Язвенная болезнь. Терапия, обследование, клинический случай

Глава 3. Язвенная болезнь

Патофизиология органов пищеварения. Джозеф М. Хендерсон. 1997

• Патофизиология, повреждающие факторы, клинические корреляции. Признаки и симптомы. Дифференциальный диагноз
• Терапия
  • Ингибиторы кислоты. Нейтрализующие препараты
  • Препараты, не влияющие на кислотность
  • Хирургическое лечение язвенной болезни
• Клиническое обследование
  • Лабораторные исследования
  • Визуализация язвы
  • Исследование кислотности желудочного сока
• Клинический случай
• Синдром Золлингера-Эллисона
  • Клинические проявления
  • Дифференциальная диагностика
  • Направления лечения
  • Клиническое обследование
  • Локализация опухоли при синдроме Золлингера-Эллисона

Язвенная болезнь представляет собой группу гетерогенных заболеваний, об­щим проявлением которых является локальный дефект или эрозирование в слизи­стой оболочке желудка и/или двенадцатиперстной кишки. Это очень распрост­раненная патология, которую, например, в США на протяжении жизни переносят около 10 % мужчин и 5 % женщин. При этом следует учесть, что и распространен­ность желудочно-кишечных заболеваний составляет 10 %. Патогенез язвенной бо­лезни многофакторный и обусловлен прежде всего несоответствием между факто­рами защиты слизистой оболочки (слизь, микроциркуляция, гормоны, регенера­ция, бикарбонаты) и факторами повреждения (кислота, пепсин, Helicobacter pylori). В последние два десятилетия основные усилия ученых были направлены на изуче­ние патогенеза язвенной болезни, что позволило значительно улучшить диагнос­тику и лечение столь распространенной патологии. В данной главе основное вни­мание уделяется ведущим патофизиологическим механизмам язвенной болезни (гиперсекреция желудочной кислоты) и синдрома Золлингера-Эллисона (разви­тие язвенной болезни вследствие эндокринной опухоли). Кроме того, представлен краткий обзор диагностических тестов и лечебных мероприятий при язвенной бо­лезни. В качестве иллюстрации наиболее значительных положений в конце главы разбирается типичный клинический случай язвенной болезни.

Терапия язвенной болезни

Целью терапевтических мероприятий при неосложненной язвенной болезни является: снижение болевого синдрома, стимуляция заживления язвы, профилак­тика рецидивов язвы и ее осложнений. Наряду с приемом противоязвенных препа­ратов больному необходимо прекратить курение и отказаться от применения нестероидных противовоспалительных препаратов. Не доказан положительный эф­фект ограничений в питании и назначения щадящих диет.

В последнее десятилетие резко увеличилось число противоязвенных препара­тов. Фундаментальные исследования механизмов секреции кислоты привели к со­зданию препаратов, снижающих кислотность. Изучение защитных механизмов желудка способствовало появлению группы препаратов, повышающих защиту сли­зистой оболочки без влияния на секрецию кислоты в желудке. Кроме того, выявле­ние роли Helicobacter pylori в патогенезе язвенной болезни привело к разработке методов антибиотикотерапии, направленной против этого микроорганизма.

Ингибиторы кислоты. Нейтрализующие препараты

Антациды. Первыми препаратами, ускоряющими процесс заживления язвы, были антациды, снижающие кислотность желудочного сока. Они имеют много не­достатков, к которым относятся необходимость частого приема, нарушение мото­рики кишечника (диарея, стимулированная магнием, или запоры, вызванные алю­минием) и связывание фосфатов солями алюминия. В связи с применением Н2-антагонистов антацидные препараты отошли на второй план при лечении язвенной болезни.

Ну антагонисты. Как упоминалось ранее, существует три основных стимуля­тора обкладочных клеток: гастрин, ацетилхолин, гистамин. Имеются антагонисты каждого из этих биологически активных веществ, но наиболее эффективными ока­зались антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов. Н2-антагонисты снижают как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты. Обычно используются та­кие препараты, как циметидин, ранитидин, фамотидин и низатидин. Важнейшее значение в патогенезе развития язвенной болезни двенадцатиперстной кишки имеет секреция кислоты в ночное время. С учетом этого можно заменить многоразовые дневные приемы препаратов на одноразовый прием перед сном. Через 4 нед после применения Н2-антагонистов заживление дуоденальных язв наблюдается прибли­зительно в 80 % случаев, а при отсутствии лечения — только в 40 %. Применение этих препаратов в соответствующих дозах дает минимальный побочный эффект. Наиболее часто осложнения связаны с передозировкой Н2-антагонистов (в основ­ном, циметидина) и приводят к нарушениям метаболизма препаратов из-за повреж­дения цитохрома Р450 в печени. Хроническая передозировка может приводить к гинекомастии, расстройствам сознания; чаще подобные нарушения наблюдаются у пожилых людей, страдающих печеночной или почечной недостаточностью.

Простагландины. Коммерческие препараты аналогов простагландинов (мизо­простол), также как и циметидин, эффективны для заживления дуоденальных язв. В некоторых случаях, особенно при воспалении гастродуоденальной слизистой оболочки, вызванном нестероидными противовоспалительными препаратами, про­стагландины могут быть более действенны, чем Н2-антагонисты. Основными по­бочными эффектами являются диарея и сокращение матки, которое при беремен­ности может привести к выкидышу.

Ингибиторы Н⁺,К⁺-АТФазы. Как упоминалось ранее, основным ферментом, отвечающим за выработку водородных ионов, является Н⁺,К⁺-АТФаза обкладоч­ных клеток. Главный препарат из ингибиторов данного фермента — омепразол (про­изводное бензимидазола), который предотвращает активацию Н⁺,К⁺-АТФазы ко­валентным связыванием с дисульфидными группами. В настоящее время это наи­более сильный ингибитор секреции кислоты в желудке. Выраженная гипохлоргид­рия вследствие применения омепразола часто сочетается с гипергастринемией, клиническая значимость которой при этом пока не очень понятна. Первоначально эти препараты рассматривались в качестве резервных для лечения больных с яз­венной болезнью, рефрактерной к Н;-антагонистам, или больных с синдромом Зол­лингера-Эллисона, но в последнее время их применяют для сокращения сроков лечения дуоденальных язв.

Аитихолинергические препараты. Неселективные антихолинергические пре­параты имеют второстепенное значение в лечении язвенной болезни, когда исполь­зуются самостоятельно, т. к. они слабо угнетают секрецию кислоты. Кроме того, у них много побочных эффектов.

Препараты, не влияющие на кислотность

Сукральфат. Это смесь сульфатированных дисахаридов. Препарат стимули­рует заживление язвы и по клиническому эффекту сопоставим с Н2-антагонистами. Точные механизмы действия неизвестны, хотя предполагается, что он усили­вает защитный гастродуоденальный барьер.

Коллоидный висмут. Препараты коллоидного висмута стимулируют заживле­ние язвы и по эффекту сопоставимы с Н2-антагонистами. Наблюдаемый антибак­териальный эффект этих препаратов в отношении Helicobacter pylori способствует ремиссии язвенной болезни, которая иногда даже более продолжительна, чем при применении Н2-антагонистов.

Антибиотики. Эффективное лечение против Helicobacter pylori (отсутствие микроорганизма в течение 4-х нед после окончания лечения) значительно снижает вероятность рецидива язвенной болезни. Стандартная терапия включает примене­ние комбинации из трех препаратов: метронидазола, амоксициллина или тетрацик­лина и препаратов висмута — в течение 7-10 дней. Такая терапия приводит к поло­жительному эффекту более чем в 85 % случаев. Однако комплексное применение этих препаратов часто осложняется побочным эффектом антибиотиков (тошнота, диарея, колит, вызванный Clostridium difficile). В последнее время стараются умень­шить число этих препаратов при лечении. Другая комбинация включает высокие дозы омепразола в сочетании с одним антибиотиком (амоксициллином), но целе­сообразность использования такой схемы пока не подтверждена сравнительными исследованиями.

Хирургическое лечение язвенной болезни

Существуют определенные показания для хирургического лечения язвенной болезни: желудочно-кишечное кровотечение, не поддающееся консервативному лечению; непроходимость пилорического от дела желудка; перфорация или малиг­низация язвы. Другими возможными показаниями являются периодические неболь­шие кровотечения, пенетрирующая язва или полное отсутствие эффекта от кон­сервативного лечения. Хирургические операции включают: резекцию антрального отдела желудка в сочетании с ваготомией, ваготомию в сочетании с пилоропласти­кой и высокую селективную ваготомию. Цель всех этих операций — уменьшение стимуляции секреции кислоты. Ваготомия снижает холинергическую регуляцию желудка и чувствительность париетальных клеток к гастрину, а резекция антраль­ного отдела приводит к удалению основного источника гастрина. Тип операции выбирается с учетом специфических признаков при оценке локализации язвы.

Клиническое обследование

Обследование при язвенной болезни

Лабораторные исследования

Хотя обычные лабораторные исследования не дают важной информации при язвенной болезни, необходимо обязательно провести клинический анализ крови, а также определить в крови уровни кальция и креатинина для исключения соответ­ственно кровопотери, гиперкальциемии и почечной недостаточности. Специаль­ные лабораторные исследования нужно проводить у тех больных, у которых язвен­ная болезнь предположительно обусловлена гиперсекреторным синдромом. Спе­циальные исследования включают определение уровня гастрина в крови с прово­кационными пробами для стимуляции выброса гастрина (стимуляция секретином, приемом пищи), уровня в плазме пепсиногена-1 и исследование кислотности же­лудочного сока. Учитывая важность Helicobacter pylori в патогенезе язвенной бо­лезни, необходимо выявить наличие или отсутствие этого микроорганизма. Мето­ды, используемые для диагностики Helicobacter pylori, можно разделить на инва­зивные (эндоскопические) и неинвазивные. Коротко они суммированы в табл. 3-3. В настоящее время самым достоверным методом является гистологическое иссле­дование биоптата слизистой оболочки антрального отдела желудка. Быстрый тест, основанный на способности Helicobacter pylori вырабатывать уреазу, очень чувстви­телен и специфичен, но также требует выполнения биопсии. В последнее время многообещающими кажутся методы серологического исследования крови и опре­деление мочевины, меченной изотопами углерода (¹³С, ¹⁴С), в выдыхаемом воздухе.

Визуализация язвы

Рентгенографическое исследование. Исследование верхних отделов желу­дочно-кишечного тракта с барием является распространенным методом для выяв­ления язв желудка и двенадцатиперстной кишки (рис. 3-5). Барий, накапливаю­щийся в кратере язвы, окруженной отечными складками слизистой оболочки, слу­жит классическим признаком наличия язвы желудка или двенадцатиперстной киш­ки. Использование бария с двойным контрастированием в условиях искусствен­ной гипотонии при спазме желудка, а кроме того, многократная рентгенография дают возможность диагностировать от 80 до 90 % язв. Рубцовые утолщения и пост­операционные изменения могут затруднить диагностику, особенно если размер язвы менее 0.5 см. Рентгенографическое исследование наиболее результативно при ин­фильтративном процессе и спазме гастродуоденальной области.

Эндоскопическое исследование. Развитие фиброскопии позволило непо­средственно визуализировать повреждения слизистой оболочки желудка и двенад­цатиперстной кишки (рис. 3-6). С помощью этого метода можно обнаружить мел­кие язвы, диффузные эрозивные изменения слизистой оболочки, оценить анато­мические изменения желудка (рубцовые изменения привратника), а также произ­вести прицельную биопсию. Опытные эндоскописты выявляют приблизительно 90 % гастродуоденальных патологических изменений.

Таблица 3-3. методы определения helicobacter pylori

Инвазивные (на основе эндоскопической биопсии)

А. Быстрая диагностика

• 1. Окраска биоптата по Граму
• 2. Тест на уреазу (бульон, гель [CLO-тест])

Б. Отсроченная диагностика

• 1. Гистологическое исследование (окраски по Гимзе, гематоксилином-эозином, акридиновым оранжевым, серебрением no Warthin-Starry, Gimenez, иммуногистохими­ческое исследование)
•  2. Бактериологическое исследование в культуре

Неинвазивные

А. Тест на мочевину в выдыхаемом воздухе (¹³С, ¹⁴С)

Б. Серологическое исследование на антитела к Helicobacter pylori

• 1. Ферментная иммуносорбция (ELISA) а) против цельной ослабленной культуры Helicobacter pylori б) против высокомолекулярного клеточного протеина (уреазы)
• 2. Другие тесты (иммунодиффузия, связывание комплемента, реакция пассивной гемагглютинации)

Реже используется провокационная проба с введением кальция. Кальций не­посредственно стимулирует высвобождение гастрина из опухолевых клеток. Глю­конат кальция вводится внутривенно в течение 3 ч с одновременным измерением уровня гастрина в крови через каждые 30 мин. Больше чем у 80 % больных с гаст­риномой уровень гастрина в крови повышается более 400 пг/мл к третьему часу инфузии кальция. Но для выявления гастриномы это исследование менее информативно, чем исследование с секретином. Недостаточная специфичность и возмож­ные побочные эффекты введения кальция делают этот метод менее удобным, чем проба с секретином. Обычно провокационная проба с кальцием используется при неинформативной пробе с секретином у больных с гиперацидными состояниями и клиническими признаками гастриномы.

Рис. 3-5. Исследование верх­них отделов желудочно-ки­шечного тракта с барием выя­вило язву на малой кривизне желудка. Хорошо виден кратер язвы с мягкими радиальными складками.

Рис. 3-6. Доброкачественная язва в углу желудки. Края язвы гладкие, вокруг нее нет изменений цве­та и толщины слизистой оболочки. Множествен­ные биопсии но четырем квадрантам позволили исключить опухоль.

Для диагностики гастриномы может быть полезным определение уровня гаст­рина у больного после приема пищи. Прием пищи стимулирует выработку гастри­на G-клетками желудка (при G-клеточной гиперплазии или их гиперфункции), тогда как клетки гастриномы остаются «глухими» к пищевой стимуляции.

Исследование кислотности желудочного сока

Как указывалось ранее, гипергастринемия может быть либо первичной, вызы­вая повышение кислотности желудочного сока, либо вторичной вследствие гипо-или ахлоргидрии. Поэтому измерение кислотности желудочного сока играет важ­ную роль в дифференциальной диагностике. Оценка кислотности производится из­мерением объема и дебета Н⁺-ионов в желудочном соке, полученном через зонд. Оценивается как базальная, так и стимулированная (пентагастрином — синтетическим аналогом гастрина) секреция. Суммарный эффект гипергастринемии — это повышение секреции соляной кислоты. Поэтому при гастриномах очень часто, бо­лее чем у 90 % больных, базальная секреция кислоты составляет 15 мэкв/ч и более (в норме < 5 мэкв/ч). Необходимо отметить, что у 12 % больных с обычной дуоде­нальной язвой имеется приблизительно такой же уровень гастрина в плазме крови. Для повышения информативности можно исследовать также и максимальную сти­мулированную секрецию. Поскольку у больных с гастриномой базальная секреция уже близка к максимальному уровню, увеличение секреции в ответ на введение пентагастрина будет незначительным. Следовательно, если соотношение «базаль­ная секреция/максимальная секреция» больше, чем 0.6 — это верный признак синд­рома Золлингера-Эллисона. Но даже если данное соотношение будет меньше, чем 0.6, то исключить этот диагноз полностью все равно нельзя.

Таблица 3-4. провокационные пробы для определения гастрина

Вид патологии	Введение кальция	Введение секретина	Прием пищи
Гастринома	Повышение уровня га­стрина в плазме более 400 пг/мл	Повышение обычно более 200 пг/мл	Повышение ме­нее чем на 50 %
Гиперфункция G-клеток ант­рального отдела	Не обязательное по­вышение уровня гаст­рина более 400 пг/мл	Уровень гастрина снижается, повыша­ется или остается без изменений	Повышение более чем на 200 %
Обычная язва двенадцатипер­стной кишки	Незначительное повы­шение уровня гастри­на в плазме	Повышение менее 200 пг/мл	Умеренное повы­шение уровня гас­трина в плазме

Клинический случай язвенной болезни

Мужчина в возрасте 39 лет обратился к врачу с жалобами на жгучие боли в эпигастральной области, периодически возникающие на протяжении 4 мес.

При расспросе пациента выяснено, что впервые он почувствовал дискомфорт в области эпигастрия около 6 мес назад. Боли появлялись два или три раза в не­делю через 1-2 ч после еды и продолжались 30-60 мин, иногда иррадиировали в правое подреберье. Боли слегка уменьшались после приема пищи. Тошноту, рво­ту, мелену и кровянистые выделения в стуле пациент отрицает. Его осмотрел се­мейный врач, который назначил антацидные препараты по 2 таблетки четыре раза в день. Это уменьшило дискомфорт, и через 3 нед пациент самостоятельно пере­стал принимать лекарства. В течение месяца он чувствовал себя хорошо, после чего боли возобновились. Теперь они были слабее, но полностью не исчезали после приема антацидов. В настоящее время боли появляются днем, а также по ночам и сопровождаются тошнотой. По-прежнему у пациента нет лихорадки, оз­ноба, рвоты, мелены, потери веса. Больной курит 1-2 пачки сигарет в день и вы­пивает 1—2 бутылки пива в неделю. Нестероидные противовоспалительные сред­ства не принимал. В медицинской карте каких-либо сопутствующих заболеваний не отмечено, пациент не принимает никаких лекарств. Семейный анамнез: у отца больного имеется язвенная болезнь. Пациент не женат, работает бухгалтером.

Рис. 3-7. Диагностический план обследования больных с синдромом Золлингера-Эллисона. ЭУЗИ — эндоскопическое ультразвуковое исследование; ЗКВВ — забор крови из воротной вены; АВС — арте­риальное введение секретина.

Данные объективного исследования: общее состояние удовлетворительное, температура — 37С, пульс — 72 удара в 1 мин, артериальное давление — 110/70 мм рт. ст. Ортостатическая проба отрицательная, тоны сердца нормаль­ные, дыхание везикулярное, живот напряжен при пальпации, особенно в правом верхнем квадранте. Хорошо прослушиваются кишечные шумы. Печень и селе­зенка не увеличены. Ректальное исследование без особенностей.

Дифференциальная диагностика

В данном случае 39-летний мужчина жалуется на боли в животе. Хотя анамнез позволяет заподозрить язвенную болезнь, необходимо помнить и о возможности других заболеваний. Весь комплекс симптомов у пациента можно назвать диспеп­сией. Наиболее частые причины диспепсии приведены в табл. 3-5. Появление симп­томов данного заболевания связано с приемом пищи и не связано с физической нагрузкой, поэтому мало вероятно, что это скелетно-мышечные боли. Скорее все­го, эти боли не связаны с патологией желчевыводящих путей или поджелудочной железы, поскольку характер болей и данные анамнеза не соответствуют проявле­ниям болезней печени и желчевыводящих путей, травмы живота, алкоголизма. Боль при панкреатите продолжительнее и часто иррадиирует в спину. Боли, связанные с билиарным трактом, обычно более острые (коликообразные) и локализуются в правом верхнем квадранте.

У больного нет признаков болезни Крона — диареи, тошноты, рвоты, потери веса. Его относительно молодой возраст и отсутствие соответствующих симпто­мов не наводят на мысль об опухоли. Также можно (но не всегда) исключить реф­люкс-эзофагит из-за отсутствия охриплости голоса и болей в грудной клетке. Возраст больного, его жалобы, а также анамнез курильщика дают возможность пред­положить язву желудка, двенадцатиперстной кишки, гастрит, дуоденит и неязвен­ную диспепсию. При объективном обследовании также отсутствуют признаки ос­ложнений язвы: кровотечение, перфорация или стеноз выходного отдела желудка.

Диагностический план

Для исключения заболеваний желчевыводящих путей и поджелудочной же­лезы, а также кровотечений из язвы были сделаны клинический анализ крови и биохимические анализы, включающие определение билирубина, щелочной фос­фатазы, амилазы и липазы крови. Все показатели в пределах нормы.

Учитывая постоянство симптомов, было проведено эндоскопическое иссле­дование верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Результаты приведены на Рис. 3-8. В луковице двенадцатиперстной кишки выявлена язва диаметром 0.5 см. Дно язвы чистое, края гладкие. Была взята биопсия слизистой антраль­ного отдела желудка для быстрого теста на уреазу и для гистологического анали­за. Тест на уреазу отрицательный. Результаты окраски препаратов гематоксили­ном-эозином, а также серебром приведены на Рис. 3-9. При окрашивании сереб­ром хорошо видны небольшие изогнутые палочки, которые расценены как Helicobacter pylori.

План лечения

Больной повторно пришел к врачу после проведения всего комплекса диаг­ностических мероприятий.

После установления диагноза в самом начале пациенту было рекомендовано бросить курить, поскольку курение делает язву резистентной к терапии. Хотя ве­роятность заживления язвы при использовании только Н2-антагонистов составляет около 80 %, учитывая наличие Helicobacter pylori, возможность рецидива дохо­дит до 100 % в ближайший год. Поэтому был назначен 2-недельный курс метрони­дазола, амоксициллина и препаратов висмута. Кроме того, рекомендован 4-недельный курс ранитидина.

Таблица 3-5. дифференциальная диагностика диспепсии

• Язва двенадцатиперстной кишки
• Язва желудка
• Гастрит, дуоденит
• Диспепсия, вызванная лекарствами
• Неязвенная диспепсия
• Рефлюкс-эзофагит
• Гастродуоденальная опухоль
• Болезнь Крона
• Болезни билиарного тракта
• Заболевания поджелудочной железы
• Скелетно-мышечные нарушения

Рис. 3-8. Эндоскопическая картина язвы лукови­цы двенадцатиперстной кишки. Язва имеет чис­тое дно с гладкими краями, что свидетельствует о ее доброкачественности.

Больной пришел к врачу через 8 нед для последних рекомендаций после окон­чания лечения. Он бросил курить и чувствует себя хорошо.

Заключение

Язвенная болезнь является результатом дисбаланса между защитными и повреждающими факторами в желудке и двенадцатиперстной кишке. Знание меха­низмов защиты слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки дает возможность лучше разобраться в патогенезе язвенной болезни. Успехи в лечении этого распространенного заболевания явились результатом установления факто­ров, регулирующих секрецию желудочного сока. Кроме того, диагностика инфи­цированности Helicobacter pylori, являющейся важным звеном в патогенезе язвен­ной болезни, коренным образом изменяет тактику лечения.

Рис. 3-9. На гистологическом препа­рате биоптата слизистой оболочки антрального отдела желудка выявле­ны Helicobacter pylori в виде множе­ственных изогнутых палочек (указа­ны стрелками).