Средства, влияющие на тромбообразование

Фармакология. Учебное пособие — под ред. Аляутдина Р.Н.

• Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)
• Средства, влияющие на свертывание крови
  • Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)
  • Средства, повышающие свертывание крови
• Средства, влияющие на фибринолиз
  • Фибринолитические (тромболитические) средства
  • Антифибринолитические средства

Глава 27. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ТРОМБООБРАЗОВАНИЕ

Образование тромбов является защитной реакцией, которая обеспечивает ос­тановку кровотечения (гемостаз) при повреждении сосудистой стенки. Пос­ле повреждения сосудистой стенки возникает спазм сосудов. Эта немедленная реакция на травму может остановить кровотечение только при незначительных повреждениях мелких сосудов. В основном гемостаз достигается благодаря обра­зованию тромбов (гемостатических пробок), которые закрывают просвет повреж­денного сосуда и таким образом препятствуют кровопотере. Частой причиной образования тромбов могут быть патологические изменения эндотелия, включая его повреждения, связанные с атеросклерозом сосудов.

Тромбообразование происходит при участии двух основных процессов — агре­гации тромбоцитов и свертывания крови (гемокоагуляции).

Агрегация тромбоцитов — это объединение тромбоцитов в конгломераты (аг­регаты) разной величины и плотности. Этот процесс инициируется при повреж­дении сосудистой стенки. В месте повреждения тромбоциты связываются с фак­тором Виллебранда и с коллагеном субэндотелиального слоя, что стимулирует их агрегацию. При этом сами тромбоциты становятся источниками веществ, стиму­лирующих агрегацию, таких как тромбоксан А₂, АДФ, серотонин. Тромбин, ко­торый высвобождается из тромбоцитов и образуется локально в процессе свер­тывания крови, также является индуктором агрегации тромбоцитов. Кроме того, агрегацию индуцируют катехоламины, фактор активации тромбоцитов и некото­рые другие эндогенные вещества.

Агрегации тромбоцитов препятствуют простациклин и эндотелиальный релаксирующий фактор, которые образуются клетками эндотелия сосудов и высвобож­даются в кровоток. Однако при повреждении эндотелиальных клеток синтез этих веществ снижается и на таком фоне действие веществ, стимулирующих агрега­цию, становится доминирующим. В результате тромбоциты объединяются в аг­регаты, из которых формируется тромбоцитарный тромб.

Тромбоцитарный тромб становится более прочным благодаря нитям фибри­на, который образуется в процессе свертывания крови. Основными участниками этого процесса являются белки плазмы крови, называемые факторами сверты­вания крови.

Плазменные факторы свертывания синтезируются в печени и циркулируют в крови в неактивной форме. При повреждении сосудистой стенки происхо­дит быстрая активация фактора VII при участии тканевого фактора, который синтезируется эндотелиальными клетками, но в норме не контактирует с кровью. Экспрессия тканевого фактора на поверхности поврежденных эндотелиаль­ных клеток значительно ускоряет активацию фактора VII (образование факто­ра Vila) в присутствии ионов Са²⁺. Под действием фактора Vila происходит последовательная активация других факторов свертывания крови (IX и X) в сложной аутокаталитической системе, называемой каскадом свертывания кро­ви. В результате образуется тромбин (фактор Па), который превращает .цирку­лирующий в крови растворимый белок фибриноген (фактор I) в нераствори­мый фибрин. Фибрин заполняет пространство между тромбоцитами и укрепляет тромбоцитарный тромб. Фибриновые нити образуют сеть, которая задержи­вает циркулирующие в крови эритроциты. Формируется так называемый крас­ный тромб.

Свертыванию крови противодействуют вещества, которые являются естествен­ными ингибиторами факторов свертывания крови. Активации фактора X под дей­ствием фактора Vila препятствует ингибитор пути тканевого фактора, синтези­руемый эндотелиальными клетками. Ингибитором тромбина и некоторых других факторов свертывания (за исключением фактора VII) является антитромбин III -белок плазмы крови, действующий в комплексе с гепарином. Эти вещества явля­ются компонентами противосвертывающей системы, которая способствует под­держанию крови в жидком состоянии даже при локальном образовании тромбов в месте повреждения сосуда.

Агрегация тромбоцитов и свертывание крови — взаимосвязанные процессы. Преобладание того или иного процесса в механизме тромбообразования зависит от калибра сосуда и скорости кровотока. Агрегация тромбоцитов имеет большее значение для формирования тромбов при высокой скорости кровотока, т.е. в ар­териях. В венозных сосудах, где скорость кровотока невелика, преобладает про­цесс свертывания крови.

Последующая судьба образовавшегося тромба зависит от активности фибринолитической системы. Если эта система функционирует нормально, происхо­дит постепенное растворение фибрина (фибринолиз) при участии фермента плазмина (фибринолизина), который образуется из неактивного плазминогена под
влиянием активаторов плазминогена. Действию плазмина препятствуют цирку­лирующие в крови антиплазмины. Активаторы плазминогена нейтрализуются специфическими ингибиторами.

Нарушение процессов агрегации тромбоцитов и свертывания крови, а также повышение активности фибринолитической системы могут привести к кровото­чивости, а чрезмерная активация этих процессов или угнетение фибринолиза — к возникновению тромбов (тромбозу). В результате тромбоза артериальных сосу­дов уменьшается приток крови к тканям, развивается ишемия тканей. Следстви­ем ишемии является гибель клеток — некроз. Тромбозы могут быть причиной та­ких тяжелых осложнений, как инфаркт миокарда (тромбоз коронарных артерий), ишемический инсульт (тромбоз сосудов мозга) и т.д. Венозные тромбозы могут быть причиной эмболии легочной артерии.

Для предупреждения тромбозов используют вещества, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов и свертывание крови и таким образом препятствуют образованию тромбов. Кроме того, при тромбозах используют вещества, которые вызывают лизис образовавшихся тромбов — тромболитические (фибринолитические) средства.

Для остановки кровотечений в основном применяют средства, повышающие свертывание крови и средства, угнетающие фибринолиз. Выбор тех или иных средств зависит от причины возникновения кровотечения.

Практическое значение имеют следующие группы средств, влияющих на тром­бообразование.

Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты).

Средства, влияющие на свертывание крови:

• средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты);
• средства, повышающие свертывание крови (гемостатики). Средства, влияющие на фибринолиз:
• фибринолитические (тромболитические средства);
• антифибринолитические средства (ингибиторы фибринолиза).

27.1. СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ

АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ (АНТИАГРЕГАНТЫ)

Тромбоциты — это небольшие по размеру (в среднем 3,6 мкм в диаметре) фор­менные элементы крови дисковидной формы, которые образуются как фрагмен­ты мегакариоцитов костного мозга. Тромбоциты циркулируют в крови в течение 6-12 дней, а затем захватываются тканевыми макрофагами. Кроме того, 15-25% тромбоцитов ежесуточно поглощается эндотелиальными клетками. Эндотелий сосудов оказывает влияние на функциональную активность тромбоцитов. Эндотелиальные клетки выделяют в кровоток простациклин (простагландин 1₂) и эндотелиальный релаксирующий фактор (ЭРФ), который идентифицируют с окси­дом азота — N0. Эти вещества препятствуют агрегации тромбоцитов. Кроме того, эндотелиальные клетки секретируют вещества, уменьшающие свертывание кро­ви и способствующие лизису тромба. Все это обеспечивает антитромбогенные свойства неповрежденного эндотелия сосудов.

При повреждении эндотелия сосудов, которое может быть вызвано различны­ми факторами (включая механическую травму, инфекции, атеросклеротические изменения сосудистой стенки и др.), антитромбогенные свойства эндотелия сни­жаются и создаются условия для формирования тромба. В частности, нарушается синтез простациклина и ЭРФ и это облегчает контакт тромбоцитов с поврежден­ной поверхностью эндотелия. Тромбоциты скапливаются в месте повреждения и начинают взаимодействовать с субэндотелием сосудов: связываются с белками субэндотелия — фактором Виллебранда и коллагеном при участии специфичес­ких гликопротеинов, локализованных в мембране тромбоцитов. Этот процесс носит название адгезии. Фактор Виллебранда связывается с гликопротеином lb, а коллаген — с гликопротеином 1а тромбоцитарной мембраны (рис. 27.1).

Воздействие коллагена (а также тромбина, который в небольших количествах образуется локально уже на начальном этапе тромбообразования) на тромбоциты вызывает изменение их состояния, которое называют активацией. Тромбоциты меняют свою форму — из дисковидных они становятся распластанными с множе­ством отростков (псевдоподий) и таким образом покрывают поврежденную по­верхность сосуда. При активации из тромбоцитов высвобождаются различные биологически активные вещества. Эти вещества в неактивированных тромбоци­тах находятся в гранулах (альфа-гранулы, плотные гранулы). Плотные гранулы являются хранилищем веществ, стимулирующих агрегацию тромбоцитов — АДФ и серотонина. Высвобождение этих веществ из тромбоцитарных гранул происхо­дит в результате повышения внутриклеточной концентрации Са²⁺ при действии на тромбоциты коллагена, тромбина и других индукторов агрегаций, в том числе и самого АДФ. Высвобождаемый в кровоток АДФ стимулирует специфические -(пуринергические) рецепторы, локализованные в мембране тромбоцитов. Через рецепторы, связанные с Gj-белками, АДФ вызывает угнетение аденилатциклазы и снижение уровня цАМФ, что приводит к повышению уровня Са²⁺ в цитоплазме тромбоцитов.

При активации тромбоцитов повышается активность фосфолипазы А₂ тром­боцитарных мембран — фермента, который участвует в образовании арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов. В тромбоцитах из арахидоновой кис­лоты под влиянием циклооксигеназы сначала синтезируются циклические эндопероксиды (простагландины G₂/H₂), а из них при участии тромбоксансинтетазы образуется тромбоксан А — активный стимулятор агрегации тромбоцитов и вазоконстриктор. После высвобождения в кровоток тромбоксан А₂ стимулирует тромбоксановые рецепторы в мембране тромбоцитов. В результате через связан­ные с этими рецепторами Q-белки активируется фосфолипаза С и увеличивается образование инозитол-1,4,5-трифосфата (1Р₃), который способствует высвобож­дению Са²⁺ из кальциевого депо тромбоцитов (роль кальциевого депо в тромбо­цитах выполняет система плотных трубочек).

Это приводит к увеличению цитоплазматической концентрации Са²⁺ (рис. 27.2). Тромбоксан А₂ также вызывает повышение концентрации Са²⁺ в гладкомышечных клетках сосудов, что является причиной вазоконстрикции.

Таким образом, АДФ и тромбоксан А₂ повышают уровень Са²⁺ в цитоплазме тромбоцитов. Цитоплазматический Са²⁺ вызывает изменение конформации гликопротеинов IIb/IIIа в мембране тромбоцитов, в результате чего они приобре­тают способность связывать фибриноген. Одна молекула фибриногена имеет два участка связывания для гликопротеинов IIb/IIIа и таким образом может объе­динить между собой два тромбоцита (рис. 27.3). Объединение многих тромбо­цитов фибриногеновыми мостиками приводит к образованию тромбоцитарных агрегатов.

Противоположным образом на агрегацию тромбоцитов влияет простациклин (простагландин I₂). Так же, как и тромбоксан, простациклин образуется из циклических эндопероксидов. В отличие от тромбоксана для превращения циклических эндопероксидов в простациклин необходима простациклинсинтетаза. Простациклин синтезируется эндотелиальными клетками и высвобождается в кровоток, где стимулирует простациклиновые рецепторы в мембране тромбоцитов и связанную с ними через выбелок аденилатциклазу.

В результате в тромбо­цитах повышается уровень цАМФ и снижается концентрация цитоплазматического Са²⁺ (см. рис. 27.2). Это препятствует изменению конформации гликопроте­инов IIb/IIIа и они утрачивают способность связывать фибриноген. Таким образом, простациклин предупреждает агрегацию тромбоцитов. Под действием простациклина также снижается концентрация Са²⁺ в гладкомышечных клетках сосудов, что приводит к расширению сосудов.

Можно упрощенно выделить следующую последовательность основных собы­тий, которые приводят к агрегации тромбоцитов (см. схему 27.1).

Основная направленность действия антиагрегантов, которые в настоящее вре­мя применяют в клинической практике, в основном связана с устранением дей­ствия тромбоксана А^ и АДФ, а также с блокадой гликопротеинов ПЬ/Ша мемб­ран тромбоцитов. Используют также вещества, которые действуют другим образом, в частности, повышают концентрацию цАМФ в тромбоцитах и, следовательно, снижают в них концентрацию Са²⁺. Могут быть выделены следующие группы средств, уменьшающих агрегацию тромбоцитов.

Средства, ингибирующие синтез тромбоксана А₂

а) ингибиторы циклооксигеназы
Ацетилсалициловая кислота

б) ингибиторы циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы
Индобуфен

Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы

Эпопростенол

Средства, препятствующие действию АДФ на тромбоциты

Тиклопидин, Клопидогрел

Средства, ингибирующие фосфодиэстеразу тромбоцитов

Дипиридамол

Средства, блокирующие гликопротеины Ilb/IIIa мембран тромбоцитов

а) моноклональные антитела
Абциксимаб

б) синтетические блокаторы гликопротеинов ПЬ/Ша
Эптифибатид, Тирофибан

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) — известное противовоспа­лительное, анальгетическое и жаропонижающее средство — в настоящее время широко применяется в качестве антиагреганта. Антиагрегантное действие аце­тилсалициловой кислоты связывают с ее ингибирующим влиянием на синтез тромбоксана А₂ в тромбоцитах.

Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует циклооксигеназу (вызы­вает необратимое ацетилирование фермента), и таким образом нарушает образо­вание из арахидоновой кислоты циклических эндопероксидов, предшественни­ков тромбоксана А₂ (см. рис. 27.2), при этом уменьшается не только синтез тромбоксана А₂ в тромбоцитах, но и синтез простациклина в эндотелиальных клетках сосудов. Однако путем подбора соответствующих доз и режима дозирования можно добиться преимущественного действия ацетилсалициловой кислоты на синтез тромбоксана А₂. Это связано с существенными различиями между тромбоцитами и эндотелиальными клетками.

Тромбоциты — безъядерные клетки — не имеют системы ресинтеза белка и, следовательно, не способны синтезировать циклооксигеназу. Поэтому при необратимом ингибировании циклооксигеназы нарушение синтеза тромбоксана А₂ сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцита — в течение 7-10 дней. Од­нако вследствие образования новых тромбоцитов антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты продолжается меньший период времени и для достижения стабильного эффекта препарата его рекомендуют назначать 1 раз в сутки.

В клетках эндотелия происходит ресинтез циклооксигеназы, вследствие чего ее активность восстанавливается уже через несколько часов после необратимого ингибирования ацетилсалициловой кислотой. Поэтому при назначении препа­рата 1 раз в сутки не происходит существенного снижения синтеза простациклина.

Кроме того, ацетилсалициловая кислота приблизительно на 30% подвергается пресистемному метаболизму в печени, вследствие чего ее концентрация в системном кровотоке ниже, чем в портальной крови. В результате на тромбоциты, циркулирующие в портальном кровотоке, ацетилсалициловая кислота действует в более высоких концентрациях, чем на эндотелиальные клетки системных сосу­дов. Поэтому для подавления синтеза тромбоксана \ в тромбоцитах необходимы меньшие дозы ацетилсалициловой кислоты, чем для подавления синтеза простациклина в клетках эндотелия. При увеличении дозы ацетилсалициловой кислоты ее угнетающее действие на синтез простациклина становится более выраженным, что может привести к уменьшению антиагрегантного эффекта препарата. В связи с указанными особенностями ацетилсалициловую кислоту в качестве антиагре­ганта рекомендуют назначать в небольших дозах (обычно 100 мг) 1 раз в сутки.

Как антиагрегант ацетилсалициловая кислота используется для профилакти­ки инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии, для профилактики ишемического инсульта и тромбозов периферических сосудов, при аортокоронарном шунтировании и коронарной ангиопластике. Ацетилсалициловую кислоту назна­чают внутрь в дозах 75—325 мг 1 раз в сутки на протяжении длительного времени. В настоящее время в распоряжении врачей имеются препараты ацетилсалици­ловой кислоты, предназначенные для профилактики тромбозов, которые содер­жат 50—325 мг действующего вещества — Аспирин кардио, Буферин, Новандол, Тромбо АСС и др.

Основные побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты связаны с угнете­нием циклооксигеназы. При этом нарушается образование простагландинов Е₂ и 1₂ (простациклина), которые оказывают гастропротекторное действие. В резуль­тате даже при непродолжительном применении ацетилсалициловая кислота мо­жет вызвать повреждение эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенный эффект). При применении ацетилсалициловой кислоты возможны желудочно-кишечные кровотечения и другие геморрагические осложнения. Избирательное ингибирование циклооксигеназы приводит к активации липоксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты и образованию лейкотриенов, обладающих бронхоконстрикторными свойствами. У больных бронхиальной ас­тмой ацетилсалициловая кислота может провоцировать начало приступа («аспириновая астма»). Возможны аллергические реакции.

Индобуфен (Ибустрин) уменьшает синтез тромбоксана А₂ вследствие одновременного ингибирования циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы. В отличие от ацетилсалициловой кислоты индобуфен вызывает обратимое ингибирова­ние циклооксигеназы. При приеме этого препарата наблюдается относительное увеличение количества простациклина (увеличивается соотношение простациклин/тромбоксан А₂). Индобуфен подавляет адгезию и агрегацию тромбоцитов. Показания к применению и побочные эффекты такие же, как у ацетилсалицило­вой кислоты.

Еще один путь уменьшения агрегации тромбоцитов — стимуляция простациклиновых рецепторов. С этой целью используют препарат простациклина Эпопростенол. Действие простациклина противоположно действию тромбоксана А₂ не только на тромбциты, но и на тонус сосудов. Он вызывает вазодилатацию и снижение артериального давления. Этот эффект простациклина используется при легочной гипертензии. Так как простациклин быстро разрушается в крови (t около 2 мин) и поэтому действует непродолжительно, препарат вводят инфузионно. Из-за короткого действия эпопростенол не нашел широкого примене­ния в качестве антиагреганта. Возможная область использования антиагрегантного действия эпопростенола — профилактика агрегации тромбоцитов при экстракорпоральном кровообращении.

Тиклопидин (Тиклид) — производное тиенопиридина, ингибирует агрега­цию тромбоцитов, вызываемую АДФ. Антиагрегантный эффект тиклопидина свя­зан с образованием активного метаболита, который необратимо и селективно на­рушает взаимодействие АДФ с рецепторами в мембране тромбоцитов. Это приводит к устранению стимулирующего действия АДФ на тромбоциты и сниже­нию в них концентрации цитоплазматического Са²⁺ (см. рис. 27.2). В результате не изменяется конформация гликопротеинов НЬ/Ша в мембране тромбоцитов и нарушается их связывание с фибриногеном.

Максимальный эффект при постоянном приеме тиклопидина достигается через 3-7 дней (время, необходимое для действия активного метаболита) и пос­ле отмены препарата сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней). Тиклопидин назначают при нестабильной стенокардии, для профилактики ин­фаркта миокарда и ишемического инсульта, для предупреждения тромбоза при аортокоронарном шунтировании, ангиопластике, атеросклерозе периферических артерий. Препарат эффективен при приеме внутрь, назначают 2 раза в сутки во время еды.

Применение тиклопидина ограничивается его побочными эффектами. Воз­можны снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (20%), боли в животе, кож­ные высыпания (11—14%). Отмечается повышение в плазме крови уровня атерогенных липопротеинов. Кровоточивость является общим осложнением при применении антиагрегантов. Опасным осложнением является нейтропения, ко­торая встречается по разным данным у 1—2,4% больных, получавших тиклопидин в течение первых трех месяцев лечения. Возможны тромбоцитопения, агранулоцитоз, очень редко — апластическая анемия. В связи с этим при примене­нии тиклопидина необходим систематический контроль крови.

Клопидогрел (Плавике) сходен с тиклопидином по химической структу­ре, основным эффектам и механизму действия. Так же, как тиклопидин, является пролекарством и метаболизируется в печени с образованием активного метабо­лита. Значимое ингибирование агрегации тромбоцитов отмечается со второго дня лечения, максимальный эффект достигается через 4-7 дней. После отмены пре­парата действие его сохраняется в течение 7-10 дней. Клопидогрел превосходит тиклопидин по активности — в суточной дозе 75 мг он вызывает такое же сниже­ние агрегации тромбоцитов и удлинение времени кровотечения, что и тиклопи­дин в суточной дозе 500 мг. Применяется клопидогрел в основном по тем же по­казаниям, что тиклопидин и ацетилсалициловая кислота, принимают внутрь 1 раз в день независимо от приема пищи. По сравнению с тиклопидином побоч­ные эффекты клопидогрела выражены в меньшей степени (диарея — 4,5%, сыпь -6%). Применение клопидогрела сопряжено с меньшим риском возникновения такого серьезного осложнения, как нейтропения (0,1%).

Дипиридамол (Курантил, Персантин) вначале был предложен как коронарорасширяющее средство. Позже была выявлена его способность угнетать аг­регацию тромбоцитов. В настоящее время дипиридамол применяется в основном в качестве антиагреганта для профилактики тромбозов. Антиагрегантное действие

тате чего в них снижается концентрация цитоплазматического Са²⁺. Происходит это по нескольким причинам. В частности, дипиридамол ингибирует фосфодиэстеразу, которая инактивирует цАМФ. Кроме того, дипиридамол угнетает захват аденозина эндотелиальными клетками и эритроцитами и его метаболизм (угне­тает фермент аденозиндезаминазу) и тем самым повышает уровень аденозина в крови (рис. 27.4). Аденозин стимулирует А₂-рецепторы тромбоцитов и повышает активность связанной с этими рецепторами аденилатциклазы, в результате в тром­боцитах увеличивается образование цАМФ и снижается уровень цитоплазматического Са²⁺. Дипиридамол также повышает уровень цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов, вследствие чего вызывает вазорелаксацию.

Применяют дипиридамол для профилактики инфаркта миокарда и ишемического инсульта, а также при заболеваниях периферических артерий. Назначают внутрь 3—4 раза в день за 1 ч до приема пищи. При применении дипиридамола возможны головная боль, головокружение, артериальная гипотензия, диспептические явления, кожные сыпи. Опасность кровотечений меньше, чем при приме­нении ацетилсалициловой кислоты. Дипиридамол противопоказан при стенокар­дии напряжения (возможен «синдром обкрадывания»).

Пентоксифиллин (Агапурин, Трентал) так же, как дипиридамол, ингибирует фосфодиэстеразу и повышает уровень цАМФ. В результате в тромбоцитах снижается уровень цитоплазматического Са²⁺. Это приводит к уменьшению аг­регации тромбоцитов. Пентоксифиллин обладает и другими свойствами — повы­шает деформируемость эритроцитов, снижает вязкость крови, оказывает сосудо­расширяющее действие и таким образом улучшает микроциркуляцию.

Пентоксифиллин применяют при нарушениях мозгового кровообращения, расстройствах периферического кровообращения различного генеза, со­судистой патологии глаз (см. гл. 23). В качестве побочных эффектов отмечают диспептические явления, головокружение, покраснение лица. Возможны пони­жение артериального давления, тахикардия, аллергические реакции, кровотече­ния. Так же, как дипиридамол, может провоцировать приступы при стенокардии напряжения.

Относительно недавно появилась принципиально новая группа антиагрегантов, которые непосредственно взаимодействуют с гликопротеинами ПЬ/Ша мем­бран тромбоцитов, нарушая их связывание с фибриногеном.

Первый препарат из этой группы — абциксимаб (РеоПро) представляет собой «химерные» мышиные/человеческие моноклональные антитела (Fab-фрагмент мышиных антител к гликопротеинам ПЬ/Ша, соединенный с Fc-фрагментом иммуноглобулина человека). Абциксимаб неконкурентно ингибирует свя­зывание фибриногена с гликопротеинами Hb/IIIa в мембране тромбоцитов и таким образом нарушает их агрегацию (см. рис. 27.3).Агрегация тромбоцитов нор­мализуется через 48 ч после однократного введения. Препарат вводят внутривенно (в виде инфузии)

для профилактики тромбоза при ангиопластике коронар­ных артерий, в ряде случаев при нестабильной стенокардии для профилактики инфаркта. При применении препарата могут возникнуть кровотечения, в том числе внутренние (желудочно-кишечные, внутричерепные, в мочеполовых путях), тошнота, рвота, гипотензия, брадикардия, аллергические реакции вплоть до ана­филактического шока, тромбоцитопения.

Поиски препаратов с таким же механизмом действия, но с менее выраженны­ми аллергенными свойствами привели к созданию синтетических блокаторов гликопротеинов IIb/IIIa. На основе барборина (пептид, выделенный из яда карликовой гремучей змеи) был получен препарат эптифибатид (Интегрилин), который конкурентно вытесняет фибриноген из связи с рецепторами и таким образом нарушает агрегацию тромбоцитов. Препарат вводят внутривенно в виде инфузии; антиагрегантный эффект наступает в течение 5 мин и исчезает через 4-6 ч после прекращения инфузии. Препарат рекомендован для профилактики ин­фаркта миокарда, при нестабильной стенокардии, при чрескожной коронарной ангиопластике. Опасным осложнением при применении эптифибатид а являют­ся кровотечения, возможна тромбоцитопения.

Тирофибан (Аграстат) — непептидный блокатор гликопротеинов ПЬ/Ша. Как и эптифибатид, тирофибан блокирует гликопротеиновые ПЬ/Ша рецепторы конкурентно. Вводят препарат внутривенно (инфузионно). Скорость наступле­ния эффекта, продолжительность действия и показания к применению такие же, как у эптифибатида. Побочные эффекты — кровотечения, тромбоцитопения.

Чтобы расширить возможности применения препаратов этой группы, были созданы блокаторы гликопротеинов ПЬ/Ша, эффективные при введении внутрь -ксемилофибдн, сибрафибан и др. Сибрафибан представляет собой пролекарство и превращается в активное вещество в результате двух ферментативных реакций. В настоящее время эти препараты проходят клинические испытания.

27.3. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФИБРИНОЛИЗ

При образовании тромбов происходит активация фибринолитической систе­мы, которая обеспечивает растворение (лизис) фибрина и разрушение тромба. Это приводит к восстановлению нормального кровотока.

В процессе фибринолиза происходит превращение неактивного плазминоге­на в плазмин (фибринолизин) при участии активаторов плазминогена. Плазмин гидролизует фибрин с образованием растворимых пептидов. Плазмин не облада­ет специфичностью и вызывает также разрушение фибриногена и некоторых дру­гих факторов свертывания крови. Это повышает риск развития кровотечений. Плазмин, циркулирующий в крови, быстро инактивируется а₂-антиплазмином и другими ингибиторами и поэтому в норме не оказывает системного фибринолитического действия. Однако при определенных патологических состояниях или применении фибринолитических средств возможна чрезмерная активация сис­темного фибринолиза, что может стать причиной кровотечений.

27.3.1. Фибринолитические (тромболитические) средства

Фибринолитические средства применяют для растворения образовавшихся тром­бов при коронарном тромбозе (остром инфаркте миокарда), тромбозе глубоких вен, остром тромбозе периферических артерий, тромбоэмболии легочной артерии.

В качестве фибринолитических средств применяют препараты, которые акти­вируют плазминоген: препараты стрептокиназы, препарат тканевого активатора плазминогена, препараты урокиназы.

Препараты стрептокиназы

Стрептокиназа (Целиаза, Авелизин, Стрептаза, Кабикиназа) — высокоочищенный белковый препарат, получаемый из культуры б-гемолитического стрептококка. Стрептокиназа приобретает протеолитическую активность только в комплексе с плазминогеном. При введении стрептокиназы образуется эквимолярный комплекс стрептокиназа — плазминоген, который превращает плазми­ноген в плазмин. Действие стрептокиназы на плазминоген проявляется как в тром­бе, так и в плазме крови.

Стрептокиназу вводят внутривенно капельно при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных сосудов (наиболее эффективна первые 3—6 ч), при тромбозе глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбозах сосу­дов сетчатки. Дозируют стрептокиназу в ME (международных единицах).

Частым осложнением при применении стрептокиназы являются кровотече­ния, которые могут быть связаны как с активацией плазминогена, циркулирую­щего в крови (образующийся плазмин разрушает фибриноген — в результате сни­жается агрегация тромбоцитов), так и с растворением физиологических тромбов. Возможны тошнота, рвота, артериальная гипотензия. Вследствие антигенных свойств стрептокиназа может вызвать аллергические реакции, включая анафи­лактический шок. Опасность их возрастает при повторном введении препарата. Циркулирующие в крови антитела могут инактивировать стрептокиназу и сни­жать эффективность терапии.

Существует препарат стрептокиназы пролонгированного действия — стрептодеказа. Продолжительность фибринолитического действия стрептодеказы составляет 48-72 ч.

Анистреплаза (Эминаза) представляет собой комплекс стрептокиназы с ацилированным лизин-плазминогеном. Ацильная группа в молекуле плазмино­гена закрывает его каталитический центр, что препятствует активации плазми­ногена. Препарат является пролекарством и после отщепления ацильной группы приобретает способность превращать плазминоген в плазмин. Скорость деацилирования и, следовательно, скорость образования активного препарата зависит от характера ацильной группы и может составлять от 40 мин до нескольких часов. Анистреплазу вводят внутривенно. После однократного введения фибринолитический эффект сохраняется 4—6 ч. Показания к применению и побочные эффек­ты такие же, как у стрептокиназы.

Препараты тканевого активатора плазминогена и урокиназы

Тканевой активатор плазминогена и урокиназа являются основными физио­логическими активаторами плазминогена. Тканевой активатор плазми­ногена продуцируется эндотелиальными клетками и вызывает частичный протеолиз плазминогена, в результате чего превращается в плазмин. Отличительной особенностью тканевого активатора является высокое сродство к фибрину, кото­рый в сотни раз ускоряет его действие на плазминоген. В результате тканевой ак­тиватор с большей скоростью активирует те молекулы плазминогена, которые адсорбированы на нитях фибрина. Таким образом, действие тканевого активато­ра плазминогена ограничивается фибрином тромба. Попадая в кровоток, ткане­вой активатор связывается со специфическим ингибитором и поэтому мало дей­ствует на циркулирующий в крови плазминоген, а также в меньшей степени снижает уровень фибриногена.

Для клинического использования получен рекомбинантный препарат ткане­вого активатора плазминогена алтеплаза (Активаза, Актилизе). Препарат вво­дят внутривенно при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронар­ных сосудов (эффективен в первые 6—12 ч), при тромбоэмболии легочной артерии. Быстро метаболизируется в печени (t 5—10 мин).

Несмотря на то, что алтеплаза мало действует на циркулирующий в крови плаз­миноген, при ее применении часто возникают геморрагические осложнения. В отличие от стрептокиназы не обладает антигенными свойствами.

Урокиназа образуется клетками почек, обнаружена в моче. В почках обра­зуется одноцепочечная урокиназа (проурокиназа), которая под действием плазмина превращается в активную форму — двухцепочечную урокиназу. Двухцепочечная урокиназа оказывает прямое активирующее действие на плазминоген (не требуется образования комплекса с плазминогеном). Препарат двухцепочечной урокиназы получают из культуры эмбриональных клеток почек человека. При­меняют при остром инфаркте миокарда, венозном и артериальном тромбозах, тромбоэмболии легочной артерии. Вводят внутривенно. Дозируют в ME (между­народных единицах). В сравнении с тканевым активатором плазминогена уроки­наза в большей степени действует на циркулирующий в крови плазминоген, в результате образующийся в крови плазмин вызывает распад фибриногена — сни­жается агрегация тромбоцитов. Основными побочными эффектами являются кровотечения. Не обладает антигенными свойствами.

Получен рекомбинантный препарат одноцепочечной урокиназы (проурокиназы) саруплаза, проявляющий большую специфичность по отношению к фибрину тромба, чем урокиназа.

27.3.2. Антифибринолитические средства

Антифибринолитические средства применяют для остановки кровотечений, вызванных повышенной активностью фибринолитической системы, при травмах, хирургических вмешательствах, родах, заболеваниях печени, простатитах, меноррагиях, а также при передозировке фибринолитических средств. Для этих целей используют препараты, которые ингибируют активацию плазминогена или явля­ются ингибиторами плазмина.

т’Аминокапроновая кислота связывается с плазминогеном и препят­ствует его превращению в плазмин. Кроме того, она препятствует действию плаз­мина на фибрин. Препарат вводят внутрь и внутривенно. Возможны побочные эффекты — артериальная гипотензия, брадикардия, аритмии, головокружение, тошнота, диарея. Сходным действием обладает аминомети л бензойная кислота (Амбен, Памба).

Транексамовая кислота (Циклокапрон) является ингибитором акти­вации плазминогена. Препарат вводят внутрь и внутривенно. По эффективности превосходит аминокапроновую кислоту, действует более продолжительно. Вызы­вает диспептические явления (анорексия, тошнота, рвота, диарея), головокруже­ние, сонливость. Возможны кожные аллергические реакции.

Апротинин (Горд оке, Контрикал, Трас ил ол, Ингитрил) ингибирует плаз­мин и другие протеолитические ферменты. Препарат вводят внутривенно. По­бочные эффекты — артериальная гипотензия, тахикардия, тошнота, рвота, аллер­гические реакции.

Основные препараты

Международное непатентован­ное название	Патентованные (торговые) названия	Формы выпуска	Информация для пациента
Ацетилсалици­ловая кислота (Acidum acetyl-salicylicum)	Аспирин кардио, Буферин, Новандол, Тромбо АСС	Таблетки по 0,05, 0,1, 0,325 и 0,5 г	0,1-0,325 г внутрь 1 раз в день, предпочтительно в виде таблеток с кишечнорастворимым покры­тием
Тиклопидин (Ticlopidinum)	Тиклид	Таблетки по 0,25 г	0,25 г внутрь 2 раза в день во вре­мя еды. С осторожностью приме­нять при нарушениях функции печени или почек, необходим анализ крови в течение первых 3 мес лечения
Клопидогрел	Плавике	Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,075 г	Внутрь по 1 таблетке 1 раз в день независимо от приема пищи. Из­бегать приема в течение 1 нед после ишемического инсульта
Дипиридамол (Dipyridamolum)	Курантил Персантин	Таблетки, покрытые оболочкой, и драже по 0,025, 0,05 и 0,075 г	0,025-0,1 г внутрь 3-4 раза в день за 1 ч до еды. У больных стено­кардией напряжения возможен приступ стенокардии из-за син­дрома обкрадывания. Следует из­бегать приема производных ксантина, в том числе содержащихся в чае или кофе
Эноксапарин- натрий (Enoxaparinum)	Клексан	Ампулы по 0,2, 0,4, 0,6, 0,8 мл и 1 мл 10% раст­вора	20 мг (0,02) под кожу 1-2 раза в день
Гепарин (Heparinum)		Флаконы по 5 мл (в 1 мл — 5000, 10 000 и 20 000 ЕД)	5000-20 000 ЕД в вену и под­кожно
Аценокумарол (Acenocumaro-lum)	Синкумар	Таблетки по 0,002 и 0,004 г	0,001-0,006 г внутрь 1 раз в день. Следует соблюдать особую осто­рожность при заболеваниях печени или почек, после недавнего хи­рургического вмешательства. Пре­парат противопоказан при бере­менности и кормлении грудью
Стрептокиназа (Streptokinasum)	Целиаза Авелизин Стрептаза Кабикиназа	Ампулы по 250 000-500 000 ЕД (растворяют перед употреблением в 5 мл воды для инъекций и разводят в 500 мл 5% раствора глюкозы)	250 000-500 000 ЕД внутривенно (капельно)
Аминокапро-новая кислота (Acidum amino-capronicum)		Порошок; флаконы по 100 мл 5% раствора	2,0-3,0 внутрь 3-5 раз в день; 5,0 в вену (капельно)