СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ

Глава 27. Средства, влияющие на тромбообразование

Повреждение сосудистой стенки инициирует не только агрегацию тромбоци­тов, но и свертывание крови. Известно множество факторов (плазменных, тка­невых, тромбоцитарных), которые являются участниками этого процесса. Боль­шинство из них — это белки плазмы крови, которые циркулируют в крови в неактивном состоянии, но последовательно активируются в процессе свертыва­ния крови. Для объяснения действия лекарственных препаратов необходимо упо­мянуть фактор VII (проконвертин), фактор IX (Кристмаса), фактор X (Стюарта— Прауера), фактор II (протромбин). Эти факторы свертывания крови являются проферментами и, в результате активации, превращаются в протеолитические ферменты. Факторы VIII и V после активации выполняют роль белков-кофакто­ров этих ферментов, повышающих их протеолитическую активность.

Фактор VII изначально обладает невысокой протеолитической активностью, но в результате взаимодействия с тканевым фактором его протеолитическая ак­тивность быстро возрастает. Активированный фактор VII (фактор Vila) вместе с тканевым фактором и Са²⁺ образует комплекс, который вызывает частичный про­теолиз факторов IX и X и, таким образом, активирует их. Фактор 1Ха, в свою оче­редь, дополнительно активирует фактор X (переводит его в фактор Ха). Фактор Ха действует на протромбин (фактор II) и превращает его в тромбин (фактор На). Тромбин вызывает частичный протеолиз фибриногена с образованием фибрина (рис. 27.5).

Протеолитическая активация факторов свертывания крови в значительной степени ускоряется, когда эти факторы через ионы Са²⁺ связываются с отрица­тельно заряженными фосфолипидами клеточных мембран. Эти фосфолипиды выполняют роль своеобразной матрицы, на которой факторы свертывания соби­раются в комплексы при участии ионов Са²⁺. При этом скорость активации фак­торов в этих комплексах возрастает в 10 тысяч раз и более. Необходимым услови­ем формирования таких комплексов является способность факторов II, VII, IX и X связываться с Са²⁺. Эти факторы содержат отрицательно заряженные остатки у-карбоксиглутаминовых кислот, которые и обеспечивают их связывание с Са²⁺. Образование у-карбоксиглутаминовых кислот происходит в печени при участии витамина К. При дефиците витамина К в крови появляются неполноценные II, VII, IX и X факторы свертывания крови; в результате нарушается образование фибрина.

27.2.1. Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)

Антикоагулянты, используемые в клинической практике, или ингибируют ак­тивные факторы свертывания непосредственно в крови, или нарушают образова­ние факторов свертывания в печени. Поэтому их разделяют на две группы.

А. Антикоагулянты прямого действия (действующие непосредственно в крови):

а) гепарин стандартный (нефракционированный);

б) низкомолекулярные гепарины: эноксапарин-натрий, надропарин-кальций,
далтепарин-натрий, ревипарин-натрий;

в) гепариноиды: сулодексид, данапароид;

г) препарат антитромбина III;

д) препараты гирудина: лепирудин.

Б. Антикоагулянты непрямого действия (угнетающие синтез факторов сверты­вания в печени).

а) производные кумарина: аценокумарол, этилбискумацетат, варфарин;

б) производные индандиона: фениндион.

27.2.1.1. Антикоагулянты прямого действия

Гепарин — это сульфатированный гликозаминогликан (мукополисахарид), состоящий из остатков D-глюкозамина и D-уроновой кислоты. Образуется туч­ными клетками во многих тканях; в больших количествах содержится в печени, легких, слизистой оболочке кишечника. Для медицинских целей гепарин выде­ляют из слизистой оболочки кишечника свиньи и из легких крупного рогатого скота. В процессе выделения получается смесь фракций с различной длиной полисахаридной цепи и различной молекулярной массой (от 3000 до 40 000 Д). Фрак­ции с различной молекулярной массой несколько отличаются друг от друга по биологической активности и фармакокинетическим свойствам. Поэтому препа­раты гепарина, получаемые разными способами и из разных источников, могут обладать неодинаковой антикоагулянтной активностью, вследствие чего необхо­димо проводить их биологическую ^стандартизацию. Активность гепарина опре­деляется по способности удлинять время свертывания крови (1 мг стандартного гепарина содержит 130 ЕД).

Гепарин оказывает свое действие на факторы свертывания крови только после образования комплекса с эндогенным антикоагулянтом антитромбином III. Ан­титромбин III, гликопротеин плазмы крови, является ингибитором сериновых протеаз, к которым относятся факторы свертывания крови Па (тромбин), 1Ха и Ха (а также Х1а, ХНа и некоторые др.), однако процесс инактивации факторов под действием одного антитромбина III протекает очень медленно. Гепарин вы­зывает конформационные изменения в молекуле антитромбина III, что приво­дит к ускорению этого процесса примерно в 1000 раз.

Основное действие комплекса гепарин—антитромбин III направлено против тромбина и фактора Ха, но механизмы ингибирования этих факторов имеют не­которые отличия. Для инактивации тромбина необходимо, чтобы гепарин свя­зался как с молекулой антитромбина III, так и с молекулой тромбина. В то же время быстрая инактивация фактора Ха комплексом гепарин-антитром­бин III не требует связывания этого фактора с гепарином. Фракции гепарина с относительно короткой полимерной цепью, содержащей менее 18 сахаридных еди­ниц, не могут одновременно присоединять антитромбин III и тромбин и поэтому не обладают антитромбиновой активностью. Их действие в основном связано с инактивацией фактора Ха и, следовательно, с нарушением превращения протром­бина в тромбин.

Гепарин снижает уровень липидов в крови вследствие активации липопротеинлипазы, которая гидролизует триглицериды с освобождением свободных жир­ных кислот. Гепарин подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток.

В основном гепарин вводят внутривенно и иногда подкожно. При внутривен­ном введении действие наступает сразу и продолжается 2-6 ч. При подкожном введении гепарин начинает действовать через 1—2 ч, продолжительность действия составляет 8-12 ч (назначают 2—3 раза в сутки). Гепарин в крови связывается со многими белками, в том числе с такими, которые его нейтрализуют (тромбоцитарный фактор 4 и некоторые другие). Высокий уровень этих белков в крови мо­жет вызвать относительную резистентность к препарату. Кроме того, гепарин свя­зывается с макрофагами и эндотелиальными клетками, при этом происходит его деградация (деполимеризация). Гепарин также метаболизируется в печени и вы­водится почками.

Применяют гепарин для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, для предупреждения тромбоза периферических артерий, при протези­ровании клапанов сердца и экстракорпоральном кровообращении. Дозируют ге­парин в единицах действия (ЕД).

Наиболее частым осложнением гепаринотерапии являются кровотечения, при­чиной которых может быть угнетение функции тромбоцитов или уменьшение их количества (тромбоцитопения). Связывание гепарина с фактором Виллебранда, по-видимому, объясняет его ингибирующее воздействие на адгезию и агрегацию тромбоцитов. В таких случаях гепарин отменяют, а при серьезных кровотечени­ях, кроме того, вводят внутривенно протамина сульфат, который нейтра­лизует гепарин, образуя с ним нерастворимый комплекс.

Тромбоцитопения наблюдается на 7-14-й день лечения примерно у 1—5% боль­ных, получающих гепарин. Причиной такой тромбоцитопении является появле­ние антител к комплексу гепарин — фактор 4 тромбоцитов. Этот комплекс обра­зуется на мембране тромбоцитов при нейтрализации гепарина фактором 4 (гликопротеин тромбоцитарного происхождения), который высвобождается при агрегации тромбоцитов. Менее чем у 1% больных с тромбоцитопенией наблюда­ется тромбоз вследствие активации тромбоцитов антителами к комплексу гепа­рин — фактор 4, что вызывает их агрегацию. Это состояние требует отмены гепа­рина и назначения антикоагулянтов, не вызывающих тромбоцитопению, таких как данапароид и лепирудин (см. стр. 348).

При длительном введении гепарина (более 3 мес) может развиться остеопороз. Это особенно важно учитывать при назначении гепарина во время беремен­ности. Довольно редким осложнением гепаринотерапии является гиперкалиемия, связанная с ингибированием синтеза альдостерона в надпочечниках.

Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины состоят из фрагментов гепарина с молекулярной массой от 1000 до 10 000 Д (в среднем 4000-5000 Д). Получают их путем фракционирования, гидролиза или деполимеризации обыч­ного (нефракционированного) гепарина. Эти препараты, также, как и гепарин, действуют на факторы свертывания в комплексе с антитромбином III, но отлича­ются от гепарина следующими свойствами:

• в большей степени угнетают активность фактора Ха, чем фактора На;
• обладают большей биодоступностью при подкожном введении (низкомоле­кулярные гепарины — около 90%, стандартный гепарин — 20%);
• действуют более продолжительно, что позволяет их вводить 1—2 раза в сутки;
• имеют меньшее сродство к фактору 4 тромбоцитов и поэтому реже, чем стан­дартный гепарин, вызывают тромбоцитопению;
• меньше опасность развития остеопороза.

В отечественной практике используются следующие препараты низкомолеку­лярных гепаринов — эноксапарин-натрий (Клексан), надропарин-кальций (Фраксипарин), далтепарин — натрий (Фрагмин), ревипарин-натрий (Кливарин). Эти препараты неоднородны по своему составу (содержат разные фракции гепарина), вследствие чего несколько отличаются друг от друга по физико-хмическим и фармакокинетическим свойствам и по активности.

Низкомолекулярные гепарины в основном применяют для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен (в особенности, после хирургического вмешатель­ства), для предупреждения тромбоэмболии легочной артерии, а также при неста­бильной стенокардии и инфаркте миокарда. Препараты низкомолекулярных ге­паринов показаны для профилактики и терапии тромбозов в акушерской практике. Вводят препараты только подкожно. Дозируют в ME (международных единицах).

Низкомолекулярные гепарины, так же, как и препараты нефракционированного гепарина, могут вызвать кровотечения. В первые дни лечения возможна уме­ренная тромбоцитопения. Низкомолекулярные гепарины в ряде случаев повы­шают активность печеночных ферментов, могут вызвать аллергические реакции. Эффекты низкомолекулярных гепаринов не полностью устраняются протамина сульфатом.

Гепариноиды — сульфатированные гликозаминогликаны, родственные по структуре гепарину. Так же, как гепарин, усиливают ингибирующее действие ан­титромбина III на факторы свертывания крови. По многим важным характерис­тикам отличаются от гепарина и низкомолекулярных гепаринов, поэтому их вы­деляют в особую группу. К данной группе принадлежат данапароид и сулодексид. Получают эти препараты из слизистой оболочки кишечника свиньи.

Данапароид (Органон) содержит смесь гепаран сульфата, дерматан суль­фата и хондроитин сульфата. Данапароид более выраженно ингибирует фактор Ха, чем протромбин. Препарат вводят под кожу при профилактике и лечении ве­нозных тромбозов. Данапароид не связывается с фактором 4 тромбоцитов, по­этому не вызывает тромбоцитопению. Вследствие этого он показан в тех случаях, когда терапия гепарином осложняется тромбоцитопенией (см. стр. 347).

Сулодексид (Вессел Дуэ Ф) состоит из смеси гепаран сульфата и дерматан сульфата. Сулодексид в большей степени снижает активность фактора Ха, мало влияя на активность протромбина. Препарат повышает фибринолитическую активность, оказывает защитное действие на эндотелий сосудов, обладает гиполипидемическими свойствами. Сулодексид показан при заболеваниях пери­ферических сосудов с повышенным риском тромбообразования. Существуют лекарственные формы препарата для парентерального (внутривенного и внутри­мышечного) введения и для приема внутрь.

Антитромбин III необходим для проявления антикоагулянтного действия ге­парина, а также низкомолекулярных гепаринов и гепариноидов. При наследствен­ной недостаточности антитромбина III используют его препарат, который вводят внутривенно. При длительном применении гепарина увеличивается потребление антитромбина III, вследствие чего его концентрация в крови заметно снижается. Это уменьшает эффективность проводимой гепаринотерапии. В таких случаях также вводят антитромбин III.

Гирудин представляет собой белок с молекулярной массой 7 кД, который впер­вые был обнаружен в слюнных железах медицинских пиявок Hirudo medicinalis. Гирудин, как и гепарин, относится к антикоагулянтам, действующим непосред­ственно в крови, но в отличие от него является прямым ингибитором тромбина. Гирудин избирательно связывается с тромбином и инактивирует его без участия антитромбина III. Ингибирование носит необратимый характер. В отличие от ге­парина гирудин обладает способностью ингибировать тромбин, связанный с тром­бом, и, таким образом, задерживает рост тромба. Гирудин не взаимодействует с фактором 4 тромбоцитов и поэтому не вызывает тромбоцитопению.

Для клинического применения получен рекомбинантный препарат гирудина -лепирудин (Рефлюдан), который рекомендуют использовать для профилакти­ки возможных тромбоэмболических осложнений при тромбоцитопении, вызванной гепарином. Вводят лепирудин внутривенно. Применение препарата может ослож­няться кровотечениями. Специфического антидота у препаратов гирудина нет.

27.2.1.2. Антикоагулянты непрямого действия

Эти препараты (приведены на с. 346) в отличие от гепарина не оказывают вли­яния на факторы свертывания непосредственно в крови. Они ингибируют синтез в печени белков плазмы крови, зависимых от витамина К — фактора II (протром­бин), факторов VII, IX и X (см. рис. 27.5). Витамин К необходим для образования функционально полноценных факторов, так как выполняет роль кофермента в реакции гамма-карбоксилирования остатков глутаминовых кислот. Коферментную активность проявляет восстановленная форма витамина К — гидрохинон. В процессе реакции карбоксилирования витамин К-гидрохинон окисляется с образованием неактивного витамин К-эпоксида. Антикоагулянты непрямого дей­ствия препятствуют обратному превращению (восстановлению) витамин К-эпок­сида в активный витамин К-гидрохинон под действием эпоксидредуктазы и DT-диафоразы, вследствие чего их относят к антагонистам витамина К.

Антикоагулянты непрямого действия снижают концентрацию факторов свер­тывания в крови не сразу. Их действие характеризуется латентным периодом. При этом разные препараты этой группы несколько отличаются по быстроте развития эффекта. Антикоагулянтный эффект аценокумарола достигает максимальной ве­личины через 24-48 ч, а этилбискумацетата — через 12-30 ч. Такое медленное развитие эффекта объясняется тем, что при введении этих препаратов в крови еще какое-то время циркулируют полноценные факторы свертывания. Препара­ты антикоагулянтов непрямого действия в среднем действуют около 2—4 дней и обладают способностью к кумуляции.

Антикоагулянты непрямого действия применяют для длительной профилак­тики и лечения тромбозов и тромбоэмболии (тромбозов глубоких вен, тромбоэм­болии легочной артерии, тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии предсердий, инфаркте миокарда, протезировании клапанов сердца), в хирургической практике для предупреждения тромбообразования в послеопера­ционном периоде. Препараты вводят внутрь. Лечение проводят под обязатель­ным контролем уровня протромбина в плазме крови. Методом контроля являет­ся определение протромбинового времени — показателя, величина которого зависит от содержания в крови протромбина, факторов IX и X.

Наиболее частыми осложнениями при применении препаратов антикоагулян­тов непрямого действия являются кровотечения. Риск возникновения кровоте­чений усиливается при одновременном применении аспирина и других антиагрегантов. Для остановки кровотечений, вызванных антикоагулянтами непрямого действия, следует вводить препараты витамина К,, концентрат протромбинового комплекса (содержит факторы II, VII, IX и X).

К другим побочным эффектам антикоагулянтов непрямого действия относят­ся аллергические реакции, диарея, дисфункция печени, некроз кожи. Препараты антикоагулянтов непрямого действия проникают через плаценту и могут оказы­вать тератогенное действие, поэтому они противопоказаны при беременности. Фениндион (фенилин) помимо перечисленных побочных эффектов может выз­вать угнетение кроветворения.

27.2.2. Средства, повышающие свертывание крови

Средства, повышающие свертывание крови, применяются для остановки кро­вотечений, поэтому их относят к гемостатическим средствам (гемостатикам) или антигеморрагическим средствам. Эта группа включает вещества, которые необ­ходимы для образования факторов свертывания крови (препараты витамина К), и препараты факторов свертывания крови.

27.2.2.1. Препараты витамина К

Витамин К существует в виде двух форм — витамина К, (филлохинон), обна­руженного в растениях, и витамина К₂ — группы соединений (менахиноны), син­тезируемых микроорганизмами (в частности, микрофлорой кишечника челове­ка). Витамины K1 и К₂ — это жирорастворимые соединения, которые являются производными 2-метил-1,4-нафтохинона и различаются по длине и характеру боковой углеродной цепи. Витамин К, получен синтетическим способом, его пре­парат известен под названием фитоменадион. Синтезирован водораствори­мый предшественник витамина К, 2-метил-1,4-нафтохинон (менадион), облада­ющий провитаминной активностью. Это соединение было названо витамином К₃. Производное витамина К₃ менадиона натрия бисульфит используется в меди­цинской практике под названием в и к а с о л.

Витамин К необходим для синтеза протромбина (фактора II) и факторов свер­тывания крови VII, IX и X в печени. Известно участие витамина К в синтезе бел­ка костной ткани остеокальцина.

Структура всех витамин К-зависимых белков имеет общую особенность — эти белки содержат остатки у-карбоксиглутаминовых кислот, которые связывают ионы Са²⁺. Витамин К-гидрохинон является коферментом в реакции у-карбоксилирования остатков глутаминовых кислот. При недостаточности в организме витамина К в крови появляются неактивные предшественники факторов сверты­вания крови, вследствие чего дефицит витамина К в организме очень быстро при­водит к нарушению свертывания крови. Поэтому основными и наиболее ранни­ми проявлениями К-витаминной недостаточности являются кровотечения и кровоизлияния.

Препараты витамина К используют для предупреждения и остановки крово­течений и других геморрагических осложнений, вызванных недостаточностью витамина К в организме. Так, эти препараты применяют при геморрагическом синдроме новорожденных. К-авитаминоз у новорожденных может быть вызван как недостаточным поступлением витамина К,, так и отсутствием микрофлоры кишечника, синтезирующей витамин К₂. Для предупреждения таких осложнений рекомендуется профилактическое введение витамина К, новорожденным в пер­вые часы жизни.

Препараты витамина К показаны при снижении всасывания витамина К в ки­шечнике, что может быть связано с нарушением выделения желчи при обтурационной желтухе (желчь необходима для всасывания жирорастворимого витамина К) или с синдромом мальабсорбции (при спру, энтероколитах, болезни Крона и др.).

При кровотечениях, вызванных антикоагулянтами непрямого действия, эф­фективны препараты витамина К,, вводят внутрь и внутривенно медленно.

Препараты витамина К могут вызывать аллергические реакции (сыпь, зуд, эри­тема, бронхоспазм). При внутривенном введении возникает риск анафилактоидных реакций. При применении препаратов витамина К₃ (викасол) существует опасность развития гемолитической анемии и гипербилирубинемии у ново­рожденных.

27.2.2.2. Препараты факторов свертывания крови

Необходимость в таких препаратах возникает при недостаточности одного или нескольких факторов свертывания крови.

Антигемофильный фактор VIII (Гемофил М, Иммунат, Коэйт XII) представляет собой очищенную лиофилизированную фракцию человеческой плазмы, содержащую фактор VIII. Криопреципитат — концентрат белков плазмы крови, в состав которого кроме фактора VIII входит фактор Виллебранда и фибриноген.

Препараты фактора VIII вводят внутривенно при наследственной (гемофилия А) и приобретенной недостаточности фактора VIII. Криопреципитат, кроме того, используют для заместительной терапии при болезни Виллебранда (наследственная недостаточность фактора Виллебранда) и афибриногенемии. При введении пре­паратов могут появиться побочные реакции в виде тахикардии, артериальной гипотензии, одышки. Возможны аллергические реакции — крапивница, повыше­ние температуры тела, анафилактический шок, а также гемолиз эритроцитов.

Все препараты факторов свертывания, получаемые из плазмы крови, имеют существенный недостаток — возможность передачи вирусных инфекций (ВИЧ, гепатита). В настоящее время получены рекомбинантные препараты фактора VIII и фактора Виллебранда, применение которых снижает риск инфицирования.

Кроме препаратов факторов свертывания, при легкой форме гемофилии А и болез­ни Виллебранда применяют аналог аргинин-вазопрессина десмопрессин (Адиуретин). Десмопрессин повышает уровень фактора Виллебранда в плазме крови, способствуя его выделению из эндоплазматического ретикулума эндотелиальных клеток, и увеличивает активность фактора VIII в плазме крови. Препарат вводят парентерально.

Концентрат факторов протромбинового комплекса — фактор IX комплекс (Иммунин, Конайн 80), представляющий собой очищенную фракцию человечес­кой плазмы, обогащенную фактором IX, применяют при врожденном (гемофи­лия В) и приобретенном дефиците фактора IX, а также при передозировке анти­коагулянтов непрямого действия. Побочные эффекты такие же, как и у препаратов фактора VIII.

Местно для остановки кровотечений используют препарат тромбина (по­лучают из плазмы крови доноров), а также гемостатические губки (коллагеновую, желатиновую). Применяют эти препараты для остановки кровотече­ний из мелких капилляров и паренхиматозных органов.

Кроме того, для остановки маточных, легочных, почечных, кишечных и других кровотечений используют препараты лекарственных растений — листья крапи­вы, траву тысячелистника, траву горца перечного, траву горца почечуйного, кору калины, цветки арники, лагохилус опьяняющий. Применяют лекарственные ра­стения в виде настоев, настоек и экстрактов внутрь и местно.