ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛИНА

Глава 14. Анализ лекарственных средств группы хинолина и изохинолина

Широкое применение в медицине производных изохинолина связа­но с изучением алкалоидов мака снотворного. В млечном соке зеленых коробочек мака содержится около 25 алкалоидов: морфин, кодеин, тебаин, наркотин, папаверин и др. Алкалоиды группы изохинолина (и лекарственные вещества, созданные на их основе) относятся главным образом к производным бензилизохинолина, морфинана и апорфина. Морфинан и апорфин относятся к группе фенантренизохинолина:

Производные бензилизохинолина

К данной группе относятся папаверина гидрохлорид и дротаве­рина гидрохлорид (являющийся производным 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина) (табл. 61).

Папаверина гидрохлорид — соль слабого азотистого основания, не растворимого в уксусной кислоте. Поэтому при добавлении к раствору препарата раствора ацетата натрия выделяется осадок ос­нования. Это испытание позволяет отличить папаверина гидрохло­рид от солей более сильных оснований.

Папаверин взаимодействует с общеалкалоидными осадительны­ми реактивами.

Восстановительные свойства папаверина гидрохлорида объясня­ются наличием в структуре 2 ароматических фрагментов, связанных метиленовой группой, а также 4 метоксидных групп. Лекар­ственное вещество легко окислятся на свету и в присутствии при­меси ионов тяжелых металлов. Первыми продуктами окисления яв­ляются спирт папаверинол и кетон папаверальдин (окисление происходит по метиленовому фрагменту).

При добавлении к папаверину гидрохлориду сильных окислите­лей и последующем нагревании образуются различно окрашенные продукты. Так, взаимодействие с кислотой азотной концентриро­ванной приводит к появлению желтого окрашивания, переходяще­го в оранжево-красное при нагревании. Нагревание с концентри­рованной Н₂SО₄ приводит к образованию продукта, окрашенного в фиолетовый цвет:

Известны и другие реакции окисления папаверина. При взаимо­действии с реактивом Марки возникает желтое окрашивание, перехо­дящее в оранжевое. Дальнейшее добавление бромной воды и раство­ра аммиака приводит к образованию грязно-фиолетового осадка, растворяющегося в этаноле с образованием раствора, окрашенного в фиолетовый или красно-фиолетовый цвет (реакция О.Н. Соболе­вой).

Одной из наиболее известных реакций на папаверин, включен­ной в некоторые национальные фармакопеи, является каролиоевая проба: к порошку папаверина гидрохлорида добавляют кон­центрированную Н₂SО₄, уксусный ангидрид и нагревают. Возникает ярко-желтое окрашивание с зеленой флюоресценцией:

Количественное определение папаверина гидрохлорида прово­дят в среде уксусного ангидрида и муравьиной кислоты; титрант — 0,1 М раствор кислоты хлорной.

Дротаверина гидрохлорид является синтетическим спазмолити­ком, близким по химическому строению к папаверину, но с более выраженными спазмолитическими свойствами. Молекулу дротаве­рина можно рассматривать как продукт конденсации 6,7-диэтокситетрагидроизохинолина и 3,4-диэтоксибензальдегида. Пре­парат имеет характерный спектр поглощения в УФ-области.

Дротаверин проявляет более выраженные основные свойства, чем папаверин, поэтому для выделения основания из раствора пре­парата следует добавить раствор щелочи.

Как и папаверин, дротаверин обладает выраженными восстанови­тельными свойствами. При добавлении к навеске препарата кон­центрированной Н₂SО₄ с дальнейшим добавлением капли разве­денной азотной кислоты возникает темно-коричневое окрашивание.

Количественное определение дротаверина гидрохлорида прово­дят так же, как и папаверина гидрохлорида.

Производные фенантренизохинолина

Большинство лекарственных веществ этой группы относится к подгруппе морфинана (табл. 62). К подгруппе апорфина относится апоморфина гидрохлорид.

Производные морфинана

Морфинан является частично гидрированным октагидрофенан­тренизохинолином. Сочетание циклов А,В,С образует частично гидрированный фенантрен; С,D — гидрированный изохинолин; цикл D — пиперидин.

У морфина появляется еще один цикл, образованный эпоксиг­руппой и соседними атомами углерода. Наличие 5 асимметричес­ких атомов углерода (5,6,9,13,14) придает соединению оптическую активность.

Кислотно-основные свойства морфина объясняются наличием третичного атома азота (центр основности) и фенольного гидро­ксила (центр кислотности). Основные свойства морфина выраже­ны слабее, чем у аммиака, а кислотные — несколько сильнее, чем у фенола.

ГФ регламентирует как одно из испытаний подлинности мор­фина гидрохлорида взаимодействие его раствора с раствором ам­миака (выпадает белый осадок основания). Дальнейшее прибавле­ние раствора натрия гидроксида приводит к растворению осадка (образование фенолята).

Как и соли других оснований, морфина гидрохлорид взаимодей­ствует с общеалкалоидными осадительными реактивами.

Выраженные восстановительные свойства обусловлены принад­лежностью морфина к частично гидрированной системе фенантре­на, а также наличием фенольного гидроксила и вторичной спирто­вой группы.

Растворы морфина гидрохлорида очень легко окисляются, осо­бенно на свету и в щелочной среде. Наибольшая устойчивость ра­створов препарата наблюдается при pH 2,5.

При свободном окислении морфина гидрохлорида образуются дегидродиморфин (псевдоморфин) и N-оксид морфина в соотно­шении 9:1.

Взаимодействие морфина гидрохлорида и других препаратов груп­пы морфинана с сильными окислителями приводит к образованию различно окрашенных продуктов окисления.

ГФ в качестве испытаний подлинности морфина гидрохлорида приводит реакции препарата с реактивом Марки и с раствором молибдата аммония в концентрированной Н₂SО₄ (реактив Фреде). При взаимодействии морфина с реактивом Марки образуется пур­пурное окрашивание, переходящее в фиолетовое:

В результате взаимодействия препарата с реактивом Фреде по­является фиолетовое окрашивание, переходящее в синее и (при стоянии) в зеленое.

Известны и другие (неофицинальные) реакции морфина гидро­хлорида с различными окислителями. Так. при взаимодействии е реактивом Эрдмана (смесь концентрированных серной и азотной кислот) образуется продукт красного цвета:

Окисление морфина реактивом Манделина (раствор ванадата аммония в концентрированной Н₂SО₄) приводит к образованию продукта фиолетового цвета.

Окисление морфина раствори йода (реакция Пеллагри) прохо­дит в 2 стадии. На 1-й морфин переводят в апоморфин нагревани­ем с концентрированной Н₂SО₄. Затем кислоту нейтрализуют и до­бавляют раствор йода и натрия гидрокарбонат. В результате образуется мезомерно стабилизированный красного цвета о-хинон:

Реакция морфина с кислотой азотной концентрированной приво­дит к образованию оранжево-красного внутримолекулярного хелата:

При добавлении к раствору препарата раствора калия гексациа­ноферрата (III) образуются псевдоморфин и калия гексацианофер­рат (II):

Дальнейшее прибавление раствора железа (III) хлорида приво­дит к образованию берлинской лазури синего цвета:

Известны реакции морфина гидрохлорида и другими окислите­лями.

Наличием в молекуле морфина фенольного и вторичного спир­тового гидроксилов обусловлены характерные для этих функцио­нальных групп реакции. Так, при взаимодействии раствора препа­рата с раствором железа (III) хлорида появляется сине-фиолетовое окрашивание (образование комплексного соединения по феноль­ному гидроксилу), быстро исчезающее из-за окисления морфина реактивом.

Как и другие фенолы, морфин вступает в S_E-реакции (гало­генирование, азосочетание с солями диазония и др.).

Возможно окисление вторичного спиртового гидроксила до ке­тона с последующим образованием оксимов, гидразонов, семикар­базонов.

Морфин легко этерифипируется и по фенольному, и по вторич­ному спиртовому гидроксилам.

ГФ регламентирует также определение величины удельного вращения морфина гидрохлорида.

Количественное определение морфина гидрохлорида проводят методом кислотно-основного титрования в среде ледяной уксусной кислоты с добавлением ртути (II) ацетата.

Содержание кодеина в опии невелико, поэтому препарат полу­чают полусинтетически — метилированием морфина. Особеннос­тью кодеина, отличающей его от других алакалоидов и синтетичес­ких оснований, является растворимость в воде, с чем связаны выраженные основные свойства препарата.

Структурным сходством кодеина с морфином можно объяснить взаимодействие препаратов с одинаковыми окислителями. Но раз­личие в окрашивании получающихся продуктов реакций позволяет различать эти препараты.

Реакция кодеина с реактивом Марки приводит к образованию сине-фиолетового окрашивания, усиливающегося при стоянии.

С концентрированной Н,SО₄ в присутствия железа (III) хлорида как катализатора получается продукт синего цвета, переходящий после добавления небольшого количества разведенной азотной кис­лоты в красный.

При реакции кодеина с концентрированной азотной кислотой возникает оранжевое окрашивание, переходящее в желтое.

С реактивом Фреде кодеин реагирует с образованием фиолето­вого окрашивания, а с реактивом Эрдмана — красного.

Как и морфин, кодеин легко этерифииируется по вторичному спиртовому гидроксилу.

Специфической примесью в кодеине (по ГФ — до 0,0001 %) яв­ляется морфин. Его примесь определяется в определенной навеске кодеина по реакции с раствором натрия нитрита в кислой среде и при последующем добавлении раствора аммиака. Интенсивность возникшего при реакции окрашивания сравнивают с окрашива­нием эталонного раствора морфина после взаимодействия с теми же реактивами:

Кодеин, являющийся метиловым эфиром морфина по феноль­ному гидроксилу, в реакцию с натрия нитритом не вступает.

Количественное определение кодеина — ацидиметрия. Кодеин отличается от многих алкалоидов и синтетических оснований не только растворимостью в воде, но и силой основности. Значение pH водного раствора препарата находится в пределах 9,0, Это по­зволяет определять количественно кодеин методом кислотно-ос­новного титрования в водной среде. Титрант — 0,1 М раствор кис­лоты хлороводородной, индикатор — метиловый красный.

Кодеина фосфат количественно определяют методом кислотно­основного титрования в неводной среде (растворитель — кислота уксусная ледяная; титрант — 0,1 М кислоты хлорной).

Этилморфина гидрохлорид анализируется в тех же условиях, что и морфина гидрохлорид и кодеин. При взаимодействии препарата с концентрированной Н₂SО₄ в присутствии железа (III) хлорида как катализатора возникает зеленое окрашивание, переходящее в фио­летово-синее, а при добавлении 1 капли кислоты азотной разве­денной — в красное.

Синтетические аналоги морфина по фармакологическому действию

С учетом степени социального зла, связанного с опиоидными анальгетиками, во многих лабораториях мира проводится большая работа по созданию синтетических аналогов морфина по фармако­логическому действию. Одним из первых в этом ряду был синтези­рован промедол, а сравнительно недавно — трамал:

Сравнение приведенных структур показывает сходство хими­ческого строения промедола и трамала с таковым предшественника — морфина, хотя трамал не является даже гетероциклическим соединением.

Следует, однако, отметить, что промедол и трамал действуют, по-видимому, на те же центры коры головного мозга, что и морфин. Поэтому их длительное применение также вызывает привыкание.

Производные апорфина

Апоморфин следует рассматривать как продукт промежуточного окисления морфина, с учетом внешнего вида и химических свойств препарата. Апоморфина гидрохлорид неустойчив при хранении, осо­бенно на свету, и легко окисляется как в нейтральной, так и в кислой и щелочной среде.

Окисление в кислой и нейтральной среде (pH 2—7) приводит к образованию дикетона (реакция Пеллагри — см. выше), а в щелоч­ной — к ортохинону (10%) и хиноидному аниону (70%):

Подлинность апоморфина гидрохлорида определяют взаи­модействием препарата с азотной кислотой (см. Химизм нитрова­ния морфина) и реакцией Пеллагри.

Другие реакции апоморфина связаны с его амфотерным харак­тером и наличием в его молекуле 2 фенольных гидроксилов.

Количественное определение апоморфина гидрохлорида — кис­лотно-основное титрование в неводной среде