Производные хинолина. Анализ лекарственных средств

Производные хинолина. Анализ лекарственных средств

Глава 14. Анализ лекарственных средств группы хинолина и изохинолина

Фармацевтическая химия – Арзамасцев А. П. – 2004

ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА

Хинолин – бенз[b[пиридин – содержится (наряду с хинуклидином) в молекуле алкалода хинного дерева хинина. В коре хинного дерева, кроме хинина, есть еще около 30 алкалоидов.

В 1792 г. А. Фуркруа и в 1809 г. Л. Воклен ввели в медицинскую практику препарат «хина», являющийся суммой неочищенных ал­калоидов коры хинного дерева. В 1842 г. Ш. Жерар получил хино­лин при гидролизе хинина. Истинную структуру хинина установи­ли Кениг и 3. Скрауп в 1880 г. После установления структуры хинина был проведен ряд целенаправленных синтезов противомалярийных, антибактериальных и других ЛС.

Большинство производных хинолина можно разделить на 4 груп­пы: производные цинхонана, 8-оксихинолина, 4-аминохинолина и 4-хинолона.

Производные цинхонана

Гетероциклическая система цинхонана лежит в основе химичес­кого строения хинина и его оптического изомера хинидина. Цинхонан состоит из хинолинового ядра, связанного через метилено­вый мостик с хинуклидиновым ядром, имеющим винильную группу. Хинуклид и новый фрагмент содержит 3 асимметрических углерод­ных атома:

Хинин (и его правовращающий изомер хинидин) является 9-Окси-6’-метоксицинхонаном. У хинина появляется 4-й асиммет­ричный атом углерода. Хинин является двукислотным основанием и поэтому может образовывать одно- и двузамещенные соли. Более выраженным центром основности является ядро хинуклидина, где неподеленная пара электронов локализована на гетероагоме азота:

Препараты хинина применяются в качестве антималярийных, антипиретических ЛС. Хинин также является стимулятором муску­латуры матки.

Хинидин – антиаритмическое средство.

В ГФ включены следующие лекарственные вещества: хинина гидрохлорид, хинина сульфат и хинина дигидрохлорид.

Химические свойства и анализ качества

Как соли азотистых оснований препараты хинина взаимодей­ствуют с общеалкалоидными осадительными реактивами.

Общегрупповой реакцией алкалоидов группы 6’-метоксицинхонана является талейохинная проба. Другие алкалоиды хинной кор­ки, не имеющие заместителей в 6’-положении, в эту реакцию не вступают. Для проведения реакции к водному раствору соли хини­на добавляют хлорную или бромную воду, а затем разбавленный раствор аммиака; появляется зеленое окрашивание.

Механизм реакции заключается в окислении и галогенировании хинолинового фрагмента с образованием 5,5-дибром-6-оксо- хинолинпроизводного, его дальнейшей гидратации, изомеризации, конденсации с амммиаком, в результате чего получается оксоноловый краситель зеленого цвета:

Наряду с приведенной структурой талейохина, образуются и другие талейохины подобного строения, в которых возможны свя­зи аммиака с 5,5 и 5,6 углеродными атомами. Талейохинная про­ба принята в качестве испытания подлинности препаратов хини­на.

Фармакопейным испытанием подлинности является также флюоресценция хинина в растворах кислородсодержащих кислот (серной, уксусной и др.). Это испытание отрицательно для цинхо­нина и других алкалоидов хинной коры, не имеющих метокси­группы в 6’-положении.

ГФ регламентирует также определение удельного вращения пре­паратов хинина в растворе соляной кислоты.

Известными неофицинапьными реакциями хинина являются эритрохинная проба и образование герепатита.

Эритрохинная реакция протекает под действием бромной воды и калия гексацианоферрата (III) в щелочной среде на раствор хи­нина; появляется красное окрашивание. Эта реакция в 10 раз чув­ствительнее талейохинной, но окрашивание сохраняется короткое время. Механизм реакции связан с окислением хинина до произ­водного 5,8-хинолинхинояа, который далее взаимодействует с не прореагировавшим хинином через 5-й и 7-й углеродные атомы с образованием эритрохина:

Герепатит (4С20Н24О2N2*ЗН24*2Нl*14*2О) — кристаллы тем­но-зеленого цвета в форме листочков, образующиеся при взаимо­действии сернокислого раствора хинина со спиртовым раствором йода.

Количественное определение индивидуальных солей хинина по ГФ проводят гравиметрически по основанию, выделяемому из ра­створа соли при добавлении раствора натрия гидроксида. Выделя­ющееся основание экстрагируют хлороформом (который затем от­гоняют), высушивают и взвешивают.

Таблетки хинина гидрохлорида и хинина сульфата определяют методом кислотно-основного титрования но остатку минеральных кислот.

Известны неофицинальные методики количественного опреде­ления препаратов хинина в неводной среде и броматометрические. Определение хинина гидрохлорида и дигидрохлорида проводят в среде ледяной уксусной кислоты с добавлением ангидрида уксус­ного и ртути (II) ацетата:

В аналогичных условиях проводят количественное определение хинина сульфата;

Броматометрическое количественное определение хинина осно­вано на бромировании винильного радикала в хинуклидиловом фрагменте алкалоида.

МФ регламентирует одновременное определение препаратов хи­нина 2 методиками: кислотно-основным титрованием в неводной среде и броматометрически. С помощью 1-й методики определя­ется хинин в сумме с возможной примесью — дигидрохинином (имеет в хинуклидиновом фрагменте предельный этильный ради­кал), а 2-й — только хинин. Разница в результатах, полученных по 2 методикам, показывает содержание примеси дигидрохинина в препарате.

Производные 8-оксихинолина

К производным 8-оксихинолина относится довольно многочислен­ная группа лекарственных веществ, представителями которой явля­ются хинозол, энтеросептол, нитроксолин, хлорхинальдол (табл, 59).

Общие химические свойства и реакции подлинности

Приведенные лекарственные вещества по кислотно-основным свойствам относятся к амфолитам. Однако их кислотные свойства выражены сильнее, чем у простых фенолов, из-за влияния на под­вижность атома водорода фенольного гидроксила гетероатома азота. Поэтому 8-оксихинолин растворяется в карбонатах. Нали­чие электроноакцепторных атомов в молекулах нитроксолина и хлорхинальдола приводит к еще большему усилению кислотных свойств.

Одним из испытаний подлинности хинозола является взаимо­действие раствора препарата с водным раствором натрия карбона­та. Выпадает осадок (8-оксихинолин), растворяющийся при добав­лении избытка реактива.

Амфотерные свойства лекарственных веществ группы 8-окси- хинолина обусловливают их различную диссоциацию, а также спе­цифику спектров поглощения в УФ-области в растворах кислот и щелочей. Так, ФС на хлорхинальдол предусматривает определение УФ-спектров поглощения препарата в 0,5 М растворе соляной кис­лоты (максимумы поглощения при 330 и 357 нм) и в 0,5 М растворе натрия гидроксида (максимум поглощения при 263 нм).

Другая особенность указанных лекарственных веществ как производных 8-оксихинолина – образование хелатных комплекс­ных соединений с ионами металлов (Мg2+, Fе3+, Сu2+ и др.). При этом прочность некоторых комплексов такова, что они не разру­шаются разбавленными минеральными кислотами. Реакции комп­лексообразования приводятся в качестве испытания подлинности на хинозол, хлорхинальдол и нитроксолин.

Частные химические свойства и реакции подлинности

Ароматическую нитрогруппу в нитроксолине восстанавливают до первичной ароматической аминогруппы и далее проводят диа­зотирование (добавлением раствора нитрита натрия с образовани­ем соли диазония) и азосочетание со щелочным раствором β-нафтола с образованием азокрасителя красно-оранжевого цвета.

Хинозол и нитроксолин способны также вступать в реакции Марки и индофснольную, галогенирования.

Методики количественного определения

Общегрупповыми методиками количественного определения препаратов рассматриваемой группы являются:

  1. кислотно-основное титрование в водной и неводной средах;
  2. комплексонометрия;
  3. гравиметрия (при образовании нерастворимых комплексных соединений).

Хинозол количественно определяют по остатку серной кислоты алкалиметрически (титрант – 0.1 М раствор натрия гидроксида).

Нитроксолин определяют в среде протофильного растворителя — диметилформамида. При этом усиливаются кислотные свойства препарата. Титрант – 0,1 М раствор натрия метилата.

Хлорхинальдол по ФС количественно определяют в среде уксус­ного ангидрида (титрант – 0,1 М раствор кислоты хлорной).

Производные 4-аминохинолина

Представителями этой труппы являются хлорохин и гидрокси­хлорохина сульфат — соответственно ЛС хингамин (главным обра­зом для лечения малярии) и трихомонацид (для лечения трихомоиадоза и других протозойных инфекций; табл. 60).

Подлинность хлорохина и гидроксихлорохина сульфата опреде­ляют по общегрупповым реакциям, характерным для солей азотис­тых оснований, и с помощью физико-химических методов. У хло­рохина определяют Тпл его пикрата и регистрируют спектр поглощения солянокислого раствора в УФ-области, имеющий мак­симумы при 257, 329 и 343 нм.

Количественное определение хлорохина фосфата и гидроксихло­рохина сульфата проводят методом кислотно-основного титрования в среде ледяной уксусной кислоты (титрант – 0,1 М раствор кислоты хлорной). Фосфаты при этом титруются только по 1-й ступени:

Производные 4-хинолона

ЛС этой группы являются синтетическими химическими ве­ществами с широким антибактериальным спектром действия; они применяются для лечения инфекционных заболеваний различной природы и локализации. К препаратам 1-го поколения относятся кислота налидиксовая (относится к нафтиридинам) и кислота оксолиниевая (относится к хинолонам):

В настоящее время широкое применение в медицине получили препараты 3-го поколения — такие, как офлоксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин (ципробай) и др., называемые фторхинолонами с общей структурной формулой:

В настоящее время установлена взаимосвязь структуры хиноло­нов с фармакологическим действием, обусловленная следующим:

  • наличие фармакофорной группы, отвечающей за ингибирова­ние вирусной ДНК-гиразы;
  • введение атома F расширяет антибактериальный спектр;
  • пиперазиновый или N-метилпиперазиновый циклы повышают антибактериальную активность в отношении грамположительных микроорганизмов и облигатных анаэробов, придают соеди­нению липофильные свойства;
  • оксазиновое кольцо повышает устойчивость к метаболизму, умень­шает токсичность, придает соединению гидрофильные свойства;
  • сочетание оксазина с Н-метилпиперазином обеспечивает амфо­терность, улучшает всасывание и распределение в тканях и раз­личных очагах инфекции.

Офлоксацин — белый с желтым оттенком кристаллический по­рошок, без запаха. Очень мало растворим в воде, метаноле; трудно растворим в хлороформе; легко растворим в ледяной уксусной кис­лоте. Обладает амфотерными свойствами.

Ципрофлоксацин (выпускается в виде гидрохлорида или лакта­та) — белый кристаллический порошок без запаха, растворим в воде, мало растворим в спирте, нерастворим в хлороформе.

Кроме офлоксацина и ципрофлоксацина, к хинолонам 3-го по­коления относятся еше около 10 ЛС. Среди них ломефлоксацин (со­держит 2 атома фтора) и эноксаиин (производный нафтиридина):

Подлинность лекарственных веществ группы 4-хинолона под­тверждают с помощью физико-химических методов (ИК- и УФ- спекгросколия, ВЭЖХ).

Органически связанный фтор определяют после минерализа­ции в виде фторида по реакции с раствором хлорида кальция (по­является белый осадок фторида кальция – СаF2)

Препараты группы 4-хинолона образуют хелатные комплексы с ионами Fе3+ темно-красного цвета:

Количественное определение индивидуальных препаратов груп­пы 4-хинолона, а также их лекарственных форм проводят с помо­щью физико-химических методов и методом кислотно-основного титрования в неводных средах.

А Вам помог наш сайт? Мы будем рады если Вы оставите несколько хороших слов о нас.
Категории
Рекомендации
Можно выбрать
Интересное
А знаете ли вы, что нажав сочетание клавиш Ctrl+F - можно воспользоваться поиском по сайту?
X
Copyrights © 2015: FARMF.RU - тесты, лекции, обзоры
Яндекс.Метрика
Рейтинг@Mail.ru

Пожалуйста поддержите наш сайт.

Скроее всего Вы знаете, что Google приостановил монетизацию сайтов в РФ. Для поддержки нашего сайта пожалуйста используйте VPN соединение из любой страны кроме РФ. Нам важна Ваша помощь для продолжения публикации новых лекций и статей.