Ревматоидный артрит. Особенности местного иммунитета при РА

Ревматоидный артрит

Частная аутоиммунная патология

Ревматоидный артрит – аутоиммунное заболевание, основным признаком которого является воспаление синовиальных оболочек суставов с последующим развитием эрозивнодеструктивного артрита. Наряду с клинической картиной деформирующего артрита у 20% пациентов отмечаются внесуставные проявления заболевания.

Заболеваемость ревматоидным артритом достаточно высокая и составляет 1–2% среди взрослого населения независимо от расы и климатогеографических условий. Чаще болеют женщины – среди всех пациентов лица женского пола составляют 70%. Заболевание может начаться в любом возрасте, но чаще в 30–50 лет. Без специфической терапии ревматоидного артрита имеет склонность к прогрессированию, хотя периоды ярких клинических проявлений обычно чередуются с периодами относительного улучшения. Последствиями ревматоидного артрита являются деградация суставного хряща с последующей эрозией костной ткани, что приводит к потере функции сустава и инвалидизации. Около 90% пациентов с агрессивной формой ревматоидного артрита становятся инвалидами, эти лица составляют 15–20% от общего числа инвалидов. Средняя продолжительность жизни пациентов с этим заболеванием на 10– 15 лет меньше ожидаемой. При системных формах ревматоидного артрита пятилетняя выживаемость не превышает 50%.

Этиология ревматоидного артрита.

До настоящего времени многие аспекты этиологии ревматоидного артрита остаются не совсем понятными. Так, например, продолжает дискутироваться вопрос, против каких аутоантигенов при ревматоидном артрите может быть направлена иммунная агрессия и почему поражаются суставы. Аутоантитела, определяемые при этом заболевании, направлены против антигенов, которые напрямую с суставами не связаны. Так ревматоидный фактор, который обнаруживается у 75–80% пациентов, представляет собой антитела, чаще всего класса М, против Fc-фрагментов IgG. Антинуклеарные антитела (антитела к гистонам и к дсДНК), выявляемые у 40–50% лиц, страдающих ревматоидным артритом, направлены против антигенов ядер, которые имеются у подавляющего большинства клеток нашего организма. Антитела против циклического цитруллинированного пептида и антитела к кератину, определяемые соответственно у 80% и 40% пациентов, направлены против измененных протеинов соединительной ткани или эпителия. Существует гипотеза о наличии некого Х-антигена соединительной ткани суставов, который и является мишенью аутоагрессии, однако он до сих пор не обнаружен.

В качестве одной из причин развития РА предполагается микрохимеризм. В последние десятилетия учеными была доказана связь микрохимеризма с некоторыми аутоиммунными заболеваниями, такими как сахарный диабет, склеродермия и др.

Микрохимеризм – это явление, характеризующееся присутствием в организме индивидуума небольшой популяции клеток, генетически отличных от его собственных. Химерные клетки способны к приживлению и длительной персистенции в организме, а значит, – к воспроизводству и дифференцировке. Определено, что у человека на 1 млн собственных клеток приходится приблизительно одна чужая (химерная) клетка.

Существует несколько видов естественного микрохимеризма:

  • материнский (трансплацентарный) микрохимеризм – миграция материнских клеток в организм плода. Для лиц мужского пола это основная причина микрохимеризма, у женщин есть и другие важные его источники;
  • фетальный микрохимеризм – миграция клеток плода в организм матери во время каждой беременности. Патологическое течение беременности способствует проникновению в организм матери больших количеств клеток плода;
  • близнецовый микрохимеризм – обмен клетками между близнецами во внутриутробный период;
  • обмен клетками между партнерами при незащищенных половых контактах;
  • трансплантационный микрохимеризм (искусственный микрохимеризм) – результат гемотрансфузий и трансплантаций органов.

В целом источников микрохимеризма у женщин значительно больше, что может служить объяснением более высокой заболеваемости аутоиммунной патологией (в том числе РА) женщин. О косвенной связи РА с микрохимеризмом свидетельствует тот факт, что у 75–90% женщин, страдающих ревматоидного артрита, первые симптомы заболевания возникали спонтанно в период беременности, затем через 3–4 месяца регрессировали, однако спустя какое-то время вновь появились. Было также показано, что в сыворотке крови пациенток с ревматоидного артрита уровень фетальной ДНК (т.е. ДНК их детей) коррелирует со степенью активности заболевания.

При изучении фенотипа химерных клеток оказалось, что достаточно большой процент этих клеток представлен стволовыми клетками с фенотипом СD34, также были обнаружены клетки с фенотипом CD4 и CD8. Предполагается, что лимфоциты плода, попадая в организм матери, могут распознавать некоторые антигены матери как чужие (генотип матери на 50% не совпадает с генотипом плода) и инициировать иммунный ответ.

Особенности местного иммунитета при ревматоидном артрите

Установлено, что преимущественный фенотип Т-лимфоцитов из синовиальных оболочек пациентов с ревматоидным артритом – CD45R0. Это клетки памяти, которые не образовались в данной ткани, а мигрировали извне. Причем миграции лимфоцитов в синовиальную оболочку не происходит до тех пор, пока не началось разрушение хряща. Кроме того, было показано, что синовиальные Т-лимфоциты характеризуются низким уровнем продукции ИЛ-2 и ИФ-γ, имеют низкую пролиферативную активность и низкий уровень экспрессии CD25-рецепторов к ИЛ-2. Косвенно это свидетельствует об отсутствии в данной популяции лимфоцитов регуляторных клеток.

Синовиальные В-лимфоциты у 10–30% пациентов с ревматоидным артритом образуют в синовии такие зародышевые центры, как в лимфатических узлах, что свидетельствует об активной продукции этими клетками антител. Синовиальные B-клетки имеют признаки клональной экспансии.

Макрофаги синовиальных оболочек при ревматоидном артрите в больших количествах продуцируют TNF-α- и ИЛ-1-цитокины, которые у здоровых людей секретируются этими клетками в очаге микробного воспаления, но не в нормальной ткани. Синовиальные МФ активно экспрессируют FLIP-фактор, препятствующий развитию апоптоза, интегрины, а также FcγRs-рецепторы к Fc-фрагменту IgG. Таким образом, синовиальные макрофаги обладают всеми свойствами цитотоксических клеток, т.е. эти МФ могут связывать аутореактивные антитела и поражать ткани, содержащие антигены против которых эти антитела были синтезированы.

Роль синовиальных фибробластов в развитии ревматоидного артрита.

В эксперименте на мышах было установлено, что ревматоидный артрит не развивается после имплантации в хрящевую ткань здоровых животных синовиальных Т- и (или) В-лимфоцитов и (или) макрофагов, полученных от пациентов с РА. Однако заболевание начиналось после имплантации в хрящевую ткань здоровых животных синовиальных фибробластов (СФ), полученных от лиц с РА (Stephanie Lefèvreetal, 2009). Таким образом, именно СФ инициируют развитие ревматоидного артрита, а лимфоциты мигрируют в ткани уже после того, как аутоиммунный процесс начался. С учетом этих данных стали понятными особенности СФ при ревматоидном артрите, выявленные в более ранних исследованиях, такие как повышенная экспрессия факторов трансдукции клеточного сигнала и ранних транскрипционных факторов (проонкогенов) c-fos, c-jun, ras, raf, sis, myb, myc, sentrin, Bcl-2 и сниженная продукция (активность) белков – регуляторов клеточного цикла (антионкогенов) PTEN, р53. Роль ретротранспозона L-1 в модификации СФ, приводящей к развитию ревматоидного артрита. Причины, по которым изменяются свойства СФ, остаются неясными, однако существует гипотеза об участии в этом процессе ретротранспозона L-1. По литературным данным он выявляется в СФ у 20% пациентов с ревматоидным артритом.

В процессе деления клетки происходит удвоение ДНК. Сначала спираль ДНК раскручивается, затем под влиянием ДНК-полимеразы рядом с каждой из двух цепей ДНК формируется еще по одной. Но ДНК-полимераза не может активироваться спонтанно. Процесс начинается, когда на единичную спираль ДНК падает белок-затравка. Далее именно от затравки, т.е. от участка, с которым случайным образом связалась затравка, ДНК-полимераза начинает синтезировать дубль нити ДНК. Оставшиеся не дублированными участки одинарных ДНК, расположенные до затравки, обрезаются ферментами. В результате отрезания концевых участков ДНК (теломеров) дочерние клетки имеют более короткую хромосому, чем материнская. Чем чаще клетка делится, тем короче становится ее ДНК и тем больше вероятность потери генов с участками теломер. Утрата генов в процессе деления, вероятно, является одной из причин старения.

В механизме, предохраняющем клетку от потери генов во время деления, основную роль играют транспозоны – это РНК в комплексе с обратной транскриптазой. После деления транспозон крепится к концевым частям ДНК дочерних клеток и удлиняет их. Последовательность нуклеотидов во фрагменте ДНК, который достраивает транспозон, лишена какого-либо смысла, этот кусок ДНК нужен только для того, чтобы в следующий цикл деления было что отрезать и вероятность потери нужных структурных генов была меньше.

Ретротранспозон L-1– это РНК-содержащий ретровирус, в котором есть обратная транскриптаза. В результате потери части генов, которые кодируют капсулу, эти вирусы не могут покинуть клетку. Ретротранспозоны в целом схожи с обычными транспозонами, но в отличие от последних кроме обратной транскриптазы содержат фермент интегразу, который позволяет им встраиваться в любую часть ДНК, а не только в концевой участок. Если ретротранспозон встроится в структурный ген, то этот ген перестает работать; если перед структурным геном, то мощный промотор ретротранспозона может стимулировать транскрипцию расположенного после него гена. Таким образом, ретротранспозоны, вызывая гиперэкспрессию одних генов и подавляя транскрипцию других, могут способствовать появлению у СФ описанных выше качеств.

Патогенез. В синовиальных фибробластах при ревматоидном артрите отмечается гиперэкспрессия Ras – белка-трансдуктора, который участвует в передаче сигнала, поступающего от ростовых рецепторов (например, эпидермального фактора роста) через МАРК-киназный каскад и приводящего к активации и гиперэкспрессии транскрипционных факторов, стимулирующих продукцию ряда цитокинов, участвующих в патогенезе ревматоидного артрита. Кроме того, Ras запускает синтез металлопротеиназ, вызывающих разрушение соединительной ткани.

Наряду с продукцией цитокинов факторы c-fos и c-myc запускают синтез белков циклинов, которые переводят клетку из фазы G 0 в G 1 (за ними будут следовать S-фаза, G 2 -фаза и фаза митоза). Таким образом, повышенные уровни белков Ras, c-fos и c-myc свидетельствуют о том, что в клетке постоянно активирован клеточный цикл и стимулируется ее размножение. Схожие изменения обнаруживаются в клетках опухолей.

Как было установлено, 60% СФ при ревматоидном артрите не способны синтезировать фактор PTEN. Вероятно, это является одной из причин гиперэкспрессии транскрипционных факторов, поскольку основная функция PTEN – блокада c-jun и запуск p53. Низкая активность p53 обусловлена также гиперэкспрессией белка sentrin, которая в СФ при РА в 30 раз выше нормы. Конечным продуктом sentrin является белок SUMO-1, напрямую блокирующий p53. Кроме того, у пациентов с РА р53 часто не функционирует, так как в 10–40% СФ в гене р53 обнаруживаются мутации.

Белок р53 играет чрезвычайно важную роль в регуляции жизнедеятельности клетки, он останавливает клеточный цикл, т.е. запрещает клетке делиться, если в ДНК имеются какие-либо дефекты, подавляет продукцию фактора VEGF-A (фактор роста эндотелия) и предотвращает неоангиогенез. В случае возникновения неустранимых поломок в ДНК, р53, подавляя экспрессию Bcl-2, запускает апоптоз.

По данным научной литературы СФ экспрессируют Bcl-2 при РА в 2–10 раз интенсивнее, чем у здоровых лиц. В нормальных клетках Bcl-2 находится в равновесии с Bcl-XL. Эти два белка являются антагонистами, которые по-разному действуют на поры в митохондриях: Bcl-2 закрывает поры, а Bcl-XL (а также Bax) их открывает. При избыточном образовании в такой клетке р53 (вследствие геномных нарушений) продукция Bcl-2 снижается и начинает превалировать Bcl-XL. В результате поры открываются, через них цитохром С выходит из митохондрий в цитоплазму и запускает апоптоз. При повышенной экспрессии Bcl-2 дефектные клетки не погибают.

Таким образом, повышенная экспрессия факторов сигнальной трансдукции и транскрипции наряду с уменьшением уровня PTEN, низкой активностью или снижением продукции р53 приводят к тому, что СФ при ревматоидном артрите обладают высоким пролиферативным потенциалом, бессмертием и способностью синтезировать металлопротеиназы, вызывающие разрушение окружающих тканей. Кроме того, металлопротеиназы нарушают гликирование гликопротеинов, в том числе иммуноглобулинов, в результате чего изменяются их антигенные свойства. Считается, что именно это является причиной выработки ревматоидного фактора: против дегликозилированного металлопротеиназами IgG начинает синтезироваться IgM. Ревматоидный артрит образуется не у всех пациентов, так как формирование специфичности TCR-лимфоцитов – случайный процесс, но если аутоантитела появляются, то заболевание отягощается повреждениями, вызываемыми иммунными комплексами.

В результате гиперэкспрессии транскрипционных факторов синовиальные фибробласты приобретают способность наряду с металлопротеиназами синтезировать провоспалительные цитокины – ИЛ-1, ИЛ-6 и TNF-α, а также ИЛ-15, предохраняющий их от апоптоза, и экспрессировать RANKL – фактор, необходимый для дифференцировки тканевых макрофагов в остеокласты. Остеокласты образуются из макрофагов, когда последние мигрируют в кость и взаимодействуют там с лигандом RANKL.

Усиление экспрессии RANKL фибробластами приводит к увеличению количества остеокластов. Выделяемые фибробластами провоспалительные цитокины активируют остеокласты, которые начинают активно разрушать костную ткань. Одновременно с этим идет активное размножение самих СФ, вследствие чего фиброзная ткань занимает место разрушенной костной ткани.

Провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и TNF-α), выделяемые СФ, увеличивают проницаемость сосудов и лейкоцитарную миграцию, а также снижают активность С1-ингибитора и стимулируют фактор Хагемана (XII фактор). В результате активируется плазмин, который, в свою очередь, активирует синтез VEGF. Низкая экспрессия р53 – естественного антагониста VEGF – еще больше потенцирует продукцию этого фактора роста сосудов. В результате в фиброзную ткань, которая заполняет дефекты костной ткани, начинают прорастать сосуды – формируется паннус (типичный признак, который определяется в суставах при РА). В-лимфоциты формируют в синовии фолликулы и продуцируют антитела против антител (РФ). Образующиеся in situ иммунные комплексы активируют комплемент по классическому пути – высвобождающиеся С3а- и С5а-компоненты действуют на сосуды и тучные клетки.

В результате усиливаются местные проявления воспаления, индуцированные цитокинами. Все это обусловливает суставные проявления в клинической картине ревматоидного артрита. Общие проявления (лихорадка, нарушение аппетита, астенизация, изменения в общем анализе крови, повышение уровня БОФ и др.) в первую очередь являются следствием повышенной продукции провоспалительных цитокинов. Внесуставные поражения (почек, кожи, глаз, серозных оболочек и др.) обусловлены иммунными комплексами, которые образуются в результате связывания РФ с IgG.

Диагностические критерии. При диагностике ревматоидного артрита рекомендуется установить, имеются ли у пациента:

  • утренняя скованность в течение 1 ч и более, сохраняющаяся, по крайней мере, в течение 6 недель;
  • увеличение объема трех и более суставов в течение, по крайней мере, 6 недель;
  • увеличение объема лучезапястных, пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставов в течение, по крайней мере, 6 недель;
  • симметричность поражения суставов;
  • ревматоидные узелки;
  • ревматоидный фактор в сыворотке;
  • рентгенологические изменения (эрозии суставных поверхностей, остеопороз).

Диагноз ревматоидный артрит ставится при наличии хотя бы четырех положительных ответов. Диагностическая чувствительность алгоритма, базирующегося на указанных выше критериях, составляет 91–94%, а специфичность – 89%.

Диагностику ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) рекомендуется проводить на основании следующих критериев:

  • начало заболевания до 16-летнего возраста;
  • поражение одного или более суставов, характеризующееся припухлостью (выпотом), либо наличие как минимум двух из следующих признаков: ограничение функции, болезненность, повышение местной температуры;
  • длительность суставных изменений не менее 6–12 недель;
  • исключение всех других ревматических и неревматических заболеваний. Диагноз ЮРА устанавливается при наличии всех четырех признаков.

Общие принципы лечения ревматоидного артрита.

При лечении ревматоидного артрита используются немедикаментозные методы, системная медикаментозная и заместительная (ортопедическая) терапия. Немедикаментозные методы включают диету, лечебную гимнастику, массаж и прочие лечебно-реабилитационные мероприятия для поддержания мышечной силы и объема движений в суставах.

Системная медикаментозная терапия базируется на применении четырех групп лекарственных средств:

  • нестероидных противовоспалительных препаратов;
  • препаратов для базисной терапии;
  • глюкокортикостероидов;
  • иммунотропных препаратов.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) при ревматоидном артрите эффективно снижают воспаление в суставах и уменьшают болевые ощущения, действуют быстро, но вылечить ревматоидный артрит с помощью НПВС невозможно. Их применяют как средство первой помощи при суставных болях. По механизму действия различают неселективные и селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ). К первым относятся диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, пироксикам, индометацин. Селективные препараты делятся на преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид) и специфические ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб). Неселективные препараты по сравнению с селективными, как правило, более эффективно подавляют воспаление, но чаще дают побочные реакции, в первую очередь со стороны желудочно-кишечного тракта. Поэтому одновременно с НПВС следует применять омепразол или мизопростол. Антацидные средства и Н 2 -гистаминоблокаторы противопоказаны. Длительность применения НПВС при ревматоидном артрите зависит от клинических проявлений воспаления, прежде всего боли. Препараты этой группы отменяются при редукции симптомов воспалительного процесса.

Препараты для базисной терапии играют первостепенную роль в комплексной терапии ревматоидного артрита. В настоящее время вместо хорошо известной тактики постепенного наращивания терапии ревматоидного артрита (принцип пирамиды) пропагандируется раннее агрессивное лечение базисными препаратами сразу после установления диагноза. Цель такой терапии – модификация течения ревматоидного артрита и обеспечение ремиссии заболевания. Эти препараты начинают действовать медленно, поэтому вначале их комбинируют с НПВС для получения быстрого противовоспалительного и обезболивающего эффекта. В качестве базисной терапии РА принято использовать препараты следующих групп: цитостатики (метотрексат, лефлуномид), сульфаниламиды (сульфасалазин и салазопиридазин), аминохинолоны (делагил, плаквенил), Д-пеницилламин и препараты золота. Длительность терапии – месяцы, годы.

Метотрексат – наиболее эффективный базисный препарат для лечения РА с относительно хорошей переносимостью. Поэтому он считается препаратом первого выбора. Для базисного лечения ревматоидного артрита метотрексат принимают 1 раз в неделю. Терапевтический эффект обычно начинает проявляться через 4–6 недель от начала приема и достигает максимума за полгода (год).

Лефлуномид (арава) – относительно новый, перспективный базисный препарат. Оказывает антипролиферативное, иммуносупрессивное и противовоспалительное действие. Подавляет продукцию ИЛ-1, TNF-α и экспрессию NF-κβ. Считается, что по эффективности и переносимости лефлуномид не уступает метотрексату. Рекомендуется пациентам с высокой активностью процесса и тяжелыми клиническими проявлениями, а также при плохой переносимости и недостаточной эффективности метотрексата. Терапевтический эффект обычно проявляется через 4–6 недель от начала приема и нарастает в течение 4–6 месяцев.

Азатиоприн, циклофосфан, циклоспорин и другие цитостатические препараты применяются при ревматоидном артрите в качестве базисных только при неэффективности метотрексата и лефлуномида.

Сульфаниламиды сульфасалазин и салазопиридазин по силе лечебного действия уступают метотрексату и явно превосходят по силе действия такие препараты, как делагил и плаквенил. Главным преимуществом сульфаниламидов является их хорошая переносимость. Лечебный эффект достигается медленно: некоторое улучшение состояния обычно отмечается лишь после трех месяцев терапии, а максимальный эффект можно получить только спустя 6–12 месяцев.

Аминохинолоны, известные также как антималярийные препараты, делагил (хлорохин) и плаквенил (гидроксихлорохин) – самые слабые и медленные из всех современных базисных препаратов, их достоинство – хорошая переносимость и малое количество побочных эффектов.

Препараты золота (ауранофин, кризанол и др.) до появления метотрексата были самой популярной группой базисных препаратов для лечения ревматоидного артрита. В настоящее время используются редко, в основном при серопозитивном ревматоидном артрите. В двойных слепых плацебо контролируемых исследований было установлено, что по терапевтической эффективности при лечении ревматоидного артрита препараты золота не отличаются от плацебо.

Д-пеницилламин (купренил, артамин) по эффективности мало уступает метотрексату, но значительно чаще вызывает осложнения, поскольку является довольно токсичным препаратом. Может использоваться только при неэффективности основных базисных средств.

Глюкокортикостероидные гормоны почти всегда способствуют явному улучшению состояния пациента. Практически сразу после их приема уменьшается боль в суставах, исчезает утренняя скованность, пропадают или уменьшаются слабость и ознобы. Однако со временем начинают проявляться побочные действия ГКС и снижается их терапевтическая эффективность. С другой стороны, в случае длительного использования ГКС попытки отменить препарат или даже снизить дозу могут привести к ухудшению самочувствия и обострению суставных болей.

В настоящее время показаниями для назначения ГКС при ревматоидном артрите являются:

  • тяжелое течение с высокой лабораторной активностью и вовлечение в патологический процесс других органов (кроме суставов), особенно при наличии васкулита и висцеральных поражений;
  • неэффективность или непереносимость базовой терапии.

При отсутствии эффекта от базисной терапии через 1,5–3 месяца следует либо заменить базисные препараты, либо добавить к лечению ГКС в малых дозах. Это так называемая терапия «мостик» для более быстрого получения эффекта от базовой терапии (дозы преднизолона – менее 10 мг/сут). Биологические препараты – это одна из новейших групп лекарственных средств для лечения ревматоидного артрита. Термин биологические препараты применяется по отношению к лекарственным средствам, производимым с использованием биотехнологий и осуществляющим целенаправленное (точечное) блокирование ключевых моментов воспаления с помощью антител или растворимых рецепторов к цитокинам, а также другим биологически активным молекулам.

В клинической практике используются антитела против TNF-α, такие как инфликсимаб (ремикейд) и адалимумаб (хумира), а также рекомбинантные человеческие растворимые рецепторы TNF (этанерцепт). Эти препараты, связывая TNF-α и нейтрализуя его действие, быстро и эффективно уменьшают воспаление. Анакинра – рекомбинантный протеин, который блокирует рецепторы к ИЛ-1β. Используется при лечении тяжело протекающего ревматоидного артрита.

Все эти препараты были разработаны в течение последнего десятилетия. Их недостатками являются высокая цена, только парентеральное (подкожное или внутривенное) введение, причем в стационарных условиях, и то, что эффективность этих препаратов при длительном приеме снижается, так как против них начинают вырабатываться антитела. Обычно их применяют в комбинации с метотрексатом или с другим базовым препаратом. Из-за высокой вероятности развития побочных эффектов иммунотропные препараты обычно не комбинируют друг с другом.

 

А Вам помог наш сайт? Мы будем рады если Вы оставите несколько хороших слов о нас.
Категории
Рекомендации
Можно выбрать
Интересное
А знаете ли вы, что нажав сочетание клавиш Ctrl+F - можно воспользоваться поиском по сайту?
X
Copyrights © 2015: FARMF.RU - тесты, лекции, обзоры
Яндекс.Метрика
Рейтинг@Mail.ru

Пожалуйста поддержите наш сайт.

Скроее всего Вы знаете, что Google приостановил монетизацию сайтов в РФ. Для поддержки нашего сайта пожалуйста используйте VPN соединение из любой страны кроме РФ. Нам важна Ваша помощь для продолжения публикации новых лекций и статей.