Капсулы, их виды, вспомогательные вещества, технологии наполнения

Капсулы, их виды, вспомогательные вещества, технологии наполнения

Капсулы.
История капсул.
Классификация капсул.
Характеристика основных и вспомогательных веществ.
Производство капсул.
Методы получения желатиновых капсул
Мягкие желатиновые капсулы
Твёрдые желатиновые капсулы
Автоматы для наполнения капсул
Методы инкапсулирования
Покрытие капсул оболочками
Контроль качества
Заключение.
Список используемой литературы

Капсулы.
Капсулы (от лат. capsula — футляр, оболочка, ко­робочка) — дозированная лекарственная форма, состо­ящая из лекарственного средства, заключённого в обо­лочку.
Чаще они предназначаются для приёма внутрь, реже для ректального, вагинального и других способов введения. За последние годы эта лекарственная форма получила широкое распространение, что объясняется рядом её особенностей: точность дозирования, лекарст­венные вещества защищены от воздействия света, влаги и воздуха, что очень важно для сохранности легкоокисляющихся веществ, в некоторых случаях исключается их неприятный вкус, цвет и запах. Также желатиновая оболочка непроницаема для летучих жидкостей. Но если относительная влажность воздуха превышает 70%, то для защиты веществ уже требуется специальная герметическая упаковка. В капсулах обеспечивается точность дозирования. Капсулы удобны для применения красящих веществ и поэтому имеют хороший внешний вид. Они легко проглатываются, потому что смоченные слюной капсулы сво­бодно перемещаются по слизистой оболочке рта и легко проглатываются даже при незначительных глотательных дви­жениях. Капсулы способны быстро набухать, растворяться и всасываться в желудочно-кишечном тракте, они легко проницаемы для пищеварительных соков. Характеризуются высокой биологической доступностью, действие содержимого проявляется через 5-10 минут после введения. К тому же возможна локализация действия лекарственного вещества в кишечнике, для этого желатиновые капсулы подвергают дублению или покры­вают плёночной кишечнорастворимой оболочкой. Оболочка капсул снимает раздражающее действие на слизистую желудка. Есть возможность регулировать скорость высвобождения лекарственных веществ из оболочки и получать так называемые ретард-формы. Производство их почти полностью механизировано или автоматизировано, поэтому соблюдается высокая точность дозирования. Недостатки капсул связаны с гигроскопичностью желатина, из которого в основном производят оболочки. И невозможно заполнять капсулы веществами, которые растворяют оболочку.
Благодаря всем этим удобствам, капсулы весьма перспективны для применения в педиатрии и геронтологии.
Как преимущество капсул следует отметить ещё возможное ректальное применение. Оно обусловлено высокой всасывательной способностью слизистой оболочки прямой кишки, что приводит к экономии лекарственного средства, заключённого в оболочку. Ректокапсулы быстрее высвобождают содержимое, не оказывая при этом раздражения на слизистую кишечника.
В мягких и твёрдых капсулах можно капсулировать препараты в неизменном виде, не подвергая их влажной грануляции, тепловому воздействию, давлению, как в случае производства таблеток. Кроме того, число факторов, влияющих на процессы высвобождения и всасывания лекарственных веществ из капсул, значительно меньше, чем у других лекарственных форм.
Широкие возможности назначения лекарственных средств в форме капсул вызвали увеличение их производства и потребления.
Разнообразен ассортимент капсулированных препаратов за рубежом. Капсулируют лекарственные вещества различной химической природы и направленности действия, включая препараты растительного происхождения, витамины, антибиотики и их смеси в разнообразных комбинациях с другими веществами, снотворные, противосудорожные, транквилизаторы, антигельминтные, слабительные, диуретики, анальгетики, сложные витаминные составы с микроэлементами. Особенно разнообразны комбинации ацетилсалициловой кислоты с различными веществами (аскорбиновой кислотой, атропином, барбитуратами, камфорой, фенацетином, эфедрином и др.).
Кроме большого спектра лекарственных и лечебно-профилактических средств, в капсулы инкапсулируют различные пищевые добавки, препараты для ветеринарии, косметические средства (ароматизаторы для ванн, масла и т.д.).
В нашей стране производство капсулированных препаратов находится на стадии развития.

История капсул.
Первые сообщения о капсулах найдены в «Папирусе Эберса», датированном около 1500 г до н.э., следующее упоминание относится к 1730 г, когда венецианский фармацевт де Паули изготовил облатированную капсулу с целью спрятать плохой вкус чистого терпентина.
Спустя сто лет в 1833 г в Париже выдан патент фармацевтам Моте и Дюблан, применивших оригинальный способ получения желатиновых капсул, путём погружения кожаных мешочков с ртутью в расплав желатина. Предложенный способ приготовления желатиновых капсул заключался в погружении малень­ких кожаных мешочков, наполненных ртутью, в нагретый концентриро­ванный раствор желатина. После затвердевания и высушивания желати­новой оболочки ртуть из мешочков выливали, капсулы снимали, заполня­ли жидким лекарственным веществом, а отверстие заклеивали каплей желатинового раствора.
В 1872 г. парижский аптекарь Лимузье, которому долгое время приписывали первенство в применении ампул для хранения инъекционных растворов, предложил использовать в фармацевтической практике крахмальные облатки и на­звал их cachet (франц. — капсула, облатка). Непосредственно вслед за этим массовый выпуск желатиновых капсул (в основном с крышечками) был налажен в США, и лишь в начале XX века к их производству при­ступили в Европе.
В 1874 г Хьюбел из Детройта сконструировал промышленный аппарат для получения капсул методом погружения, впервые капсулы были получены в большом количестве. Он также предложил систему нумерации размеров капсул.
В 1946 г. француз Лёби, а в 1947 г. англичанин Мурдок предложили капсулы, состоящие из двух частей — донышка в крышечки. Поскольку Лёби предложил сначала капсулы из крахмального клейстера с сахаром, а уж потом из желатина, патент на желатиновые капсулы с крышечками был выдан Мурдоку.
С середины 30-х годов XX столетия лекарства в желатино­вых капсулах (или капсулированные лекарства) стали все шире применяться в фармацевтической практике, а в 1971 г общее количество желатиновых капсул, произведённых во всем мире, превысило 20 млрд. шт. По ко­личеству единиц выпускаемой продукции желатиновые капсу­лы вышли среди всех готовых лекарствен­ных форм на второе место после таблеток. Теперь вряд ли найдется аптека, где бы не было лекарств, отпускаемых в же­латиновых капсулах, которые всё больше соперничают с таб­летками и, по оценкам некоторых ученых, в ближайшие 20 лет могут даже потеснить последние на мировом рынке.
В настоящее время капсулированные лекарственные средства приобретают всё большее значение. Так, за рубежом среди дозированных лекарственных форм промышленного производства препараты в капсулах занимают третье место после таблеток и ампулированных растворов.

Классификация капсул.
В зависимости от содержания пластификаторов и по технологическому принципу различают два типа капсул: твёрдые с крышечками (Capsulae durae operculatae) и мягкие с цельной оболочкой (Capsulae molles).
Мягкие капсулы получили своё название, потому что наполнитель помещается в ещё мягкую эластичную оболочку в процессе их изготовления. Затем капсулы подвергаются дальнейшим технологическим процессам, в результате которых первоначальная эластичность оболочки может теряться, частично или полностью. Такие капсулы имеют цельную оболочку, которая бывает эластичной или жёсткой. Иногда в состав оболочки мягких капсул входит действующее вещество.
Мягкие капсулы обычно имеют сферическую, яйцевидную, продолговатую или цилиндрическую форму с полусферическими концами и бывают различных раз­меров. Вместимость их составляет до 1.5 мл, они бывают со швом или без шва. В них капсулируют жидкие и пастообразные лекарственные вещества. Капсулы вместимостью 0,1—0,2 мл, наполненные маслянистыми жидкостями, называют иногда «жемчужины» или перлы (perlae gelatinosae), а с удлиненной шейкой — тубатины (tubatinae), из ко­торых легко выдавить содержимое, отрезав кончик шейки (предназначаются для детей).
Твёрдые капсулы заполняют после того, как полностью пройдёт весь технологический процесс формования, и они приобретут соответствующую упругость и жёсткость. Твёрдые капсулы имеют двухсекционное строение и могут быть изготовлены заранее, а наполнение их лекарственными веществами осуществляется по мере необходимости.
Твёрдые капсулы предназначены для дозирования сыпучих порошкообразных и гранулированных веществ.
Они имеют форму цилиндра с полусферическими кон­цами и состоят из двух частей: корпуса и крышечки; обе части должны свободно входить одна в другую, не образуя зазоров, иногда за счет специальных канав и выступов для обеспечения «замка». В зависимости от средней вместимости их выпускают восьми размеров от «ООО» (наибольшего) до «5» (наименьшего):

Табл. 1 Размеры и вместимость твёрдых капсул.

Номер

000

00

0

1

2

3

4

5

Средняя вместимость капсулы, мл

1.37

0.95

0.68

0.5

0.37

0.3

0.21

0.13

Капсулы предназначены для орального, реже для ректального, вагинального и других способов введения.
В зависимости от локализации оральные капсулы подразделяются на сублингвальные, желудочно-растворимые, кишечнорастворимые.
Отдельную группу составляют капсулы с регулируемыми скоростью и полнотой (пролонгированием) высвобождения лекарственных веществ – ретард-капсулы. Капсулы с модифицированным высвобождением имеют в составе содержимого или оболочки (или и в том и другом одновременно) специальные вспомогательные вещества, предназначенные для изменения скорости или места высвобождения действующих веществ.
Кишечнорастворимые капсулы также относят к средствам с модифицированным высвобождением, которые должны быть устойчивыми в желудочном соке и высвобождать действующие вещества в кишечнике. Они могут быть изготовлены покрытием твёрдых или мягких капсул кислотоустойчивой оболочкой или методом наполнения капсул гранулами или частицами, покрытыми кислотоустойчивыми оболочками.
Некоторые виды капсул имеют самостоятельное название:
Тубатины – специальная детская лекарственная форма, представляющая собой мягкие желатиновые капсулы с «удлиненной шейкой», предназначенные для маленьких детей, не умеющих глотать таблетки. При надкусывании шейки ребёнок всасывает содержимое капсул.
Спансула – твёрдая желатиновая капсула для внутреннего применения, содержащая смесь микрокапсул (микродраже) с жировой оболочкой и различным временем растворения лекарственных веществ.
Медула – твёрдая желатиновая капсула, содержащая микрокапсулы с плёночной оболочкой.
В спансулы и медулы можно помещать три, четыре и даже более пяти типов микрокапсул с разной оболочкой и временем высвобождения ядра, а значит пролонгрировать действие лекарственных веществ. Спансулы и медулы относят к капсулам с модифицированным высвобождением действующих веществ.
В последние годы появились работы по созданию мягких эластичных капсул для жевания.

Характеристика основных и вспомогательных веществ.
Для производства капсул применяется большое разнообразие вспомогательных веществ, которые позволяют улучшить свойства капсул.
Вспомогательные вещества:
Консерванты для того, чтобы обезопасить от микроогранизмов, т.к желатин является хорошей питательной средой (уксусная кислота, метилпарабен, метабисульфит, салициловая кислота)
Замутнители используются для получения непрозрачных капсул (титана оксид, алюминия гидроксид, кальция карбонат)
Водопоглощающие агенты (олигополисахариды, крахмал)
Дезинтегранты – сохраняют показатель «Распадаемость» при длительном хранении. Аминокислоты, протеины, кроскамилоза, твин, натрия гидрокарбонат. Можно применять метод диспергирования газов в оболочку – азот, кислород, углекислый газ.
Скользящие вещества используются для предотвращения склеивания. Особенно для лекарственных веществ, используемых в жарких странах.
Сахар придаёт вкус
Красители придают эстетичный вид, можно помечать различные дозировки лекарственных веществ различными цветами.
Плёнкообразователи – для придания оболочке хороших защитных свойств. эфиры целлюлозы
Для получения капсул применяют плёнкообразующие высокомолекулярные вещества, способные давать эластичные плёнки и характеризующиеся определённой прочностью: зеин, парафин, жиры, воскоподобные вещества, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, полиэтилен, поливинилхлорид, альгинат натрия, соли акриловой кислоты и др.
Одним из наиболее распространённых формообразующих материалов для производства капсул является желатин (от лат. gelare — засты­вать). Это продукт частичного гидролиза коллагена, образующего главную часть соединительной ткани позвоночных. В основе белковой молекулы желатина лежит полипептидная цепь, образуемая 19 аминокислотами, большинство из них незаменимы для организма человека. Основными являются глицин, пролин, оксипролин, глутаминовая кислота, аргинин, лизин. Желатин получают из различного коллагенсодержащего сырья, главным образом костей, хрящей, сухожилий крупного рогатого скота и кожи свиней, применяя 2 способа: кислотный и щелочной. Таким образом, полученный продукт при кислой обра­ботке известен как желатин типа «А», при щелочной — типа «Б», различаются они изоэлектрическими точка­ми (при значении pH 7,0—9,0 и 4,7—5,0). В нашей стране применяют желатин типа «Б», хотя наиболее перспективным является желатин типа «А», при котором получается раствор с более высокой прочностью и вязкостью.
Желатин он является неоднородным веществом и представляет собой систему различных фракций, генетически связанных друг с другом и отличающихся лишь различной степенью сложности. Строение желатина окончательно не выяснено. Макромолекула желатина в нормальных условиях имеет форму палочкообразной винтовой спирали, витки которой скреплены водородными связями. При повышении температуры водородные связи разрушаются, и спираль плавится, превращаясь сначала в гибкую нить, а затем сворачивается в беспорядочный клубок. Переход обратим и происходит при изменении температуры. Его водные растворы при охлаждении снова образуют твёрдый гель. На этой способности основано использование желатина при изготовлении капсул. Спиральная форма макромолекулы желатина, существующая при температуре 20-25⁰С, является причиной структурной вязкости и застудневания растворов. Эти явления исчезают при повышении температуры и уже с 35-40⁰С растворы желатина имеют свойства ньютоновской жидкости.
В зависимости от сырья и способа получения фи­зико-химические свойства желатина меняются. По внешнему виду он представляет собой бесцветные или слегка желтоватые, просвечивающиеся гибкие листоч­ки или мелкие пластинки без вкуса и запаха; Поскольку желатин является продуктом частичного гид­ролиза коллагена, в основе его белковой молекулы лежит полипептидная цепь, образуемая 19 амино­кислотами. Он не является однородным вещест­вом и представляет собой систему до 25 различных фракций, различающихся по вязкости, и двух модифи­каций: α-золь-форма и β-гель-форма. Макромолекула желатина в обычных условиях имеет форму палочко­образной винтовой спирали, витки которой скрепляются водородными связями. При повышении температуры водородные связи разрушаются, и спираль свёртывается в беспорядочный клубок. Переход α-β – явление обратимое и происходит при изменениях температуры, значения pH среды, растворителя, ионной силы раствора. Спиральная форма молекул, существующая при температуре 20—25°С, обусловливает структурную вязкость и застудневание растворов. С повышением температуры до 35—40°С растворы приобретают свой­ства ньютоновской жидкости. Утвержден ГОСТ 23058—78 «Желатин. Сырье для медицинской промышленности», в котором представле­ны наиболее важные показатели. Желатин легко и быстро усваивается даже при тяжёлых нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта, нетоксичен и не оказывает побочных реакций.
Таким образом, характерным свойством желатина является способность его растворов застудневать при охлаждении, образуя твёрдый гель.
Для получения стабильной капсульной оболочки в состав желатиновой основы могут входить различные вспомогательные вещества, разрешённые к применению: пластификаторы, стабилизаторы, консерванты, ароматизирующие вещества, красители и пигменты.
С целью улучшения структурно-механических свойств и обеспечения соответствующей эластичности, увеличения прочности и уменьшения хрупкости оболочек, в состав желатиновой массы вводят пластификаторы. Наиболее популярными веществами являются глицерин, сорбит, ПЭО-400, полиэтиленгликоль, полипропилен, полиэтиленсобрит (3-15%) с оксиэтиленом (4-40%), гексантропол и другие. Для изготовления твёрдых капсул желатиновая масса должна содержать небольшое количество пластификаторов (до 0,3-1,0%), для мягких – их количество увеличивается до 20-45%. В ряде случае желатиновые капсулы становятся более устойчивыми при частичной или полной замене с составе оболочки глицерина сорбитом, ПЭО-400 или другими пластификаторами.
Общий состав всех компонентов, входящих в желатиновую массу для приготовления капсул, может быть различным в за­висимости от твердости, эластичности, прочности и других тре­буемых свойств капсульной оболочки.

Табл. 2 Состав желатиновой массы для получения капсул (в частях массы)

Вещество

Мягкие (эластичные) капсулы

Твёрдые капсулы

Желатин

23

285

100

220

30

275

100

180

Глицерин

45

135

75

90

10

75

110

Вода

32

580

155

480

60

550

150

380

Сахарный сироп

15

15

Раствор гуммиарабика

20

20

Сорбит

40

10

Для предотвращения растворения капсул в желудке в состав капсульной массы вводят кислотоустойчивые плёночные покрытия из ацетилфталилцеллюлозы (до 4%), поливинилацетатфталата, фталата декстрина, лактозы, маннита, сорбита, воскоподобных веществ. Эта же цель может быть достигнута путём нанесения на по­верхность капсулы кишечнорастворимого покрытия или дубле­нием капсулы в парах формальдегида. Чехословацкая фарма­копея рекомендует погружать для этого желатиновые капсулы на 1 ч в 3% спиртовой раствор формальдегида. За рубежом широко используют сополимеры акриловой кислоты с винилацетатом. На основе сополимеров алифатических эфиров акриловой и метакриловой кислот разработаны покрытия, растворимые в желудке или кишечнике. В настоящее время наиболее применим метод нанесения кишечнорастворимого плёночного покрытия на гранулы, микрокапсулы или пеллеты. Для придания капсулам пролонгированных свойств используют технологические приёмы введения специальных ингредиентов в составы наполнителей. Обычно применяют комбинации веществ, препятствующие быстрому высвобождению действующих компонентов, среди которых чаще всего используют акриловые полимеры, производные целлюлозы и другие вещества.
Среди недостатков желатиновых капсул можно отметить высокую чувствительность к влаге. Это требует соблюдения определённых условий их хранения. Для преодоления этого недостатка предложен способ изготовления капсул, где вместо желатина используется зеин и другие плёнкообразующие вещества, устойчивые к воздействию влаги.
Также на желатиновые капсулы наносят покрытия, которые надёжно защищают оболочки от действия влаги, в то же время не препятствуя быстрому разрушению их в желудке. К таким плёнкообразователям относятся парааминобензоаты сахаров, аминопроизводные целлюлозы. Данные методы улучшают стойкость желатиновых капсул к влаге.
Для капсулирования сложных составов витаминов японскими исследователями предложен метод получения «двойных» капсул. Водорастворимые витамины покрывают плёнкой из воскоподобных веществ, а затем гидрофильной плёнкой из желатина.
Желатиновая масса является благоприятной средой для размножения микроорганизмов. Для обеспечения антимикробной устойчивости оболочек в состав массы вводят консерванты: смесь салициловой кислоты (до 0.12%) с калия (или натрия) метабисульфитом (до 0.2%), кислоту бензойную и натрия бензоат (0.05 – 0.1%), нипагин (0.1 – 0.5%).
Чтобы придать капсулам привлекательный товарный вид или предохранить активные вещества от фотохимических реакций в состав желатиновой основы вводят корригирующие вспомогатель­ные вещества. Иногда в массу для получения капсул добавляют ароматизи­рующие вещества (эфирные масла, эссенции и этил-ванилин в количе­стве 0,1%), придающие капсулам приятный запах, особенно в тех случаях, когда они содержат медикаменты с неприятным запахом (например, метионин). Сахар в виде сахарного сиропа добавляют для улучшения вкуса капсул.
Добавление веществ сладких на вкус (сахарный сироп, сахароза, глюкоза и др.) улучшает вкус капсул, что уменьшает неприятное ощущение при проглатывании. Для окраски оболочек капсул применяют краси­тели, разрешенные к медицинскому применению: эозин, эритрозин, кислотный красный 2С, тропеолин 00, индиготин, индиго, окрашен­ные сахара (руберозум, флаворозум, церулезум), а также разнообраз­ные их сочетания. Из пигментных красителей используют оксиды железа, пигмент двуокись титана, окрашивающий капсулы в белый цвет, делая их одновременно непрозрачными.
Некоторые производители применяют природные красители (карминовая кислота, хлорофилл и др.), малая токсичность которых позволяет использовать их без ограничений в большинстве стран мира. С добавлением или без добавления титана диоксида они могут использоваться в числе натуральных оттенков как прозрачных, так и непрозрачных. Комбинации натурального желатина с натуральными красителями особенно подходят для активных средств с натуральной основой. Капсулы, предназначенные для заполнения светочувствительными веществами, должны быть непрозрачными. Установлено, что в дополнение цвета капсул: красный, черный, зеленый, голубой, оранжевый и коричневый наиболее подходят для зашиты веществ от воздействия света.

В зависимости от используемых красителей и пигментов капсулы подразделяют на группы:
натуральные прозрачные;
окрашенные прозрачные;
окрашенные непрозрачные;
двухцветные прозрачные и/или непрозрачные;
сочетание прозрачных и непрозрачных частей.

Цвет — один из наиболее надежных способов идентификации лекарств, однако он не должен нести в себе фактор риска. Как показывает практика, многие пациенты соотносят цвет с опре­деленным фармакологическим эффектом. Цвет может снижать или усиливать эффект, напряжение снижается или усиливается в зависимости от реакции пациента на цвет. Эти открытия были подтверждены и расширены группой американских ученых. Исследования показали, что определенные цвета имеют большую степень ассоциативности со специфическими показаниями. Так, желтый, оранжевый и лавандовый оттенки имеют психо-стимулятивный эффект и поэтому подходят для антидепрессантов. Белый цвет часто ассоциируется с облегчением боли. Однако некоторые цвета (серый, темно-синий, светло-зеленый) не могут быть точно распределены по назначениям препаратов в капсулах. В этом случае используется цвет нейтральный, не способный усиливать любое специфическое повышение эффективности лекарственного средства.

В качестве растворителей для лекарственных веществ, выпускаемых в мягких желатиновых капсулах, кроме различных масел, применяют высшие спирты и сложные эфиры (этилолеат, этилбензоат, моноолеат, полиэтиленгликоли и др.).
Иногда возникает необходимость улучшить сыпучие свойства наполнителя, для этого добавляют скользящие вспомогательные вещества. Например, введение 0,1—-0,3% аэросила или магния стеарата с 0,5—1,0% талька может быть достаточным.
Установлено, что утрамбованные порошки в капсулах распада­ются в два раза дольше, чем свободно заполненные, но разница становится незначительной, при введении дезинтегрантов — веществ, способствующих деагрегации инкапсулированной порошковой мас­сы. В этом качестве применяют аэросил, карбонат кальция, тальк.
При инкапсулировании пастообразных масс возникает необходи­мость введения тиксотропов — веществ, придающих необходимую текучесть. Они могут изменять вязкость легко-текучих масс для за­полнения капсул. С этой целью вводятся полиэтиленгликоли, воски, соевый лецитин и др.

Производство капсул.
Производство желатиновых капсул — сложный технологи­ческий процесс, состоящий из следующих стадий:
приготовление желатиновой массы
изготовление (формование) желатиновых оболочек;
формирование капсул
наполнение капсул;
их обработка, покрытие оболочкой
контроль качества (стандартизация).

В процессе изготовления капсул стадии могут совмещаться.
В производстве желатиновых капсул большое внимание уделяется качеству и технологии приготовления желатиновой массы — основы для получения капсул. Она должна обладать определенными физико­-химическими свойствами, которые зависят от качества желатина, состава капсульной основы и способа ее приготовления. Желатиновая масса во многом определяет качест­во капсул. Главными составными частями массы являются желатин, глицерин и вода в разных количест­вах в зависимости от вида капсул. Для твёрдых капсул масса содержит небольшое количество глицерина (до 0.3% для мягких — его количество увеличивается до 20—25%. Желатиновую массу готовят в чугунно-эмалиро­ванном реакторе с паровой рубашкой, снабженном якорной мешалкой (25—30 об/мин), автоматическим регулятором температуры, воздушным краном и под­водкой вакуума. Для получения устойчивой в отноше­нии бактерий и плесени массы инвентарь и производ­ственные помещения подвергают 2 раза в месяц дез­инфекции, а аппараты после каждой загрузки пропа­ривают острым паром в течение 1 ч.
В настоящее время существуют два метода приготовления капсульной основы: с процессом набухания и без процесса набухания желатина. Выбор процесса зависит от вида капсул, свойств капсулируемых препаратов. Также от этого зависит состав желатиновой массы.
По первому процессу приготовления желатин в реакторе заливают холодной водой 15—18 °С для набухания в течение 1,5—2ч. Набухший желатин расплавляют при температуре 45—75°С в зависимости от его концентрации, при работающей мешалке в течение 1 ч. Реактор должен быть снабжен водяным кожухом с автоматическим регулированием температуры.
После растворения желатина добавляют консерванты, пластификаторы и другие вспомогательные вещества, продолжая перемешивание в течение получаса. После отключения мешалки и обогрева желатиновую массу оставляют в реакторе на 1,5—2 ч с подключением вакуума для удаления из массы пузырьков воздуха. Приготовленную массу передают для стабилизации в термостатирующую ёмкость с контролируемой температурой и выдерживают при 45—60°С (в зависимости от концентрации желатина) в течение 2 – 2,5 ч. Перед началом капсулирования контролируют величину вязкости. Такая технология связана с высокой концентрацией желатина и обычно применяется для получения капсул методом прессования.
Для приготовления желатиновой массы без процесса набуха­ния желатина в закрытый реактор, снабженный водяной рубашкой, автоматическим регулятором температур и лопастной мешалкой, вносят рассчитанный объем воды очищенной и нагревают до 70— 75 °С. В нагретой воде последовательно растворяют консерванты, пластификаторы и другие вспомогательные вещества, после чего загружают желатин при выключенной мешалке. Перемешивают до его полного растворения. Приготовленную массу выдерживают в термо­стате для стабилизации 2,5—3 ч при температуре 45—50 °С. Далее поступают так же, как при получении массы с процессом набухания желатина; контролируют временные параметры растворения желатина, работы мешалки и стабилизации желатиновой массы.
Процесс капсулирования проходит в условиях термостатирования желатиновой массы при постоянной температуре 40—45 °С.

Методы получения желатиновых капсул
В настоящее время используются следующие методы полу­чения желатиновых капсул:
1. Метод погружения. Применяется для получения как мягких капсул, так и капсул с крышечками. Основан на по­гружении металлических форм (оливы, штифты) в нагретый раствор желатиновой массы. Получение капсул этим методом может быть осущест­влено как ручным, так и автоматическим способом.
2. Метод выливания. Наиболее примитивный способ получения капсул, чаще всего ручной. Заключается во вли­вании нагретой желатиновой массы в металлические формы, имеющие вид продолговатых глобул (иначе готовые капсулы трудно отделить от формы), с быстрым последующим выливанием массы из формы. Оставшаяся на внутренних стенках формы масса застывает, приобретает ее очертания и отделя­ется ручным способом. В настоящее время такой метод полу­чения капсул используется лишь в лабораториях.
3. Капельный метод. Основан на явлении образования сферической желатиновой капли, заполненной раствором (или суспензией) лекарственного вещества, при одновременном ка­пельном дозировании раствора лекарственного вещества и на­гретой желатиновой массы в охлажденное вазелиновое масло. В результате образуется так называемая бесшовная шарообраз­ная желатиновая капсула с эластичной оболочкой. Указанный способ позволяет получать шарообразные, заполненные, пол­ностью готовые к употреблению желатиновые капсулы разме­ром от 500 до 2000 мкм, содержащие от 1 до 600 мг лекарст­венного вещества.
4. Метод прессования (штамповки) из тонких листов, заранее приготовленных из желатиновой массы. Подобный способ получения капсул был предложен Колтон в конце 1890 г. и далее развит Шерер. Он заключается в помещении желатинового листа на металлические плиты или валки, имею­щие углубления в форме половины капсулы. При нагревании желатин выстилает эту форму, в полученное углубление по­дается твердое или жидкое лекарственное вещество, после че­го другой нагретый желатиновый лист с помощью второй ме­таллической плиты или валка закрывает капсулы, заштампо­вывая при этом их края.

Мягкие желатиновые капсулы

Мягкие желатиновые капсулы могут иметь сферическую, яйцевидную, продолговатую или цилиндрическую форму с полусферическими концами, со швом и без него. Капсулы могут быть различных размеров, вместимостью от 0,1 до 1,5 мл. В них капсулируют вязкие жидкости, масляные растворы, пастообразные лекарственные вещества, не вступающие во взаимодействие с желатином. Содержимое капсул может состоять из одного или более лекарственных веществ с возможным введением различных вспомогательных веществ, разрешенных к медицинскому применению.
Изготовление мягких желатиновых капсул в заводских усло­виях производится двумя методами: капельным и прессованием. Оба этих метода предусматривают одновременное наполнение капсул лекарственными веществами.
Капельный метод. Капельный метод получения мягких желатиновых капсул впервые предложен голландской фирмой «Globex» («Глобекс»). Этот метод основан на явлении образования желатиновой капли с одновременным включением в нее жидкого лекарственного вещества, что достигается применением двух концентрических форсунок.

Рис. 1 Процесс получения капсул капельным методом на автомате типа «Mark».
Расплавленная желатиновая масса 5 поступает по обогре­ваемому трубопроводу в жихлерный узел 1, представляющий собой коническую трубчатую форсунку, откуда выталкивается одновре­менно с подачей через дозирующее устройство 2 лекарственное средство 6, заполняющее капсулу в результате двухфазного концентрического потока. С помощью пульсатора 3 капли отрываются и поступают в охладитель 4, представляющий собой циркуляционную систему для формирования, охлаждения и перемешивания капсул.

Процесс получения капсулы капельным методом на автомате типа «Mark».

Сформированные капсулы поступают в охладитель (7), представ­ляющий циркуляционную систему для формирования, охлаждения и перемещения капсул, которые в гото­вом виде поступают в сосуд, заполненный охлажден­ным (+4°С) маслом оливковым или парафином жидким (8). Там же капсулы, претерпевая круговую пульсацию, приобретают строго шарообразную форму. Подача охлажденного масла к пульсато­ру и охладителю происходит с помощью системы насосов. Капсулы промывают и сушат в специ­альной камере.
Метод характеризуется полной автоматизацией, высокой производительностью (28—100 тыс. капсул в час), точностью дозирования лекарственного вещества (±3%). Метод гигиеничен, позволяет экономно расходовать желатин. Благодаря нему получаются прочные капсулы хорошего внешнего вида.
Несмотря на многие преимущества, данный метод не может быть универ­сальным. Его использо­вание ограничивают как размеры капсул — от 300 мг до микрокапсул, так и содержимое (плотность и вязкость раствора должны быть близкими к маслу).
Капельный метод является очень удобным для капсулирования жирорастворимых витаминов А, Е, D, К и растворов нитроглице­рина, валидола и др. Капсулы, получаемые капельным методом, легко узнаются по отсутствию на них шва. Но этим методом можно получить капсулы только с жидким содержимым.

Метод прессования.

Метод прессования, в отличие от капельного, позволяет получить капсулы не только с жидкими, но и с твёрдыми лекарственными веществами (это могут быть порошки, гранулы), а также с пастообразным и мазеобразным содержимым.
Принцип метода заключается в изготовлении желатиновой ленты (фольги), из которой штампуют капсулы, используя несколько типов машин. Капсулы, полученные методом прессования, имеют горизонтальный шов.
Существуют несколько типов линий, производящих мягкие капсулы методом прессования: «KS-4» (Германия), «Scherer* (США), «Accogel Lederle* (Англия).
Машины типа KS-4 являются первоначальными конструкциями. Они состоят из матриц, соответству­ющих по размеру половине капсулы. Готовую желатиновую ленту, полученную из желатино-глицериновой массы, отвер­девшую и высушенную, помещают на нагретую матрицу. Внутрь этой матрицы поступает горячая вода (45—55СС). Лента слегка подплавляется и выстилает углубление матрицы, в которое поступает лекарственное вещество. Сверху помещается вторая желатиновая лента и накры­вается верхней матрицей. Обе матрицы соединяют и помещают под пресс, где формируются капсулы со швом по периметру.

Рис. 2. Метод получения капсул методом прессования.

Метод получения капсулы методом прессования.

Однако такие машины имели ряд недостатков и были малопроизводительными, поэтому постепенно заменяются другими.
Американский инженер Р. Шерер предложил горизонтальный пресс заменить двумя противоположно вращающимися барабанами, снабженными матрицами (рис.3).

Рис. 3 Принцип получения капсул на машинах с вращающимися барабанами:
1 – барабаны с матрицами; 2 – желатиновая лента; 3 – клиновидное устройство; 4 – поршневой дозатор; 5 – готовая капсула.

Принцип получения капсулы на машинах с вращающимися барабанами

Две непрерывные желатиновые ленты, получаемые путём пропускания через систему охлажденных роликов (валов), подаются на вращающиеся барабаны с противоположных сторон. На поверхности барабанов имеются матрицы, определяющие половину формы получаемых капсул. Ленты из же­латина точно повто­ряют форму матрицы, и по мере того, как про­тиволежащие формы матрицы совмещаются, производится дози­рование содержимого капсул. Через отверстия в клиновидном устройст­ве образовавшиеся капсулы вырезаются и выталкиваются в охлаждающие ёмкости.
Машины такого типа отличаются высо­кой точностью дозиро­вания (±1%) и боль­шой производитель­ностью (до 20 тыс/ч). Разработанный метод получил название ротационно-матричного.
В настоящее время внедрены автоматы следую­щих поколений. На Горьковском химико-фармацевти­ческом заводе для получения мягких желатиновых капсул действует автоматическая линия SS-1 фирмы ,,Leiner“ (Англия).
Фирмой «Leiner» («Лейнер», Англия) сконструирована и усовершенствована капсульная машина «SS-1» для получения мягких желатиновых капсул с жидкими и пастообразными веществами различных размеров и форм. Автомат выполняет все операции по формированию, наполнению и запечатыванию капсул с большой производительностью и высокой точностью дозировки (±1%) (рис 4).

Рис.4. Принцип работы автоматической линии фирмы Лейнер

Принцип работы автоматической линии фирмы Лейнер. Создание капсул
Процесс капсулирования на линии «Leinеr» начинается с приготовления желатиновой массы в чугунно-эмалированном реакторе с процессом набухания желатина. Реактор должен иметь паровую рубашку, автоматический регулятор температур, якорную мешалку (25—30 об/мин), воздушный кран и подводку вакуума.

Готовую желатиновую массу из реактора-термостата 1 подают по двум обогреваемым трубопроводам 4 в правый и левый распределительные бункеры 5 с нагревательными элементами 6 и затворами (заслонками) 7. Высота зазора для выливания массы на барабаны желатинизации регулируется затворами и в зависимости от этого получают желатиновые ленты определенной толщины. Капсульная масса, проходя через систему охлажденных валиков (роликов) 8, 9, застывает, образуя ленту. На обе ее стороны наносится слой вазелинового масла (для лучшего скольжения) и лента подается на штамповочные барабаны, движущиеся навстречу друг другу. На барабанах помещены матрицы 13 с выступами 14,15. В момент соприкосновения пресс- форм желатиновые ленты вдавливаются в матрицы под давлением лекарственного вещества, подаваемого поршневыми дозаторами через распределительный сегмент 11, образуя половинки капсулы, тут же склеивающиеся между собой. Форма капсулы определяется конфигурацией матрицы. Полученные капсулы промывам изопропиловым спиртом и сушат сначала в барабанной сушилке при температуре 24°С и относительной влажности 20—35%, а затем в туннельной сушилке в течение 12—18 ч до остаточного содержания влаги не более 10%.
Как показал прогноз развития технологии капсулирования, из трех существующих способов получения капсул наиболее перспективным является ротационно-матричный.

Твёрдые желатиновые капсулы

Твёрдые желатиновые капсулы предназначены для дозирова­ния сыпучих порошкообразных, гранулированных и микрогранулированных веществ. Они имеют форму цилиндра с полусфери­ческими концами и состоят из двух частей — корпуса (тела) и крышечки, которые должны свободно входить одна в другую, не образуя зазоров. Для обеспечения «замка» они могут иметь спе­циальные канавки и выступы.
В последние годы появились препараты в твёрдых желатиновых капсулах с легко-текучими наполнителями. Для предотвращения возможного вытекания и дополнительной герметизации их из капсул применяют специальные технологические приёмы: термо­механическая или ультразвуковая сварка, наложение бандажа из сложнокомпонентных желатиносодержащих растворов, низкомолекулярная термическая герметизация, нанесение плёночного покрытия на всю поверхность капсулы и др.
За последние 50 лет дизайн твердых желатиновых капсул постоянно совершенствуется в соответствии с изменяющимися требованиями. Так, фирма «Capsugel» в конце 60-х годов заменила капсулу STANDARD (рис. 5) с ровными стенками на капсулу SNAP-FIT™. Новая капсула имела две выемки, нанесенные по окружности (одна на корпусе, другая на крышечке), что обеспечивало плотную укупорку после наполнения. Это приспособление делает почти невозможным открытие капсулы.

рис. 5 Твёрдые желатиновые капсулы: 1 – STANDART; 2 – SNAP-FIT; 3 – CONI-SNAP с дополнительными 4 ямочками; 5 – CONI-SNAP SUPRO.

Твёрдые желатиновые капсулы

Внедрение высокопроизводительных наполняющих машин требовало разработки новых типов капсул. В 1978 г. фирма представила усовершенствованную капсулу CONI-SNAP™. Небольшое сужение половинок предотвращает раскол или смятие капсул при наполнении и укупорке.
Наиболее современным нововведением является капсула CONI- gNАР™ с «ямочками», воплощающая в себе дальнейшее развитие и усовершенствование технологий по изготовлению капсул. Такая капсула имеет 4 ямочковидные выемки в дополнение к двум обычным выемкам. Новый механизм закрытия значительно уменьшает число открываний пустых капсул во время транспортировки и наполнения.
Помимо технологического усовершенствования разрабатывался вопрос, направленный на повышение безопасности пациентов, так как в ранее используемых двухстворчатых капсулах можно было изменить содержимое, извлекая или добавляя какое-либо вещество.
Результатом исследований стала капсула CONI-SNAP SUPRО. Она избавлена от риска манипулирования содержимым, так как ее невозможно открыть без повреждений. Капсула состоит из двух частей, но крышечка так сильно накрывает корпус, что виден только его круглый конец. Этот тип капсул — новое достижение в технологии лекарств, в области безопасности, повышенной защищенности лекарственной формы от детей и увеличения твердости капсул за счет двойной стенки.
Твёрдые желатиновые капсулы получают методом погруже­ния. Сущность метода заключается в том, что формирование оболочек осуществляется за счёт погружения охлажденных, смазанных маслом форм-штифтов, укреплённых на рамах, в готовую капсульную желатиновую массу. Рамы получают с одновременным вращением для равномерного распределения на них пассы и проводят по конвейеру через кондиционированные сушилки. Образовавшиеся капсулы подрезаюит, снимают их половинки – корпус и крышечку, и затем комплектуют.
В зависимости от различных модификаций отдельных механизмов и устройств, а также формы рам-держателей и их количества имеются разные конструкции машин, работающие по принципу погружения. Их выпускают фирмы «Colton», «Parke, Davis&Co», «Е1И Lilli» (США), «Zanazi» (Италия), «Hofliger und Karg» (Германия). На московском заводе «Мосмедпрепараты» им Л.Я. Карпова изготовление твёрдых капсул производится на полуавтомате фирмы «Colton».
В качестве примера рассмотрим процесс изготовления твёрдых капсул на этой машине. Он состоит и следующих основных частей: сосуда из желатиновой массы (так называемая «макательная ванна») в термостатируемом кожухе, который погружает механизм с формами-штифтами, сушильной установ­ки, автоматического узла для подрезания, снятия и комплектования капсул.

Цилиндрические формы-штифты (оливы) на раме-держателе плавно погружаются с помощью автоматического устройства в желатиновую массу и, вращаясь вокруг своей оси, поднимаются, давая стечь избытку массы. Правильное распределение желатиновой плёнки обеспечивается точной регулировкой скорости вращения рамы, вязкостью желатина и глубиной окунания. В результате капсулы имеют однородную стенку определенной толщины
Полученные оболочки подвергаются сушке, сначала при температуре воздуха 26—27 °С и относительной влажности 45-50%, затем при температуре 18 °С до относительной влажности 10—15%. Из сушильной установки рамы попарно, одна с донышками, другая с крышечками, подаются в автоматический узел, где оболочки капсулы сначала подрезаются ротационным ножом, а затем снимаются механическими лапкам и подаются в блок комплектации, где происходит комплектование капсулы. Штифты очищаются, смазываются маслами, после чего технологический цикл продолжительностью 45—47 мин повторяется. Полученные пустые твёрдые капсулы с крышечками наполняются лекарственными веществами на специальных наполняющих автоматах или поступают в аптеки пустыми, а там заполняются нужными веществами.

Автоматы для наполнения капсул
Наполнение мягких желатиновых капсул происходит с помощью поршневых вакуумных автоматов, отличающихся большой точностью дозировки (±2-3%) и высокой производительностью. Либо наполнение мягких капсул производится непосредственно при их изготовлении.
Для наполнения твёрдых желатиновых капсул используют автоматы различных фирм, отличающиеся производительностью (от 20 до 150 тыс./ч), точностью дозирования (2—5%) и строением дозатора. В зависимости от сыпучести и степени дисперсности (зернистости) фасуемого лекарственного вещества автоматы работают со шнековыми, вакуумными, тарелочными, поршневыми или вибрационными дозаторами.

Рис 6. Комбинации наполнителей для твёрдых желатиновых капсул.
1 – порошок; 2 – гранулы; 3 – микродраже; 4 – микрокапсулы с жидким или газообразным ядром; 5 – комбинация микрокапсул; 6 – паста; 7 – таблетки; 8 – комбинация порошка и таблетки; 9 – комбинация порошка и микрокапсул; 10 – комбинация микрокапсул и таблетки; 11 – комбинация микрокапсул и желатиновой капсулы; 12 – комбинация микрокапсул, порошка и желатиновой капсулы.

Комбинации наполнителей для твёрдых желатиновых капсул
В большинстве случаев активные вещества капсулируют в форме порошков или гранул. Однако микрокапсулы, микродраже, таблетки (покрытые и непокрытые оболочками), маленькие жела­тиновые капсулы, пасты и жидкости с высокой вязкостью по отдельности или в различных комбинациях могут заполняться без особых трудностей (рис. 6).
Наполнение капсул сферическими гранулами (пеллетами), микродраже и микрокапсулами с жировой и плёночной оболочкой, которые имеют хорошие сыпучие свойства, позволяет использовать меньший объем, чем в порошкованных формах. Кроме того, наличие желатиновых оболочек дает возможность защищать материал от неблагоприятных факторов и контролировать высвобождение активных веществ как по скорости, так и по локализации действия. Еще одним преимуществом твёрдых желатиновых капсул является возможность комбинации (сочетания) нескольких несовместимых веществ в одной мягкой капсуле.

Наполнение твердых желатиновых капсул проводится в пять операций (рис 7):
Ориентировка пус­тых капсул.
Разделение (вскры­тие) пустых капсул.
Наполнение корпуса капсулы.
Соединение и закры­тие тела и крышечки кап­сулы.
Выброс наполненных капсул.

Рис. 7 Стадии процесса наполнения твёрдых желатиновых капсул

Стадии процесса наполнения твёрдых желатиновых капсул
В автоматах В автоматах MG-2 (Италия) закрытые капсулы засыпают в бункер, из которого они посту­пают в блок питания и ориентации, имеющий 20 пи­тательных трубок, расположенных по окружности. Ориентированные капсулы (донышко вниз, крышечка вверх) передаются в блок наполнителя, где они с помощью вакуума открываются, наполняются лекарст­венным веществом, закрываются и заклеиваются, а затем передаются для очистки снаружи от лекарст­венных веществ и полировки. Наполнение корпуса капсул — наиболее ответст­венная из операций. Вос­производство и точность дозирования зависит от характеристики наполнителя, метода наполнения и типа заполняющей машины.

Активные вещества для наполнения в твёрдые желатиновые капсулы должны отвечать следующим требованиям:
Содержимое должно освобождаться из капсулы, обеспечивая высокую биодоступность.
При использовании автоматических наполняющих машин вещества должны обладать определенными физико-химическими и технологическими свойствами, такими, как определенная величина и форма частиц; однородность размера частиц; гомогенность смешивания; сыпучесть (текучесть); содержание влаги; способность к компактному формированию под давлением.
Для придания активным компонентам необходимых технологических свойств к ним добавляют вспомогательные вещества.
Если необходимо улучшить сыпучие свойства наполнителя, то добавляют скользящие вспомогательные вещества. Например, введение 0,1—-0,3% аэросила или магния стеарата с 0,5—1,0% талька может быть достаточным.
Установлено, что утрамбованные порошки в капсулах распада­ются в два раза дольше, чем свободно заполненные, но разница становится незначительной, при введении дезинтегрантов — веществ, способствующих деагрегации инкапсулированной порошковой мас­сы. В этом качестве применяют аэросил, карбонат кальция, тальк.
При инкапсулировании пастообразных масс возникает необходи­мость введения тиксотропов — веществ, придающих необходимую текучесть. Они могут изменять вязкость легко-текучих масс для за­полнения капсул. С этой целью вводятся полиэтиленгликоли, воски, соевый лецитин и др.

Методы инкапсулирования
В настоящее время мировой практике используют несколько методов ручного наполнения, в полуавтоматических м шинах и на высокоскоростных автоматах с производительностью около 150 тыс. капсул в час.
Наполнение вдавливанием. Этот метод применяется при ручном наполнении капсул ил при использовании простейших полуавтоматических машин. Отвешенным количеством порошка или гранул заполняют корпус капсул, а оставшийся наполнитель вдавливается специальными пуансонами в требуемое число капсул (рис. 8).

рис. 8. Принципиальная схема метода наполнения вдавливанием.

Принципиальная схема метода наполнения капсулы вдавливанием
Данный метод используется для наполнения испытательных об­разцов капсул в исследовательских проектах и небольших партий препаратов.

Дисковый метод дозирования. Дозировочный диск с шестью группами отверстий образует основание вместилища. Напол­нитель, распределенный через эти отверстия, прес­суется пятью отдельно от­регулированными уплот­няющими устройствами (станциями). Шестая стан­ция служит для перемеще­ния утрамбованного по­рошка в корпус капсулы.

Принцип работы машин представлен на рис. 9.

рис 9. Процесс наполнения капсул дисковым методом.

Процесс наполнения капсулы дисковым методом

Метод позволяет корректировать дозировку, если порошок имеет плохую сыпучесть и тенденцию к формированию комков.Масса наполнителя может регулироваться изменением давления и повышением или понижением уровня наполнителя. Это позволяет наполнять капсулы минимальными дозами препаратов.
Поршневые методы дозирования основаны на объемном дозировании при использовании дозировочных блоков различной конструкции.
При поршневом скользящем методе наполнитель передается из загрузочного бункера в дозировочный блок, состоящий из сборника и двенадцати параллельных дозировочных цилиндров, отделенных от сборника прокладкой (рис. 16.11).

рис 10. Наполнение капсул поршневым скользящим методом.

Наполнение капсулы поршневым скользящим методом

При движении прокладки наполнитель проходит через отверстия в ней и поступает в цилиндры, которые имеют поршни. Дальнейшее движение прокладки перекрывает подачу наполнителя из сборника, после чего поршни опускаются, открывая отверстия в цилиндрах. Через эти отверстия происходит подача наполнителя в корпус капсулы.
Поршневой дозировочный метод основан на объемном дозировании с помощью специального дозировочного цилиндра. Наполнитель поступает из бункера в дозировочный блок, расположенный вместе с дозировочными цилиндрами. При наполнении цилиндры перемещаются вверх через сборник наполнителя, после чего поднимается поршень до верхней точк цилиндра, способствуя перемещению наполнителя через специальные каналы в корпус капсулы (рис 11).

рис. 11.Принцип работы наполняющего блока при поршневом дозирующем методе.

Принцип работы наполняющего блока при поршневом дозирующем методе.

Трубочный дозировочный метод. Применяя данный метод, используют трубки спе­циальной формы (дозатор и поршень), углубля­ющиеся в порошкообраз­ный или гранулированный наполнитель. После удаления трубки из на­полнителя дозировочный блок поворачивается на 180°С и спрессованный порошок выталкивается дозировочным поршнем в корпус капсулы.
Сжатие порошка может регулироваться таким образом, что создается требуемая высота и форма наполнителя (рис. 12).

рис. 12. Принцип действия трубочного дозировочного наполнения.

Принцип действия трубочного дозировочного наполнения

Метод двойного скольжения базируется на принципе объемного дози­рования. Наполнитель дозируют в специальные отделения, из которых он впоследствии поступает в корпус капсулы.Метод позволяет частично заполнять капсулы. Это сущест­венно, когда капсула должна быть наполнена ингредиентами не­скольких типов (например, микрокапсулы) (рис. 13).

рис. 13 Наполнение методом двойного скольжения

Наполнение методом двойного скольжения

Метод дозировочных цилиндров предназначен для дозирования двух наполнителей в одну капсулу. Наполнители поступают из бункеров в дозировочные устрой­ства, прикрепленные к плоской пластине с овальными отверстиями для дозирования наполнителей. Базовая пластина прилегает к подвижным дозирующим цилиндрам, имеющим боковые каналы и поршни. После наполнения первым порошком цилиндр передвигается ко второму дозирующему устройству, где происходит дальнейшее заполнение цилиндра вторым наполнителем. Затем поршень скользит вниз, открывая боковой канал, через который смесь наполнителей попадает в корпус капсулы (рис.14).

рис 14. Принцип работы дозирующего устройства.

Принцип работы дозирующего устройства

Метод дозировочных трубок. Еще один объемный метод, при котором наполнитель переносится в капсулу с помощью вакуума. Вакуум подведен к дозировочным трубкам, последова­тельно погружающимся внутрь вращающегося дозировочного желоба. Объем дозировочной камеры внутри трубки контролируется поршнем (рис. 15).

рис. 15. Принципиальная схема метода дозировочных трубок.

Принципиальная схема метода дозировочных трубок

Метод наполнения капсул твёрдыми формами (метод формирования катков). Особенностью данного метода является наличие наполнителей, представленных таблетками, ядрами, таблетками с оболочками, драже, капсулами строго определенных размеров.Наполнители сферической формы более приемлемы благодаря хорошим показателям сыпучести, центровки, дозирования и выброса из дозировочных каналов.Оболочки мягких желатиновых капсул должны быть возможности более твёрдыми и содержать меньше влаги, кроме того они должны быть прочными настолько, чтобы не разрушиться во время наполнения скоростными машинами.
Наполнители из бункера поступают в дозировочный канал за счет смещения специальной пластины и работы направляющего стержня попадают в корпус капсулы. Фрагмент работы машины представлен на рис. 16.

рис. 16. Принцип работы дозировочного метода формирования катков.

Принцип работы дозировочного метода формирования катков.

В зависимости от конструктивных особенностей наполняющих машин могут использоваться и другие методы заполнения твёрдых и мягких желатиновых капсул.
Покрытие капсул оболочками
В связи с расширением ассортимента лекарствен­ных веществ, выпускаемых в капсулах, нередко встает вопрос о покрытии их специальными оболочками с целью локализации действия в кишечнике, защиты от кислой среды желудочного сока, а также предохране­ния слизистой желудка от раздражения. Имеется не­сколько способов получения капсул, растворимых в кишечнике: химическая модификация желатина для изготовления капсул (например, обработка формаль­дегидом, как рекомендует чехословацкая фармакопея), так получают так называемы гелодуратовые (глютоидные) капсулы. Так же возможно покрытие готовой желатиновой оболочки дополнительной с заданными свойствами (ацетилфталилцеллюлозой) и введение в желатиновую оболочку веществ, устойчивых к желудочному соку (5—10 % щелочной соли ацетилфталилцеллюлозы). Нередко ис­пользуют плёночные покрытия для герметичности, влагоустойчивости, придания хорошего внешнего вида. С этой целью применяют ацетилированные моногли­цериды, поливинилацетат, кислоту стеариновую и другие. Из всех методов получения кишечнорастворимых капсул наиболее подходящим является нанесение на поверхность кишечнорастворимого покрытия (ацетилфталилцеллюлозы). Гелодуратовые(глютиноидные) капсулы (желатиновые капсулы, обработанные спиртовым раствором формалина или парами формальдегида) иногда вообще теряют способность растворяться и освобождать лекарственное вещество, а введение кишечнорас­творимых композиций в состав желатина не всегда возможно из-за их плохого распределения в нем.

Контроль качества

При оценке качества капсул определяют внешний вид, среднюю массу, однородность дозирования, распадаемость, растворение.
Капсулы также должны иметь гладкую поверхность без повреждений и видимых воздушных и механических включений.
Твёрдые капсулы имеют форму цилиндра с полусферическими концами и состоят из двух частей: корпуса и крышечки, обе части должны свободно входить одна в другую, не образуя зазоров. твёрдые капсулы могут иметь специальные канавки и выступы для обеспечения «замка». мягкие капсулы имеют сферическую, яйцевидную, продолговатую или цилиндрическую форму с полусферическими концами, со швом и без шва. капсулы могут быть различных размеров, вместимостью до 1.5 мл.
При определении средней массы взвешивают 20 не­вскрытых капсул для определения их средней массы, затем — каждую отдельно и сравнивают с ней. Откло­нение не должно превышать ±10 %. Осторожно вскрывают те же 20 капсул, удаляют полностью все содержимое и взвешивают каждую оболочку. Для мягких капсул с жидким или пастообразным содер­жанием оболочку перед взвешиванием промывают эфиром или другим подходящим растворителем с по­следующим его удалением на воздухе. Определяют среднюю массу содержимого и, если нет других ука­заний в частных статьях, ее отклонение от содержи­мого каждой капсулы не должно превышать ±10%. В 2 капсулах допускается отклонение до ±20%. Если более 2, но не более 6 капсул имеют отклонения от средней массы в пределах 10—25 %, то определяют содержание каждой из них и среднюю массу (w) кап­сул, взяв 40 дополнительно к первоначальному коли­честву. Не более 6 капсул из 60 могут иметь отклоне­ния от средней массы более ±10 % и не должно быть ни одной капсулы, имеющей отклонение более ±25 %. Содержимое 20 или 60 капсул используют для коли­чественного определения лекарственных веществ и других показателей, приведенных в частных статьях.
Определение однородности дозирования при содер­жании в капсуле 0,05 г и менее лекарственного ве­щества, испытание проводят согласно статье «Таб­летки», если нет других указаний в частных статьях. отбирают пробу капсул в количестве 30 штук. В каждой из 10 капсул определяют содержание лекарственного вещества. содержание лекарственного вещества в одной капсуле может отклоняться не более чем на ±15% от среднего содержания, и ни в одной капсуле не должно превышать ±25%. если из 10 испытанных капсул 2 имеют отклонения содержания лекарственного вещества более 15%, определяют содержание лекарственного вещества в каждой из оставшихся 20 таблеток. отклонение в содержании лекарственного вещества ни в одной из 20 таблеток не должно превышать более чем ±15% от среднего.
Определение распадаемости и растворения про­водят согласно статье «Таблетки». Если нет других указаний в частных статьях, капсулы должны рас­падаться или растворяться в желудочно-кишечном тракте не дольше 20 мин. Серия считается удовлетво­рительной при растворении в воде не менее 75 % действующего вещества (от содержания в лекарст­венной форме) за 45 мин, при перемешивании со скоростью 100 об/мин.
Растворение определяют согласно приложению 4 в статье Таблетки. Под этим понятием подразумевают количество действующего вещества, которое в стандартных условиях за определённое время должно перейти в раствор из твёрдой дозированной формы.
Для оценки используют прибор типа «Вращающаяся корзинка». При испытании она вращается в среде растворения объёмом до 1 литра со скоростью 50-200 об/мин. В процессе с помощью термостата поддерживают температуру 37±1⁰С. В качестве среды растворения используют воду и другие растворители, указанные в частных статьях (растворы хлористоводородной, буферные среды с различными значениями рН). Образец помещают в корзинку, её опускают в среду растворения, чтобы расстояние до дна сосуда было 20±2 мм. Сосуд закрывают, приводят корзинку во вращение. Через 45 минут отбирают пробу раствора, фильтруют её. В фильтрате проводят количественное определение действующего вещества соответствующим методом, приведённым в частной статье. Если другие требования не предусмотрены в частных статьях, серия считается удовлетворительной при растворении в воде за 45 минут при режиме перемешивания 100 об/мин в среднем не менее 75% действующего вещества от содержания в лекарственной форме.

Упаковка и хранение.

Капсулы должны выпускаться в плотно закрытой упаковке, предохраняющей от воздействия влаги, она должна быть плотно закрыта. Желатиновые капсулы обычно упаковывают в широкогорлую стеклянную тару (склянки, банки различного размера, тру­бочки, пробирки и т. д.), предназначенные для непосредствен­ного отпуска. Стеклянная тара удобна тем, что в ней капсулы почти не подвергаются значительным механическим воздейст­виям. Часто применяются также упаковки из полимерных ме­таллов, причем их объем и форма могут быть разнообразными (круглые, многоугольные и овальные коробочки, стаканчики со снимающимися и навинчивающимися крышками и т. д.). Иногда используются небольшие металлические контейнеры. Количество капсул в одной упаковке колеблется от 10 до 100 шт. в зависимости от размера. Для упаковки капсул срав­нительно недавно стали также применять упаковку типа «сервак».
Хранить капсулы следует в сухом, прохладном месте в соответствии с указанием нормативно-технической документации на препарат. Необходимо хранение в условиях, обеспечивающих стабиль­ность в течение установленного срока годности. Из всех факторов, воздействующих на желатиновые капсулы, находящиеся в упаковке, следует упомянуть влияние влажно­сти воздуха и температуры. Для лучшей сохранности желати­новых капсул с лекарственными веществами, включая сохра­нение всех свойств желатиновой оболочки, желательно, чтобы температура хранения капсул не выходила за границы 16— 22 °С

Заключение.

Производство капсул в нашей стране широко развивается, потому что они являются очень удобной лекарственной формой. В капсулах можно выпускать практически любые лекарственные вещества, они удобны для применения даже для детей и пожилых людей. Капсулы хорошо выглядят, легко проглатываются и обладают ещё очень широким списком положительных качеств.
Поэтому важно разработать оптимальную технологию их производства, которая бы обеспечивала сохранение всех достоинств, капсулы бы при её применении не повреждались, но и получались достаточно прочными. К тому же важно, чтобы это по-возможности была простая и экономичная технология, не требующая очень дорогого оборудования.
Номенклатура лекарственных средств, производи­мых отечественной промышленностью в виде капсул, ежегодно расширяется и включает свыше 20 наиме­нований: левомицетин, линкомицин, оксоциллин, масло касторовое, экстракт папоротника мужского, раствор витамина А масляный, раствор витамина Е масляный, олиметин, бальзам Шостаковского (винилин), вали­дол, раствор нитроглицерина и др.
Капсулы левомицетина (Capsulae Laevomycetini) по 0,25 г выпускают в упаковке по 10 или 16 штук. Капсулы линкомицина гидрохлорида (Capsulae Lincomycini hydrochloridi) по 0,25 г, выпус­кают в упаковке по 10 или 20 штук.

Список используемой литературы
1. Ажигин И.С. Технлогия лекарств. Москва. Медицина, 1980 г
2. Бобылёв Р.В., Грядунова Г.П и др. Технологя лекарственных форм, учебник в 2 томах. Том 2. Москва. Медицина. 1991 г.
3. Государственная фармакопея XI, вып. 2. 1990 г
4. Тихонов А.И, Ярыных Т.Г. Технология лекарств, 2002 г.
5. Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств. Учебник в 2 томах. Том 2. МТК-Книга, 2002 г.

Категории
Рекомендации
Подсказка
Нажмите Ctrl + F, чтобы найти фразу в тексте
Помощь проекту
А знаете ли вы, что нажав сочетание клавиш Ctrl+F - можно воспользоваться поиском по сайту?
X
Copyrights © 2015: FARMF.RU - тесты, лекции, обзоры
Яндекс.Метрика
Рейтинг@Mail.ru