АЛЬДЕГИДЫ

Глава 5. Анализ лекарственных средств группы алифатических алканов, их галогено- и кислородсодержащих соединений.

Органические лекарственные вещества, содержащие альдегид­ную группу, или их функциональные производные очень разнооб­разны по химической структуре и применению. Свойства лекарств, относящихся к алифатическим альдегидам и их производным, пред­ставлены в табл. 10.

Структура альдегидной группы (дипольный момент карбонила, частично положительный заряд на атоме углерода, поляризуемость двойной связи) обусловливает высокую реакционную способность веществ, содержащих эту функциональную группу:

Наиболее характерны для них реакции окисления и нуклеофиль­ного присоединения.

Реакции окисления

Для альдегидов характерно окисление слабыми окислителями в щелочной среде (реакция ускоряется при нагревании).

Реакция «серебряного зеркала». При действии на альдегиды аммиачного раствора серебра нитрата (реактив Толленса) на стен­ках пробирки выделяется тонкий слой «серебряного зеркала» или выпадает серый осадок:

Реакция с реактивом Фелинга. Реактив Фелинга состоит из 2 растворов. Раствор № 1 представляет собой водный раствор меди сульфата, подкисленный малым количество кислоты серной. Раствор № 2 — это щелочной раствор калия-натрия тартрата. Реактивом слу­жит смесь равных объемов обоих растворов. При взаимодействии альдегидов с реактивом Фелинга образуется кирпично-красный оса­док меди (I) оксида:

Реакция с реактивом Несслера. Реактив является щелочным раствором калия тетрайодмеркурата. При взаимодействии с ним альдегиды дают осадок металлической ртути серого или чёрного цвета:

Следует отметить, что реакция с реактивом Несслера является более чувствительной, поэтому она применяется главным образом для обнаружения примесей альдегидов в других лекарственных сред­ствах.

Нуклеофильное присоединение

Присоединение аминов. Из реакций присоединения наиболь­ший интерес представляет присоединение аминов и их производ­ных. В качестве реагентов применяют гидроксиламин, фенилгидразин, семикарбазид. При взаимодействии с альдегидами получают, соответствующие азометины (основания Шиффа): оксимы, фенилгидразоны, семикарбазоны:

Оксимы, гидразоны и семикарбазоны, как правило, являются нерастворимыми соединениями с характерными температурами плавления. Поэтому данные реакции применяют для качественно­го и количественного (гравиметрического) определения альдеги­дов. Образование оксимов лежит в основе оксимного титрования, используемого для количественного определения лекарственных веществ. Выделяющаяся в результате реакции кислота хлороводо­родная оттитровывается стандартным раствором щелочи. Эти же реакции используют и в синтезе лекарственных веществ.

Присоединение воды. Альдегиды обратимо взаимодействуют с водой, образуя гидратные формы:

Иногда, при наличии некоторых атомов или функциональных групп, можно получить устойчивые соединения, например хлорал­гидрат.

Присоединение натрия гидросульфита. Данную реакцию ис­пользуют для получения лекарственных веществ с лучшей, чем у предшественников, растворимостью (например, стрептоцид раство­римый, анальгин).

4) Присоединение спиртов. Альдегиды образованием полуацеталей и ацеталей:

присоединяют спирты с

В кислой среде полуацетали гидролизуются до исходных альдеги­дов и спиртов. Однако в умеренно щелочной среде они стабильны.

Полуацеталями являются некоторые лекарственные вещества (на­пример, углеводы, гликозиды). Реакцию используют также в синтезе, в частности, для защиты карбонильной группы (в щелочной среде).

5) Полимеризация. В водных растворах при определённых услови­ях альдегиды, в том числе формальдегид, могут полимеризоваться:

Данное свойство лекарств группы альдегидов учитывают при их хранении, так как в результате полимеризации получаются веще­ства с иными физико-химическими, а также фармакологическими свойствами, чем исходные.

6) Конденсация с фенолами. Со многими веществами разнообраз­ной структуры альдегиды реагируют с образованием окрашенных соединений. Наиболее распространёнными для дифференциации лекарственных веществ группы альдегидов являются реакции с фенолами, в результате которых образуются арилметановые красите­ли с общей формулой:

Окраска этих красителей и чувствительность реакции зависят от структуры альдегида и реагента. Очень чувствительной и избира­тельной является реакция формальдегида с кислотой хромотропо­вой (1,8-диоксинафталин-3,6-дисульфоновой):

Данную реакцию можно использовать и для определения под­линности лекарственных веществ, образующих формальдегид при гидролитическом расщеплении (анальгин, дихлотиазид, гексаме­тилентетрамин и др.).

По реакции с наиболее активными альдегидами, например фор­мальдегидом, определяют морфина гидрохлорид, кодеин, кислоту салициловую, кислоту ацетилсалициловую, сульфаниламиды, бар­битураты.

Ароматические альдегиды — такие, как n-диметиламинобезальдегид и ванилин, дают характерно окрашенные соединения: атро­пина сульфат, ментол, камфора, платифиллия и др.

С помощью этой же реакции определяют примесь метанола (после его окисления до формальдегида) в лекарственных веществах, на­пример в барбитал-натрии.

Количественное определение (йодометрия)

Определение основано на окислении альдегидной группы стан­дартным раствором йода в щелочной среде, где образуется гипойодит:

Образовавшийся гипойодит окисляет альдегиды в щелочной среде до солей соответствующих карбоновых кислот:

Затем в раствор прибавляют избыток кислоты серной, чтобы выделить йод из не вступившего в реакцию взаимодействия с аль­дегидом гипойодита:

Выделившийся йод оттитровывают стандартным раствором на­трия тиосульфата.

Известны и другие методики количественного определения аль­дегидов, в основе которых лежат реакции окисления-восстановле­ния.

АНАЛИЗ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Раствор формальдегида

Данное ЛС является водным раствором формальдегида с содер­жанием действующего вещества 36,5-37,5%. В качестве стабилиза­тора добавляют спирт метиловый (до 1%).

Подлинность,

1) Реакция «серебряного зеркала». Испытание про­водят е реактивом Толленса (аммиачный раствор серебра нитрата)

2) Образование арилметанового красителя. Формальдегид всту­пает в реакцию конденсации и окисления с кислотой салициловой (фенолом) в среде кислоты серной концентрированной. В резуль­тате получается краситель красного цвета.

Чистота. Специфической примесью в препарате является кис­лота муравьиная. Предел её содержания определяют алкалиметри­чески.

Количественное определение. Содержание формальдегида в пре­парате определяют йодометрически.

В ЛС «Формидрон» (4% спирто-водный раствор формальдегида) количественное определение лекарственного вещества осуществ­ляют сульфитным методом. К раствору препарата добавляют избы­ток натрия сульфита; в результате реакции образуется эквивалент­ное количество натрия гидроксида:

Выделившийся натрия гидроксид титруют стандартным раство­ром кислоты хлороводородной.

Хлоралгидрат

Хлоралгидрат — 2,2,2,-трихлорэтандиол-1,1 — является устойчи­вой гидратной формой трихлорацетальдегида благодаря наличию и молекуле атомов галогена. Так, дегидратировать хлоралгидрат можно уже только при действии кислоты серной концентрированной.

Подлинность.

Нагревание хлоралгидрата с раствором щелочи приводит к образованию хлороформа (обнаруживается по запаху) и натрия формиата:

2) Образование «серебряного зеркала» с полученным натрия формиатом.

Чистота, Специфической примесью в хлоралгидрате может быть хлоралалкоголят (полуацеталь). Обнаружение его проводят по об­разованию йодоформа из полученного после щелочного гидролиза препарата этанола:

Наличие йодоформа подтверждается характерным запахом и осад­ком жёлтого цвета.

Количественное определение. Хлоралгидрат количественно оп­ределяют обратным методом. Сначала на навеску хлоралгидрата действуют определённым объёмом титрованного раствора натрия гидроксида (химизм — см. Определение подлинности). Затем избы­ток натрия гидроксида оттитровывают стандартным раствором кис­лоты хлороводородной в присутствии фенолфталеина в качестве индикатора.

Кроме приведённой выше методики, известны и другие спосо­бы количественного определения хлоралгидрата. Так, хлоралгид­рат, как и другие альдегиды, можно определять йодометрически в щелочной среде:

Выделившийся при этом йод оттитровывают стандартным ра­створом натрия тиосульфата.

Метенамин (Гексаметилентетрамин)

Гексаметилентетрамин впервые синтезирован А.М. Бутлеровым в 1860 г. при взаимодействии водных растворов формальдегида и аммиака. Как ЛС он стал применяться только спустя 35 лет.

Получение идёт в несколько стадий. Сначала образуется гекса- гидро-1,3,5-триазин, а затем — гексаметилентетрамин:

Гексаметилентетрамин по структуре сходен с адамантаном и его можно рассматривать как тетраазаэдамантан. Кристаллическая ре­шетка гексаметилентетрамина напоминает таковую алмаза.

Гексаметилентетрамин подвергается гидролизу в кислой среде с образованием формальдегида и солей аммония; в щелочной среде он относительно устойчив.

Подлинность.

1) ИК-спектр (сравнение со спектром стандарт­ного образца),

2) После гидролиза в среде кислоты серной разведённой при нагревании ощущается запах формальдегида:

При последующем добавлении избытка раствора натрия гидро­ксида и нагревании ощущается запах аммиака:

Чистота.

В гексаметилентетрамине недопустимы примеси солей аммония и параформа, что возможно при нарушении условий хра­нения препарата. Обе примеси открывают реактивом Несслера (пос­ле добавления реактива не должно появляться ни жёлтого окраши­вания, ни осадка). Для этого к раствору препарата добавляют реак­тив и нагревают на водяной бане. В присутствии солей аммония возникнет жёлтое окрашивание:

Параформ при нагревании даёт формальдегид, который с реак­тивом Несслера образует металлическую ртуть:

Количественное определение. Химические свойства гексамети­лентетрамина позволяют применить для количественного определе­ния лекарственного вещества различные титриметрические методы: кислотно-основное, окислительно-восстановительное, осадительное титрование, метод Кьельдаля.

Кислотно-основное титрование:

Обратная алкалиметрия (после кислотного гидролиза). На­веску препарата нагревают с избытком титрованного раствора кис­лоты серной. При этом гексаметилентетрамин разлагается до ам­мония сульфата и формальдегида (химизм — см. Определение подлинности). Избыток кислоты серной отгитровывают стандарт­ным раствором натрия гидроксида в присутствии метилового крас­ного в качестве индикатора (фармакопейный метод).

Кислотно-основное титрование в водной среде. В водной среде гексаметилентетрамин титруют как однокиелотное основание стан­дартным раствором кислоты хлороводородной в присутствии сме­шанного индикатора (метиленовый синий и метиловый оранже­вый):

Кислотно-основное титрование в неводной среде, В среде мета­нола гексаметилентетрамин титруют стандартным раствором кис­лоты хлорной. Конец титрования определяют потенциометрически (Британская фармакопея, 2001):

Окислительно-восстановительное титрование:

Йодометрия. Являясь азотистым основанием, гексаметилен­тетрамин взаимодействуйт с раствором йода (как общеалкалоид­ным осадительным реактивом) с образованием малорастворимою тетрайодида:

Йодхлорметрия. В результате реакции между гексаметилен­тетрамином и избытком титрованного раствора йодмонохлорида образуется осадок комплексного соединения:

После фильтрования к фильтрату добавляют избыток калия йо­дида и выделившийся йод титруют стандартным раствором натрия тиосульфата:

Осадительное титрование. Метод основан на способности гек­саметилентетрамина образовывать нерастворимые комплексные соединения с солями тяжёлых металлов, в частности с серебра нит­ратом;

Избыток серебра нитрата титруют стандартным раствором ам­мония тиоцианата в присутствии железо-аммониевых квасцов в качестве индикатора.