Частная аутоиммунная патология

Клиническая иммунология и аллергология. Ляликов С.А. 2015

• Ревматоидный артрит  (см. Ревматоидный артрит раздел Ревматология)
• Системная красная волчанка  (см. Системная красная волчанка раздел Ревматология)
• Системная склеродермия (см. Системная склеродермия раздел Ревматология)
• Дерматомиозит (полимиозит) (см. Дерматомиозит раздел Ревматология)

Системная красная волчанка

Системная красная волчанка – полисиндромное заболевание, обусловленное неконтролируемой продукцией антител к компонентам собственных клеток и развитием иммунокомплексного хронического воспаления. Первичная заболеваемость системной красной волчанкой составляет 3–6 человек на 100 тыс. населения, распространенность – 15–50 человек на 100 тыс. населения.

Этиология. До настоящего времени этиология системной красной волчанки неизвестна. В ее развитии предполагается участие вирусной инфекции, а также генетических, эндокринных и метаболических факторов. О роли наследственности свидетельствует наличие семейной предрасположенности, частота системной красной волчанки и другой аутоиммунной патологии у родственников значительно превышает популяционную, а конкордантность монозиготных близнецов достигает 50%. Среди пациентов преобладают молодые женщины, нередко заболевание развивается или обостряется после родов или абортов, что можно объяснить влиянием микрохимеризма.

Из факторов окружающей среды имеет значение УФ-облучение: у пациентов после длительного пребывания на солнце не редко появляются кожная эритема, лихорадка, артралгии. Однако частота системной красной волчанки в зонах с повышенной инсоляцией не отличается от средней.

Патогенез. В патогенезе системной красной волчанки задействованы II, III и IV типы гиперчувствительности, главную роль играет иммунокомплексный механизм, именно его вклад обусловливает системность поражения

Диагностические критерии. Для диагностики системной красной волчанки широко используются критерии Американской ревматологической ассоциации, пересмотренные в 1982 г. и дополненные Американской коллегией ревматологов в 1997 г. К ним относятся:

• скуловая сыпь – фиксированная эритема типа бабочки над скулами, имеющая тенденцию к распространению на носогубные складки;
• дискоидная сыпь – возвышающиеся эритематозные очаги с плотно прилежащими кератозными чешуйками и фолликулярными пробками, которые могут быть представлены на любых участках кожи. Со временем в этих очагах может развиваться атрофическое рубцевание;
• фотосенсибилизация – кожная сыпь как результат патологической реакции кожи на солнечные лучи;
• язвы слизистой рта и (или) носоглотки;
• неэрозивные артриты, поражены не менее двух периферических суставов;
• серозиты – одно из следующих: плеврит, перикардит;
• поражение почек – одно из следующих:

а) персистирующая протеинурия, превышающая 0,5 г/сут;

б) клеточные цилиндры – эритроцитарные и (или) гемоглобиновые, и (или) зернистые, и (или) тубулярные, и (или) смешанные;

• неврологические нарушения – одно из следующих:

а) судорожные припадки;

б) психозы;

• гематологические нарушения – одно из следующих:

а) гемолитическая анемия с ретикулоцитозом;

б) лейкопения – уровень лейкоцитов менее 4⋅10 9 /л, выявленный не менее двух раз;

в) лимфопения – уровень лимфоцитов менее 1,5⋅10 9 /л, выявленный не менее двух раз;

г) тромбоцитопения – уровень тромбоцитов менее 100⋅10 9 /л;

• иммунологические нарушения – одно из следующих:

а) наличие патологического титра антител к нативной (двуспиральной) ДНК в патологическом титре;

б) наличие патологического титра антител к Sm-ядерному антигену;

в) положительный тест на антифосфолипидные антитела, включая патологические сывороточные уровни антикардиолипиновых антител классов G и M; положительный тест на волчаночный антикоагулянт; ложноположительный серологический тест на сифилис, выявляемый на протяжении 6 месяцев и подтвержденный РИБТ или РИФ;

• антинуклеарные антитела – наличие патологического титра антинуклеарных антител, выявляемых посредством иммунофлюоресценции или другими адекватными методиками при отсутствии приема лекарственных препаратов, способных вызывать лекарственную волчанку.

Диагноз системная красная волчанка считается достоверным при наличии четырех и более из перечисленных выше 11 критериев, выявляемых одновременно или последовательно, или в течение всего периода наблюдения (диагностическая чувствительность – 96%, специфичность – 96%).

Общие принципы лечения. Немедикаментозные методы включают диету, лечебную гимнастику, массаж и прочие лечебно-реабилитационные мероприятия, характер которых зависит от пострадавших органов.

Как и при других системных аутоиммунных заболеваниях, при медикаментозной терапии СКВ используют НПВС, препараты базисной терапии, ГКС и иммунотропные средства. Индометацин, вольтарен, напроксен обычно назначают при наличии воспалительных изменений в суставах.

Цитостатические препараты назначают:

• при высокой активности системной красной волчанки и быстром прогрессировании заболевания;
• поражении почек;
• недостаточной эффективности ГКС;
• необходимости быстро уменьшить дозу преднизолона изза выраженных побочных действий;
• необходимости уменьшить поддерживающую дозу преднизолона, если она превышает 15–20 мг/сут.

Наиболее часто применяют азатиоприн (имуран) и циклофосфамид в течение многих месяцев и лет.

Глюкокортикостероиды являются основным средствами патогенетической терапии. Они показаны при обострении болезни, генерализации процесса с поражением серозных оболочек, почек, сердца, легких, нервной системы и других органов. Наиболее часто назначают преднизолон, триамцинолон и дексаметазон при резистентности заболевания к преднизолону или при необходимости использовать особенность их действия. Триамцинолон показан при выраженных отеках, избыточной массе тела. Дексаметазон, обладающий большой противовоспалительной активностью по сравнению с преднизолоном, показан при тяжелых обострениях, когда необходимо быстро подавить патологический процесс.

Для подбора дозы в первую очередь следует руководствоваться степенью активности. Сначала ГКС даются в максимальной дозе, после получения выраженного клинического эффекта ее медленно и постепенно снижают до поддерживающей – 5–10 мг/сут. Поддерживающая терапия проводится годами.

При неэффективности терапии ГКС по вышеуказанной схеме, особенно при тяжелом нефротическом синдроме, назначается пульс-терапия (внутривенно вводят 1000 мг метилпреднизолона 3 дня подряд или 3 раза через день). Во время пульстерапии и после нее пациенты продолжают принимать ту же пероральную дозу ГКС, как и до процедуры. С целью усиления противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии можно проводить комбинированную пульс-терапию метилпреднизолоном и циклофосфаном.

Системная склеродермия

Системная склеродермия – диффузное заболевание соединительной ткани, проявляющееся прогрессирующим фиброзом кожи, внутренних органов, сосудистой патологией по типу облитерирующего эндартериита. Распространенность – 3–4 человека на 100 тыс. населения.

Этиология. Причина не выяснена. Предполагаются вирусное и наследственное происхождение заболевания. Провоцирующие факторы – охлаждение, вибрация, травма, контакт с некоторыми химическими веществами, нейроэндокринные нарушения, аллергизация.

Патогенез. Включает изменения обмена соединительной ткани (увеличение биосинтеза коллагена и неофибриллогенеза, фиброз тканей), иммунные нарушения (появление антител к коллагену, иногда антинуклеарных антител) и поражение микроциркуляторного русла. Цитотоксические лимфоциты повреждают эндотелий, что сопровождается адгезией и агрегацией тромбоцитов, активацией коагуляции, высвобождением медиаторов воспаления, увеличением проницаемости сосудистой стенки с плазматическим ее пропитыванием и отложением фибрина, сужением просвета. В развитии фиброза большую роль играют цитокины и факторы роста, секретируемые лимфоцитами, моноцитами и тромбоцитами. Они вызывают гиперпродукцию коллагена и макромолекул основного вещества соединительной ткани с последующим развитием участков фиброза.

Диагностические критерии. Существуют большой и малые критерии диагностики системной склеродермии.

Большой критерий – симметричное утолщение и уплотнение кожи кистей и стоп, иногда распространяющееся проксимально по конечностям, на лицо, шею и туловище.

Малые критерии:

• склеродактилия (перечисленные выше кожные изменения, ограниченные пальцами);
• рубцовые изменения кожи пальцев или атрофия подушечек пальцев;
• двусторонний пневмосклероз (картина сотового легкого).

На ранних стадиях заболевания рентгенологические признаки поражения легких отсутствуют. Диагноз достоверен при наличии одного большого или двух малых критериев. Ведущими в диагностике склеродермии являются клинические симптомы, а выявление антицентромерных антител, антител к антигену Scl-70 и морфологическое исследование биоптатов кожи лишь подтверждают диагноз.

Общие принципы лечения. Нестероидные противовоспалительные средства (ортофен, ибупрофен, индометацин, вольтарен, пироксикам и др.) в общепринятых дозировках могут использоваться для лечения системной склеродермии при наличии суставного синдрома.

Иммунодепрессанты включают в комплексное лечение пациентов при активности и выраженном прогрессировании заболевания, фиброзирующем альвеолите, отчетливых иммунологических сдвигах, отсутствии эффекта от предшествующей терапии. Используют циклофосфан, хлорбутин (хлорамбуцил), метотрексат, азатиоприн, циклоспорин. Из группы антифиброзных средств наибольшим эффектом обладает Д-пеницилламин (купренил, бианодин и др.).

Глюкокортикостероиды (преднизолон, метипред, триамцинолон, дексаметазон) следует назначать при 2–3-й степенях активности процесса в дозах от 20 до 60 мг/сут (в зависимости от характера органной патологии) в течение 1–2 месяцев с последующим снижением до поддерживающей дозы.

При хроническом течении заболевания положительный эффект оказывают ферментативные препараты: лидаза, ронидаза. Для улучшения периферического кровообращения используют блокаторы кальциевых каналов (нифедипин и др.), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл и др.) и вазапростан (простагландин Е), дающие выраженный вазодилатационный, антиишемический эффект. Вазодилататоры целесообразно сочетать с дезагрегантами (тренталом, вазонитом, курантилом).

В систему комплексного лечения системной склеродермии входит также применение лечебной гимнастики, массажа и локальной терапии. Местно на наиболее пораженные области (кисти, стопы и др.) рекомендуется использовать 50–70% раствор диметилсульфоксида в виде аппликаций, возможно его сочетание с сосудистыми и противовоспалительными препаратами.

Дерматомиозит (полимиозит)

Дерматомиозит (болезнь Вагнера – Унферрихта – Хеппа) – тяжелое прогрессирующее системное заболевание соединительной ткани, скелетной и гладкой мускулатуры с нарушением ее двигательной функции, кожных покровов в виде эритемы и отека сосудов микроциркуляторного русла с поражением внутренних органов. В 25–30% случаев кожный синдром отсутствует, что говорит о полимиозите. Распространенность – 2–10 человек на 100 тыс. населения. Женщины болеют в 2 раза чаще, чем мужчины.

Этиология. Причины неизвестны. В качестве этиологически значимых факторов рассматривают вирусы (гриппа, парагриппа, гепатита В, пикорнавирусы, парвовирус), простейшие (токсоплазма), бактериальные возбудители (боррелиоз и β-гемолитический стрептококк группы А), некоторые вакцины (против тифа, холеры, кори, краснухи, паротита), лекарственные вещества (Д-пеницилламин, гормон роста), злокачественные опухоли (у мужчин).

Патогенез. Основным патогенетическим фактором дерматомиозита (полимиозита) являются аутоантитела, направленные против цитоплазматических белков и рибонуклеиновых кислот, входящих в состав мышечной ткани (миозитспецифические антитела). Миозитспецифические аутоантитела, связываясь с антигенами, образуют циркулирующие и фиксированные иммунные комплексы, вызывающие иммуновоспалительный процесс в мышцах (поперечно-полосатых и гладких). Кроме того, большое патогенетическое значение имеет цитотоксический эффект Т-лимфоцитов против клеток мышечной ткани.

Диагностические критерии. Выделяют основные и дополнительные критерии диагностики дерматомиозита (полимиозита).

Основные диагностические критерии:

• характерное поражение кожи: периорбитальный отек и эритема (симптом очков); телеангиэктазии, эритема на открытых участках тела (лицо, шея, верхняя часть груди, конечности);
• поражение мышц (преимущественно проксимальных отделов конечностей), выражающееся в мышечной слабости, миалгиях, отеке и позже – атрофии;
• характерная патоморфология мышц при биопсии (дегенерация, некроз, базофилия, воспалительные инфильтраты, фиброз);
• увеличение активности сывороточных ферментов – креатинфосфокиназы, альдолазы, трансаминаз на 50% и более по сравнению с нормой;
• характерные данные электромиографического исследования.

Дополнительные диагностические критерии: кальциноз, дисфагия.

Диагноз дерматомиозита достоверен при наличии трех основных критериев и сыпи или при наличии двух основных, двух дополнительных критериев и сыпи. Диагноз дерматомиозита вероятен при наличии первого основного критерия или при наличии двух остальных из основных критериев; при наличии одного основного и двух дополнительных критериев. Диагноз полимиозита достоверен при наличии четырех критериев без сыпи. У 90% пациентов с дерматомиозитом (полимиозитом) определяются аутоантитела. Среди них наиболее важное диагностическое значение имеют миозитспецифические аутоантитела, прежде всего к антигену Jo-1, реже к антигенам Мі-2 и PM-Scl, а также Ro/SS-A и La/SS-B. Анти-Мi-2 более характерны для дерматомиозита, анти-Jo-l – для полимиозита. Достаточно часто при этих заболеваниях обнаруживаются и неспецифические антитела (к миозину, тиреоглобулину, эндотелиальным клеткам, РФ и др.).

Общие принципы лечения. В качестве базисной терапии из цитостатических препаратов предпочтение отдается метотрексату. Назначают его внутрь или внутривенно (при данном заболевании метотрексат внутримышечно не вводят!). Клинический эффект препарата развивается обычно через 6 недель, максимальный эффект – через 5 месяцев. По достижении ремиссии метотрексат отменяют, постепенно снижая дозу.

Менее эффективны, чем метотрексат, азатиоприн и циклоспорин. Циклофосфамид применяют при развитии поражения легких, аминохинолиновые производные (гидроксихлорохин) позволяют контролировать кожные проявления дерматомиозита.

Наличие активности является показанием для назначения ГКС при лечении дерматомиозита. Начальная доза преднизолона в острой стадии заболевания – 1 мг/кг⋅сут, при отсутствии улучшения в течение 4 недель дозу постепенно увеличивают до 2 мг/кг⋅сут. После достижения клинико-лабораторной ремиссии (но не ранее чем через 4–6 недель от начала лечения) дозу преднизолона постепенно снижают. Общая продолжительность лечения составляет приблизительно 2–3 года. Большую роль в лечении этого заболевания играет физиотерапия. В этом случае процедуры подбираются индивидуально для каждого пациента в зависимости от его состояния, симптомов заболевания и сопутствующих патологий.

Заключение

Аутоиммунные заболевания можно в целом разделить на органоспецифические и системные. Органоспецифические АИЗ включают в себя сахарный диабет, рассеянный склероз, псориаз, болезнь Крона, миастению, болезнь Грейвса, аутоиммунный гастрит и т.д. При заболеваниях этой группы целью эффекторных функций являются аутоантигены конкретных органов: инсулинпродуцирующие β-клетки поджелудочной железы (сахарный диабет), миелиновые оболочки аксонов (рассеянный склероз), рецепторы тиреотропного гормона (болезнь Грейвса) или, в частном случае, компоненты резидентной кишечной микробиоты (болезнь Крона). Напротив, системные заболевания (системная красная волчанка) проявляются поражением разных органов и тканей, потому что аутоантигенами при СКВ являются хроматин и рибонуклеопротеиды, находятся в каждой клетке организма. При некоторых органоспецифических заболеваниях разрушение ткани-мишени, экспрессирующей уникальные аутоантигены, приводит к прекращению патологического процесса. Системные заболевания, как правило, имеют хроническое течение, так как аутоантигены не могут быть устранены.

Основные направления в лечении АИЗ включают борьбу с воспалением, для чего используются глюкокортикостероиды и нестероидные противовоспалительные средства, подавление пролиферации и активности эффекторных иммунных клеток с помощью иммунодепрессантов и антагонистов провоспалительных цитокинов и замещение утраченной функции.

Дополнительная информация

Аутоиммунная форма бесплодия. По данным исследований 20–25% всех случаев бесплодия относится к аутоиммунным формам. В основе аутоиммунного бесплодия лежит продукция антител против антигенов сперматозоидов, при этом сперматозоиды погибают или блокируются, хотя их подвижность сохраняется.

У мужчин продукция аутоантител к сперматозоидам (иммунологически привилегированная ткань) возможна при травмах или инфекциях наружных половых органов. В подобных случаях в несколько раз увеличивается число антиспермальных антител. Лечение заключается в санации урогенитальных инфекций, своевременном лечении травм или элиминации условий повторения контакта с травматизирующим фактором (в том числе профессиональным).

В организме женщин в ряде случаев также могут продуцироваться антиспермальные антитела, иногда даже без влияния каких-либо воспалительных или травматизирующих процессов (иммунный ответ на чужеродный антиген). Лечение заключается во временном (до 6 месяцев) прекращении непосредственного контакта с партнером при контроле титра антител, а также выработке у женщины иммунологической толерантности к сперматозоидам партнера.