ПРОИЗВОДНЫЕ ТРОПАНА, ТРОПИНА И ЭКГОНИНА

Глава 13. Анализ производных пиридина и тропана

ПРОИЗВОДНЫЕ ТРОПАНА

К данной труппе лекарственных веществ относятся алкалоиды и их синтетические аналоги, в основе которых лежит структура тропана — 8-метил-8-азабицикло-[3,2,1]октана. Тропам — бициклическая конден­сированная система, образованная пирролидином и пиперидином:

Алкалоиды 1руппы тропана разделяют на 2 подгруппы:

1) произ­водные аминоспирта тропина (атропин, гиосциамин, скополамин) ;

2) производные оксиамшюкислоты экгонина (кокаин):

В тропине спиртовая группа находится в аксиальном положе­нии, в экгонине — в экваториальном. Пространственное строение лекарственных веществ группы тропана имеет прямую связь с фар­макологическим эффектом. Так, производные тропина оказывают антихолинергическое действие, а кокаин (производный экгонина) обладает местноанестезирующим и наркотическим эффектами. По химическому строению лекарственные вещества группы тропана являются сложными эфирами с различными органическими кис­лотами (троповой, миндальной, бензойной и др.).

ПРОИЗВОДНЫЕ ТРОПИНА

Лекарственные вещества этой группы, преимущественно явля­ющиеся м-холиноблокаторами, подразделяются на 3 подгруппы: природного происхождения (табл. 54), синтетические и полусинтетичеекие, модифицированные по кислотному фрагменту (табл. 55), синтетические, модифицированные по спиртовому и кислотному фрагментам (табл. 56).

Наряду с тровентолом в качестве бронхорасширяющих средств применяются и другие четвертичные производные тропана, напри­мер, атровент:

Лекарственная форма индивидуального препарата и комплекс­ного (в сочетании с (β-адреностимулятором под названием «Беродуал») — аэрозольный баллончик с дозатором.

ПРОИЗВОДНЫЕ ЭКГОНИНА

В производящем растении (Erythroxylon coca) содержится несколько алкалоидов, являющихся сложными эфирами экгонина, но в каче­стве ЛС применяют только солянокислую соль кокаина (табл. 57).

Химические свойства и анализ качества

Все приведенные выше лекарственные вещества группы тропи­на и экгонина являются солями третичных или четвертичных ам­мониевых оснований, поэтому для всех характерно взаимодействие с общеалкалоидными осадительными реактивами.

Выделение нерастворимых оснований из водных растворов лекар­ственных веществ группы тропана (являющихся солями) проводят при добавлении раствора аммиака. Применение для осаждения ос­нований водных растворов щелочей нежелательно, гак как при этом будет проходить гидролиз препаратов как сложных эфиров.

Как сложные эфиры указанные препараты вступают в реакцию гидроксамовой пробы, гидролитического расщепления и переэтери­фикации.

Реакция Витали—Морена характерна для сложных эфиров некото­рых ароматических кислот. Рассмотрим ее механизм на примере атро­пина.

К нескольким кристаллам вещества в выпарительной чашке добав­ляют 3—4 капли кислоты азотной концентрированной и упаривают до­суха. Остаток смачивают несколькими каплями спиртового раствора гидроксида калия и ацетона; возникает фиолетовое окрашивание:

При нагревании препарата с дымящей азотной кислотой про­исходит нитрование ароматического кольца в 4-м положении и одновременно — этерификация спиртового гидроксила. От обра­зовавшегося динитроатронина в жестких условиях легко отщепля­ется молекула воды и образуется нитроапоатропин, который в щелочной среде вновь присоединяет воду, превращаясь в нитро­атропин:

Нитроатропин в щелочной среде образует мезомерно стабили­зированный краситель азаоксанолового типа:

Реакция открыта Витали в 1881 г., позднее модифицирована Мореном. Без добавления ацетона реакция мало чувствительна, но более специфична. Следует отметить, что в реакцию вступают именно сложные эфиры, но не кислоты (троповая, миндальная и др.).

Анализ качества индивидуальных лекарственных веществ

Атропин

Атропин является рацемической формой природного левовра­щающего алкалоида гиосциамина. Степень и скорость рацемизации зависят от значения pH, характера растворителей, температуры и других условий. Так, повышение значения pH и температуры в при­сутствии полярных растворителей приводят к быстрой рацемиза­ции.

Оптимальные значения pH, при которых атропин стабилен как сложный эфир, находятся в пределах 3,0-4,0.

В определенных условиях атропин подвергается дегидратации с образованием апоатропина:

Далее апоатропин может довольно легко димеризоваться до бел- ладонина и изатроповой кислоты:

где R — остаток тропина.

ГФ регламентирует определение в атропине апоатропина как специфической примеси.

Количествен ное определение атропина по ГФ проводят мето­дом кислотно-основного титрования в среде ледяной уксусной кислоты (титрант — 0,1 М раствор хлорной кислоты). Особен­ность методики заключается в том, что сульфаты в среде ледя­ной уксусной кислоты титруются только по 1-й ступени. Это объясняется тем, что двухосновная серная кислота в среде про­тогенного растворителя только ио 1-й ступени диссоциирует как сильная:

Скополамина гидробромид

Скополамин является сложным эфиром аминоснирта скопина и Гтроповой кислоты. Скопин отличается от тропина наличием эпок­си-мостика между 6-м и 7-м атомами углерода. Скополамин опти­чески активен, поэтому регламентируется определение удельного вращения. Кроме этого, ГФ включаег в качестве испытания под­линности реакцию Витали—Морена.

Количественное определение — метод кислотно-основного тит­рования в среде ледяной уксусной кислоты с добавлением ацетата ртути (II).

Гоматропина гидробромид

Это полусинтетическое лекарственное вещество, являющееся сложным эфиром тропина и d,l-миндальной кислоты.

В отличие от атропина и скополамина гоматропин не вступает в реакцию Витали-Морена в обычных условиях. Это связано с тем, что спиртовый гидроксил миндальной кислоты чувствителен к окис лению и под действием азотной килоты окисляется до кетона, Вслед­ствие этого нитрование ароматического кольца по 4-му положению затрудняется, и дальнейшее образование оксанолового красителя становится невозможным. Для положительного проведения реакции Витали-Морена с гоматропином препарат предварительно ацетили­руют уксусным ангидридом, блокируя спиртовую труппу.

Отличие гоматропина (как сложного эфира миндальной кисло­ты) заключается также в проявлении кислотных свойств. К раствору препарата добавляют раствор гидроксида калия и наблюдают выпа­дение осадка основания, растворяющегося в избытке реактива.

Кроме взаимодействия с раствором гидроксида калия, в каче­стве испытания подлинности гоматропина включены неспецифи­ческие реакции с раствором йода (общеалкалоидный осадительный реактив) и с раствором дихлорида ртути.

Количественное определение гоматропина проводится методом кислотно-основного титрования в среде ледяной уксусной кислоты с добавлением ацетата ртути (II).

Тропацин и тропафен

Это синтетические лекарственные вещества, являющиеся слож­ными эфирами соответственно дифенилуксусной и α-фенил-β-(пара- ацетоксифенил)пропионовой кислот.

Оба препарата вступают в реакцию Витали-Морена. Тропафен в отличие от тропацина легче подвергается гидролизу по 2 сложно- эфирным группам. Один из продуктов гидролиза (уксусную кисло­ту) подвергают этерификации с этиловым спиртом; образующийся этилацетат определяют но характерному запаху.

Оба препарата количественно определяют методом кислотно­основного титрования в среде ледяной уксусной кислоты.

Тровентол

Тровентол — соль четвертичного производного тропана.

Испытания подлинности включают реакции Витали-Морена, с реактивом Драгендорфа и на йодид-ион.

Количественно препарат можно определить с помощью физи­ко-химических методов.

Кокаина гидрохлорид

Препарат является сложным эфиром аминоокси кислоты экго­нина. Изучение строения алкалоида и вычленение в нем анестезиофорной труппы привело к направленному синтезу местных анес­тетиков (новокаина, дикаина, тримекаина н др.).

Для определения подлинности кокаина ГФ включает реакции переэтерификации и образования характерных кристаллов препа­рата с перманганатом калия. Для 1-го испытания кокаин нагревают с концентрированной Н₃SО₄, что приводит к образованию метил­бензоата с характерным запахом. По 2-му испытанию препарат вза­имодействует с раствором перманаганата калия в определенных условиях, в результате чего получаются кристаллы характерной формы. Эта реакция позволяет отличить кокаин от синтетических анестетиков.

Количественное определение кокаина гидрохлорида проводят методом кислотно-основного титрования в среде ледяной уксусной кислоты с добавлением ацетата ртути (II).