плотность 1,474-1,483.

3) ИК-спектры препарата и стандартного образца фторотана должны быть идентичны.

У фторотана определяют также показатель преломления и тем­пературу кипения.

Чистота. ФС на фторотан регламентирует определение предела кислотности или щёлочности, хлоридов и бромидов, свободных хлора и брома, нелетучего остатка.

1. Кислотность или щёлочность. Препарат встряхивают с охлаждённой водой. На нейтрализацию водной вытяжки должно расхо­доваться определённое количество стандартных растворов натрия гидроксида и кислоты хлороводородной,
2. Хлориды и бромиды. К водной вытяжке из препарата добавля­ют кислоту азотную и раствор серебра нитрата. Не должна появ­ляться опалесценция.
3. Свободные хлор и бром. К водной вытяжке из препарата при­бавляют раствор калия йодида и крахмал. Если хлор и (или) бром присутствуют в водной вытяжке, пройдет реакция их (как окисли­телей) с калия йодидом (восстановителем) с образованием свобод­ного йода и появлением синего окрашивания.
4. Летучие примеси определяют методом ГЖХ.

В препарате определяют также содержание тимола, добавляемо­го в качестве консерванта. Количественное определение примеси проводят с помощью фотоэлектроколориметрии (ФЭК), измеряя оптическую плотность окрашенного соединения, полученного при взаимодействии галотана с титана диоксидом.

Статья Британской фармакопеи регламентирует определение тимола в галотане с помощью ГЖХ.

Хлорэтил

Подлинность. Идентификацию хлорэтила проводят после пред­варительной минерализации спиртовым раствором гидроксида ка­лия при нагревании с обратным холодильником:

Охлаждённый раствор даёт характерную реакцию на хлориды:

Препарат испаряется при комнатной температуре. Температура кипения хлорэтила 12—13 С. Для определения температуры кипе­ния в цилиндр, снабжённый пробкой и трубкой, охлаждаемый сна­ружи ледяной водой, наливают 5 мл хлорэтила, закрывают проб­кой, в трубке которой находится термометр с обёрнутым марлей шариком. Конец марли опускают в жидкость, а шарик термометра находится на поверхности хлорэтила. Ледяную воду заменяют на воду температуры 24—26 °С и наблюдают за температурой кипения. Препарат должен испариться при 12-13 °С.

Плотность 0,919-0,923 при 0°С (определяют предварительно охлаждённым ареометром в цилиндре, который охлаждается ледя­ной водой).

Чистота.

1) Кислотность. Препарат встряхивают в делительной воронке с ледяной водой. К водному слою добавляют индикатор бромтимоловый синий. Окраска раствора должна измениться от прибавления определённого количества 0,05 н. раствора натрия гид­роксида .

2) Спирт этиловый. Недопустимую примесь спирта этилового определяют по реакции образования йодоформа:

Так как примесь спирта этилового является недопустимой, до­бавление реактивов к водной вытяжке из препарата не должно при­водить к появлению мути.

Органические примеси. Препарат смешивают с концентриро­ванной Н₂SО₄ в пробирке, погруженной в ледяную воду. Получен­ный раствор должен оставаться бесцветным (органические приме­си обугливаются).