Производные пиридина. Фармацевтический анализ, реакции

Глава 13. Анализ производных пиридина и тропана

Фармацевтическая химия — Арзамасцев А. П. — 2004

• Производные пиридина
  • Химические свойства и анализ качества
  • Анализ качества индивидуальных лекарственных веществ
• Производные тропана, тропина и экгонина

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА

К этой группе относятся ЛС как природного, так и синтетического происхождения, обладающие различным фармакологическим эф­фектом. По химическому строению их можно разделить на 4 под­группы:

производные пиридин-4-карбоновой (изоникотиновой) кис­лоты (табл. 50);

производные пиридин-З-карбоновой (никотиновой) кислоты (табл, 51);

производные пиридинметанола и оксипиридина (табл. 52);

производные дигидропиридина (табл. 53).

Химические свойства и анализ качества

Общие реакции на незамещенный цикл пиридина

1. Пиролиз. При нагревании кристаллических веществ, произ­водных пиридина с карбонатом натрия, образуется пиридин, обна­руживаемый по характерному неприятному запаху.
2. Цветная реакция с лимонной кислотой и уксусным ангидри­дом. При нагревании препарата с кристаллической лимонной кис­лотой и уксусным ангидридом возникает вишневое окрашивание.
3. Образование полиметиновых красителей производных глутаконового альдегида (реакция Цинке).

Данная реакция характерна для производных пиридина, имеющих свободные 2-е и 6-е положе­ния относительно гетероатома азота. Суть реакции заключается в расщеплении пиридинового цикла при действии 2,4-динитро- хлорбензола в щелочной среде с образованием производного глута­конового альдегида. Сначала происходит образование соли пириди­ния (I), которая под действием гидроксида натрия после размыкания пиридинового цикла превращается в производное глутаконового аль­дегида (II), окрашенное в бурый или красный цвет, Производные глутаконового альдегида — малоустойчивые соединения, в результа­те гидролиза превращающиеся в глутаконовый альдегид (III), суще­ствующий в 2 таутомерных формах. Натриевая соль енольной фор­мы глутаконового альдегида имеет желтую окраску:

В качестве расщепляющего агента вместо 2.4-динитрохлорбензола можно использовать другие соединения, например хлорродан (получаемый из роданида аммония и хлорамина Б) или бромродан. При этом также образуется глугаконовый альдегид, который далее конденсируют с анилином для получения окрашенного соединения:

Реакции кислотно-основного типа

ЛС группы пиридина в основном имеют амфотерный характер, обус­ловленный соответствующими структурными элементами их молекул.

Как азотсодержащие органические основания препараты этой груп­пы образуют комплексные соединения с общеалкалоидными осади ­тельными реактивами (реактивами Люголя, Драгендорфа, Майера, растворами фосфорно-молибденовой, кремневольфрамовой кислот, танином и др.).

Лекарственные вещества данной группы, содержащие функцио­нальные группы кислотного характера (карбоксильную, амидную, фенольную и др.), вступают во взаимодействие с солями тяжелых металлов с образованием солей (чаще комплексных), имеющих ха­рактерный внешний вид.

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА

Анализ качества индивидуальных лекарственных веществ

Изониазид

Кислотно-основные свойства. Препарат является амфолитом. Основные свойства связаны с наличием пиридинового атома азота и аминогруппы в гидразиновом фрагменте, кислотные — с наличи­ем амидной группы.

Восстановительные свойства. Восстановительные свойства изо­ниазида обусловлены присутствием остатка гидразина. ГФ для иден­тификации препарата предлагает реакции окисления изониазида аммиачным раствором серебра нитрата и меди сульфата:

Если реакцию проводить в нейтральной среде, сначала происхо­дит образование комплексной соли, а затем (при нагревании) про­цесс переходит в окислительно-восстановительный с выделением металлического серебра:

Реакция с меди сульфатом также проходит в 2 стадии. За счет кислотных свойств изониазида сначала образуется комплексная соль голубого цвета. При последующем нагревании происходит окисле­ние препарата (как гидразида) с получением желто-зеленого, а за­тем грязно-желтого окрашивания с одновременным выделением пузырьков газа:

Методики количественного определения, ГФ регламентирует методику обратной йодометрии в присутствии небольшого количе­ства щелочи и натрия гидрокапроната (для нейтрализации образу­ющейся кислоты йодоводородной).

Суммарное уравнение реакции:

Избыток стандартного раствора йода оттитровывают раствором натрия тиосульфата:

Постадийно процесс можно выразить следующим образом:

В МФ приведен броматометрический метод количественного определения изониазида.

Как вещество основного характера изониазид можно количе­ственно определять и методом кислотно-основного титрования в неводной среде. В среде кислоты уксусной ледяной при добавле­нии кислоты хлорной образуется диперхлорат изониазида:

Но поскольку ледяная уксусная кислота содержит некоторое количество уксусного ангидрида, изониазид частично ацетилиру­ется по аминогруппе гидразинового фрагмента. Поэтому в колбу для титрования вместе с ледяной уксусной кислотой добавляют 20— 25% уксусного ангидрида и образовавшийся ацетилизониазид тит­руют как однокислотное основание хлорной кислотой:

Фтивазид

Кислотно-основные свойства. Препарат является амфолитом, и эго свойство ГФ использует при испытании подлинности. При до­бавлении к спиртовому раствору фтивазида нескольких капель ра­створа щелочи светло-желтое окрашивание переходит в ярко-желтое (образование фенолята). Последующее постепенное прибавление раствора соляной кислоты приводит сначала к ослаблению окраши­вания (молекулярная форма), затем — вновь к усилению до ярко­-желтого (солевая форма но основному центру).

Как гидразон фтивазид подвергается гидролитическому расщепле­нию по амидной и азометиновой группам с образованием изоникотиновой кислоты, гидразина и ванилина (обнаруживается по ха­рактерному запаху). Эта реакция также принята ГФ в качестве испытания подлинности:

Восстановительные свойства фтивазида проявляются после гидро­лиза.

Фтивазид может также вступать в различные реакции, характер­ные для присутствующих в его молекуле фрагментов и функцио­нальных групп (например, в реакцию Пинке по пиридиновому фрагменту; окислению гидразина после гидролиза реактивом Фе­линга, реакциям на фенольный гидроксил и др,).

Количественное определение фтивазида проводят методом кис­лотно-основного титрования в среде ледяной уксусной кислоты (тит­рант — 0,1 н, раствор хлорной кислоты) или с помошью окисли­тельно-восстановительных методов, например йодатометрии. Пре­парат сначала подвергают кислотному гидролизу кипячением с ра­створом соляной кислоты. По окончании гидролиза добавляют хлороформ и титруют образовавшийся свободный гидразин 0,1 н. раствором КIO₃ до обесцвечивания хлороформного слоя:

Ниаламид

Подлинность препарата определяют по наличию пиридинового фрагмента нагреванием с уксусным ангидридом и лимонной кис­лотой (появляется вишневое окрашивание), а также взаимодействи­ем с реактивом Фелинга на остаток гидразина (сначала появляются пузырьки газа, затем выпадает красный осадок Сu₂О).

Количественно ниаламид определяют нитритометрически. Ме­тодика основана на образовании нитрозопроизводного при титро­вании раствора препарата в присутствии кислоты хлороводородной 0,1 М стандартным раствором натрия нитрита:

В качестве внутреннего индикатора используют тропеолин 00 в смеси с метиленовым синим. Возможно применение внешнего ин­дикатора (йод-крахмальная бумага).

Кислота никотиновая

Наличие в молекуле пиридинового атома азота (центр основно­сти) и карбоксильной группы (центр кислотности) обусловливает амфотерный характер препарата. В качестве испытания подлинно­сти предусмотрено применение ИК- и УФ-спектроскопии, а также реакции на пиридиновый цикл (нагревание порошка препарата с безводным карбонатом натрия, при этом появляется характерный неприятный запах пиридина), и на карбоксильную группу (образо­вание нерастворимой, окрашенной в синий цвет комплексной соли с ацетатом меди).

Поскольку препарат проявляет достаточно выраженные кислот­ные свойства и хорошо растворяется в воде, его количественное определение проводят методом кислотно-основного титрования в водной среде (титрант — 0,1 М раствор едкого натра).

Лекарственная форма кислоты никотиновой (1% раствор для инъекций) содержит, кроме действующего вещества, гидрокарбо­нат натрия. Поэтому применение кислотно-основного титрования невозможно.

Данную лекарственную форму количественно опре­деляют куприметрически. При этом к раствору препарата добавля­ют раствор сульфата меди, выпавший осадок отфильтровывают и в фильтрате определяют избыток реактива:

Так как меди сульфат в данной методике не является титрован­ным раствором, обязательно проведение контрольного опыта.

Никотинамид

Свойства никотинамида и никотиновой кислоты во многом схо­жи, Испытание подлинности препарата, отличающее его от кисло­ты никотиновой, заключается в образовании аммиака при щелоч­ном гидролизе никотинамида.

Эта же реакция лежит в основе неофининального количествен­ного определения препарата модифицированным методом Кьель- даля. Навеску препарата кипятят в растворе щелочи в аппарате Кьельдаля и выделяющийся аммиак перегоняют с водяным паром в раствор борной кислоты:

Борная кислота в водном растворе частично существует в виде гидратной формы, которая улавливает аммиак.

Образовавшийся борат аммония титруют 0,1 М раствором кис­лоты хлороводородной:

Параллельно проводят контрольный опыт.

Количественное определение никотинамида по ГФ X проводят методом кислотно-основного титрования в среде ледяной уксусной кислоты (титрант — 0,1 М раствор хлорной кислоты).

Диэтиламид кислоты никотиновой

Препарат отличается от предыдущих агрегатным состоянием (маслянистая жидкость).

Подлинность препарата определяют физико-химическими метода­ми (ИК- и УФ-спектроскопия), а также реакциями щелочного гидро­лиза (выделяется диэтиламин с характерным запахом) и комп­лексообразования (образование синего комплекса с сульфатом меди, а при последующем добавлении раствора роданида аммония — двойно­го нерастворимого комплексного соединения ярко-зеленого цвета).

Количественное определение — метод кислотно-основного титрования в среде уксусного ангидрида (титрант — 0,1 М раствор хлорной кислоты). Лекарственную форму препарата (25% водный раствор) количественно определяют рефрактометрически.

Пикамилон

Испытания подлинности включают регистрацию УФ-спектра по­глощения, а также проведение реакции на пиридиновый цикл и аминокислотный фрагмент препарата. Наличие цикла пиридина подтверждают реакцией с уксусным ангидридом и лимонной кис­лотой при нагревании (появляется интенсивное фиолетово-крас­ное окрашивание). Нингидриновую пробу аминокислотной части выполняют после предварительного гидролиза амидной группы.

Количественное определение проводят методом кислотно-ос­новного титрования в неводной среде (смесь ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида; титрант — 0,1 М раствор хлорной кислоты).

Пиридоксина гидрохлорид, пиридоксальфосфат и пиридитол

Указанные лекарственные вещества являются амфотерными со­единениями, при этом характер спектров их поглощения в УФ- области зависит от значения pH среды:

Реакции на характерные функциональные группы. Фенольный гидроксил открывают взаимодействием с раствором хлорида желе­за (III), образованием ауринового красителя с реактивом Марки, азокрасителей и индофенолов. Индофенольная реакция с 2,6-дихлорхинонхлоримидом является одной из реакций подлинности на пиридоксин гидрохлорид, принятых ГФ.

Получившийся индофеноловый краситель извлекают в слой бу­танола, который окрашивается в голубой цвет.

Наличие альдегидной группы в пиридоксальфосфате обнаружи­вают реакцией образования основания Шиффа с фенилгидразином (выпадает желтый хлопьевидный осадок).

Дисульфидную группу в пиридитоле идентифицируют после нагре­вания препарата с цинковой пылью на водяной бане. Получивший­ся в результате реакции сульфид цинка взаимодействует с фосфорно-молибденовой кислотой в присутствии концентрированного раствора аммиака с образованием продукта синего цвета.

Количественное определение индивидуальных пиридоксина гидрохлорида, пиридоксальфосфата и пиридигола проводят мето­дом кислотно-основного титрования в неводной среде (ледяная уксусная кислота и титрант — 0,1 М раствор хлорной кислоты). Пиридоксина гидрохлорид можно количественно определять алка­лиметрически.

Пармидин

Испытание подлинности пармидина связано в первую очередь с тем, что по химическому строению препарат является уретаном. Наличие уретановых фрагментов подтверждают щелочным гидро­литическим расщеплением при нагревании:

Пиридиновый цикл определяют реакцией препарата с лимон­ной кислотой и уксусным ангидридом при назревании (появляется желтое окрашивание, переходящее в красное).

Количествен ное определение — метод кислотно-основного тит­рования в среде ледяной уксусной кислоты (титрант — 0,1 М ра­створ хлорной кислоты).

Нифедипин

Подлинность препарата подтверждают физико-химическими методами (ИК- и УФ-спектроскопия).

Наличие нитро-группы, обладающей электроноакцепторными свойствами, обусловливает более интенсивное окрашивание при взаимодействии нифедипина в среде диметилформамида с 0,1 М спиртовым раствором гидроксида калия.

Как сложный эфир препарат вступает в реакции гидролитичес­кого расщепления и гидроксамовую пробу.

Количественное определение проводят с помощью УФ-спектрофо­тометрии с применением стандартного образца лекарственного ве­щества.