Язвенная болезнь. Патофизиология, факторы, симптомы, диагноз

Язвенная болезнь. Патофизиология, факторы, симптомы, диагноз

Глава 3. Язвенная болезнь

• Патофизиология.
• Повреждающие факторы.
• Клинические корреляции.
• Признаки и симптомы.
• Дифференциальный диагноз

Язвенная болезнь является результатом нарушения отношений между защит­ными (секреция слизи, простагландинов, бикарбонатов, кровообращение, клеточ­ное обновление) и повреждающими (кислота, пепсин, желчные кислоты, панкреа­тические ферменты, бактерии) факторами. Старое правило Шварца «нет кислоты — нет язвы» до сих пор можно считать верным для большинства случаев язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, хотя для язвенной болезни желудка это усло­вие не обязательно. К причинам формирования язвы также относят бактериаль­ную инфекцию (Helicobacter pylori), употребление некоторых лекарственных пре­паратов (нестероидные противовоспалительные средства), курение, наследствен­ность, нарушение эвакуации пищи из желудка, что в совокупности и приводит к дисбалансу между повреждающими и защитными факторами в желудке и двенад­цатиперстной кишке. Об этих условиях при попытке понять патофизиологические основы язвенной болезни необходимо всегда помнить, включая и понимание фи­зиологических механизмов защиты слизистой оболочки.

Защита слизистой оболочки желудка

Слизистая оболочка желудка постоянно подвергается воздействию кислоты и пепсина. В определенные периоды в течение суток рН содержимого желудка бывает меньше 2.0. Поэтому целесообразно проанализировать механизмы эффектив­ной защиты слизистой оболочки желудка от повреждающих воздействий.

Прежде всего необходимо рассмотреть особенности структуры слизистой обо­лочки желудка, поскольку она и есть тот основной элемент, который вовлекается в повреждение и участвует в защитных механизмах при язвенной болезни. На Рис. 3-1 представлены клетки, входящие в состав кислотопродуцирующих желез желудка. В защитном барьере желудка клетки слизистой оболочки являются первой линией защиты от повреждающих факторов, особенно поверхностные клетки, секретиру­ющие слизь и бикарбонаты, создающие физико-химический барьер для эпители­альных клеток желудка (рис. 3-2). Этот барьер представляет собой гель, имеющий в норме градиент рН. Этот градиент поддерживает нейтральный рН у клеточной поверхности. Гель состоит из неперемешивающегося слоя слизи, бикарбонатов, фосфолипидов и воды. Установлено, что факторы регуляции, стимулирующие син­тез пепсина и соляной кислоты, одновременно стимулируют выделение слизи и синтез бикарбонатов.

Бикарбонаты необходимы для поддержания рН близким к нейтральному у поверхности эпителия. Все поверхностные эпителиальные клетки, выстилающие желудок и двенадцатиперстную кишку синтезируют и секретируют бикарбонаты. Слизистая оболочка проксимальной части двенадцатиперстной кишки вырабаты­вает бикарбонаты в количестве приблизительно в 2 раза большем, чем вся слизистая оболочка желудка. Важную роль в поддержании базального уровня секреции бикарбонатов играют эндогенные простагландины. У пациентов с рецидивом яз­венной болезни двенадцатиперстной кишки имеется выраженное снижение синте­за бикарбоната в проксимальных отделах двенадцатиперстной кишки (по сравне­нию со здоровыми людьми). Механизм снижения секреции бикарбонатов до конца неизвестен, хотя недавние исследования показали возможное участие в этом про­цессе Helicobacter pylori.

Рис. 3-1. Кислотопродуцирующая железа желудка.

Рис. 3-2. Основные компоненты слизистого барьера и сосудистой сети желудка.

В поддержании устойчивости слизистой оболочки желудка и двенадцатипер­стной кишки к повреждающим факторам важную роль играют способность клеток к репарации, хорошее состояние микроциркуляции и секреция некоторых хими­ческих медиаторов защиты, таких как простагландины и факторы роста (эпидер­мальный фактор роста [ЭФР] и а-трансформирующий фактор роста [а-ТФР]). Слизистая оболочка желудка и двенадцатиперстной кишки способна после повреж­дения очень быстро (в течение 15—30 мин) восстанавливаться. Этот процесс обыч­но происходит не за счет деления клеток, а в результате движения их из крипт желез вдоль базальной мембраны и закрытия таким образом дефекта в участке по­врежденного эпителия. Простагландины, имеющиеся в слизистой оболочке желуд­ка, могут секретироваться главными, добавочными (шеечными) и париетальными (обкладочными) клетками. Простагландины (простагландин Ег) способствуют за­щите слизистой оболочки желудка посредством угнетения активности париеталь­ных клеток, стимулирования секреции слизи и бикарбонатов, увеличения крово­тока в слизистой оболочке, снижения обратной диффузии ионов FT и ускорения клеточного обновления.

Повреждающие факторы

Соляная кислота. Как упоминалось ранее, правило Шварца «нет кислоты — нет язвы» в принципе верно для большинства случаев язвенной болезни. Поэтому столь огромное внимание уделяется изучению физиологии секреции соляной кис­лоты в желудке. Хотя факторы, участвующие в регуляции секреции кислоты, в дан­ной главе детально не рассматриваются, необходимо выделить фундаментальные механизмы этого комплексного процесса.

Базальная секреция соляной кислоты — циркадный процесс с наименьшим уровнем секреции утром и максимальным ночью. Секреция кислоты в желудке подчиняется холинергической регуляции через блуждающий нерв и гистаминер­гической — через локально выделяющийся гистамин. Важнейшим физиологичес­ким стимулятором секреции кислоты является пища. Процесс пищевой стимуля­ции секреции кислоты традиционно делится на три фазы: сложнорефлекторную, желудочную и кишечную. Сложнорефлекторная (цефалическая) фаза связана с видом, запахом и вкусом пищи. Под действием этих факторов происходит холи­нергическая стимуляция секреции кислоты в желудке через п. vagus. Как только пища попадает в желудок, начинается желудочная фаза секреции: растяжение же­лудка ведет к увеличению секреции через гуморальные механизмы регуляции. Некоторые вещества (аминокислоты и амины) непосредственно стимулируют син­тез и секрецию гастрина, который, в свою очередь, стимулирует секрецию кисло­ты. Когда пища попадает в кишечник, начинается заключительная фаза стимуля­ции секреции кислоты. Основные механизмы стимуляции в этой фазе включают растяжение кишки, действие белков и продуктов их расщепления. Тонкая система медиаторов, регулирующих данную фазу, пока до конца не изучена. Как и в боль­шинстве других биологических систем, здесь имеется несколько ингибирующих механизмов, активирующихся в процессе желудочной секреции и обеспечивающих общий баланс секреторного процесса. Рассмотрение механизмов, ингибирующих секрецию кислоты в желудке, не является целью данной главы, но наиболее важ­ным из них представляется выделение гастроинтестинального гормона — сомато­статина.

Клетки, в которых происходит образование и секреция соляной кислоты на­зываются париетальными (обкладочными). Они преимущественно локализуются в железах слизистой оболочки дна желудка (рис. 3-1). Основные стимуляторы сек­реции кислоты в желудке — гистамин, гастрин и ацетилхолин. Многие факторы угнетают секрецию кислоты, наиболее важными среди них являются проста­гландины и соматостатин. Как стимуляторы, так и ингибиторы процесса секреции кислоты в желудке действуют через специфические рецепторы, находящиеся на обкладочных клетках. Гистамин, выделяющийся в основном из энтерохромаффин­ных клеток слизистой оболочки желудка, стимулирует секрецию кислоты через Н2-рецепторы, связанные с циклической АМФ (цАМФ). Гастрин и ацетилхолин ак­тивируют специфические рецепторы, связанные с системой кальций/протеинкиназа С. После активации соответствующих механизмов происходит стимуляция водородно-калиевых (H⁺/K⁺) АТФазных каналов, приводящая к продукции и вы­делению ионов водорода. Тщательное изучение этой фундаментальной физиоло­гической концепции выявило новые патогенетические подходы к лечению язвен­ной болезни. Основные факторы регуляции секреции кислоты в желудке представ­лены на Рис. 3-3.

Базальная секреция кислоты у больных с язвенной болезнью двенадцатипер­стной кишки либо нормальная, либо повышена. В то же время максимально стиму­лированная секреция кислоты у таких больных (по сравнению со здоровыми людь­ми) значительно повышена. Небольшое число больных с дуоденальной язвой име­ют очень высокие показатели базальной секреции соляной кислоты.

Пепсин. Главные клетки, также преимущественно находящиеся в железах сли­зистой оболочки дна желудка, вырабатывают пепсиноген — неактивный предше­ственник протеолитического фермента пепсина. Патогенетическая роль наруше­ний выработки пепсиногена в механизме язвенной болезни пока не ясна.

Helicobacter pylori. Достижения гастроэнтерологии в последнее время дока­зали связь между развитием язвенной болезни и инфицированностью Helicobacter pylori в желудке. Helicobacter pylori является грамотрицательной аэробной палоч­кой, имеющей жгутики и способной образовывать уреазу. Helicobacter pylori часто обнаруживается в слизистой оболочке желудка. Этот возбудитель иногда выявляют и у здоровых людей, без каких-либо патологических проявлений, хотя значи­тельно чаще (> 95 %) он обнаруживается у больных гастритом и язвенной болез­нью двенадцатиперстной кишки.

Рис. 3-3. Регуляция секреции кислоты в желудке. Показаны основные лиганды рецепторов, регулиру­ющих секрецию соляной кислоты париетальными клетками. D-клетки — клетки, продуцирующие со­матостатин; G-клетки — клетки, продуцирующие гастрин.

Лечение гастрита и дуоденальной язвы препара­тами, действующими на Helicobacter pylori, например висмутсодержащими препа­ратами и антибиотиками, приводит к клиническим и морфологическим признакам выздоровления. Хотя наличие данного микроорганизма четко коррелирует с гаст­ритом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, механизмы его влияния на процесс развития язвенной болезни остаются неизвестными. Первые исследо­вания показали возможность как прямого, так и непрямого повреждения слизис­той оболочки желудка этим микроорганизмом (рис. 3-4). Helicobacter pylori выра­батывает уреазу, липополисахариды и цитотоксин, которые, в свою очередь, могут привлекать и активировать клетки воспаления. Кроме того, последние исследова­ния in vivo и in vitro показали, что местное воспаление, вызванное Helicobacter pylori, сочетается с умеренной гипергастринемией.

Рис. 3-4. Возможные механизмы повреждения слизистой оболочки под действием Helicobacter pylori: прямое воздействие (аммиак [NH₃], липополисахариды [ЛИС], уреаза, цитотоксин); непрямое (гаст­рин, соматостатин); индукция воспалительной реакции (гастрит, дуоденальная язва, язва желудка).

Другие причины. Нестероидные противовоспалительные средства являются важным повреждающим фактором для слизистой оболочки желудка и двенадца­типерстной кишки, поскольку эти препараты угнетают выработку простагланди­нов — необходимых факторов защиты слизистой оболочки. Курение также способ­ствует развитию язвы двенадцатиперстной кишки. Кроме того язвенная болезнь у курящих больных труднее поддается лечению. Влияние других факторов при рассмотрении их роли в ульцерогенезе, таких как стресс, нарушения в питании и вли­яние кортикостероидов, не достаточно доказано.

Клинические корреляции

Язвенная болезнь

Эпидемиология

Точные эпидемиологические данные о частоте и распространенности язвен­ной болезни отсутствуют. Согласно данным различных исследований, в США на протяжении жизни каждый 10-й мужчина и каждая 20-я женщина имеют язвен­ную болезнь. По всей видимости, распространенность и частота болезни имеют тен­денцию к снижению. Раньше язвенная болезнь чаще встречалась у мужчин, чем у женщин (4 :1). Вряд ли нынешнее изменение соотношения до 2 :1 связано с умень­шением уровня заболеваемости у мужчин и стабильным уровнем заболеваемости у женщин. Количество госпитализаций по поводу язвенной болезни желудка не из­менилось, но резко снизился уровень госпитализаций по поводу неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Частота осложнений язвенной бо­лезни — перфораций и кровотечений — осталась прежней. Смертность, связанная с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, снизилась на 60-75 % у мужчин, но мало изменилась у женщин. В большинстве случаев причиной смерти остается кровотечение.

Некоторые хронические заболевания часто повышают риск развития язвен­ной болезни, например хронические обструктивные заболевания легких, цирроз печени, а также заболевания почек.

Признаки и симптомы

Классическим симптомом язвенной болезни двенадцатиперстной кишки яв­ляется жгучая боль в эпигастрии, начинающаяся через 1 -3 ч после еды и умень­шающаяся после приема антацидов или пищи. Но в целом симптомы, связанные с язвенной болезнью, могут быть самыми разнообразными: от полного отсутствия боли до классического болевого синдрома, описанного выше.

Данные объективного обследования мало способствуют диагностике язвы, но необходимы для исключения других причин абдоминальных болей (опухолей, ней­ропатических и костно-мышечных болей) и выявления осложнений язвенной бо­лезни (кровотечения, перфорации, стеноза).

Дифференциальный диагноз

Диспептические расстройства — самые частые жалобы, с которыми пациент об­ращается к врачу. Поскольку многие заболевания сопровождаются подобными рас­стройствами, необходимо тщательно провести дифференциальную диагностику. Постановка диагноза подробнее разбирается в разделе «Клиническое обследование».