Антибактериальные химиотерапевтические средства

Фармакология. Учебное пособие — под ред. Аляутдина Р.Н.

1. Антибиотики
2. Синтетические антибактериальные средства
3. Противосифилитические средства
4. Противотуберкулезные средства

Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства

К антибактериальным химиотерапевтическим средствам относятся антибио­тики и синтетические антибактериальные средства.

37.2. СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Антибактериальной активностью обладают многие синтетические вещества из разных классов химических соединений. Наибольшую практическую ценность среди них представляют:

1. Сульфаниламиды.
2. Производные хинолона.
3. Производные нитрофурана.
4. Производные 8-оксихинолина.
5. Производные хиноксалина.
6. Оксазолидиноны.

СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

К сульфаниламидным препаратам относится группа соединений с общей струк­турной формулой:

Сульфаниламиды можно рассматривать как производные амида сульфаниловой кислоты.

Химиотерапевтическая активность сульфаниламидных препаратов впервые была обнаружена в 1935 г. немецким врачом и исследователем Г. Домагком, кото­рый опубликовал данные об успешном применении в клинике пронтозила (красного стрептоцида), синтезированного в качестве красителя. Вскоре было уста­новлено, что «действующим началом» красного стрептоцида является образую­щийся при метаболизме сульфаниламид (стрептоцид).

Впоследствии на основе молекулы сульфаниламида было синтезировано боль­шое количество его производных, из которых часть получила широкое примене­ние в медицине. Синтез различных модификаций сульфаниламидов осуществ­лялся в направлении создания более эффективных, продолжительно действующих и менее токсичных препаратов.

За последние годы использование сульфаниламидов в клинической практике снизилось, поскольку по активности они значительно уступают современным антибиотикам и обладают сравнительно высокой токсичностью. Кроме того, в связи с многолетним, часто бесконтрольным и неоправданным применением суль­фаниламидов большинство микроорганизмов выработало к ним резистентность.

На микроорганизмы сульфаниламиды оказывают бактериостатическое дей­ствие. Механизм бактериостатического действия сульфаниламидов заключается в том, что эти вещества, имея структурное сходство с пара-аминобензойной кис­лотой (ПАБК), конкурируют с ней в процессе синтеза фолиевой кислоты, явля­ющейся фактором роста микроорганизмов.

Сульфаниламиды конкурентно ингибируют дигидроптероатсинтетазу, а также препятствуют включению парааминобензойной кислоты в дигидрофолиевую. Нарушение синтеза дигидрофолиевой кислоты уменьшает образование из нее тетрагидрофолиевой кислоты, которая необходима для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований (рис. 37.1). В результате этого подавляется синтез нуклеиновых кислот, что приводит к торможению роста и размножения мик­роорганизмов.

Сульфаниламиды не нарушают синтез дигидрофолиевой кислоты в клетках макроорганизма, поскольку последние не синтезируют, а утилизируют готовую дигидрофолиевую кислоту.

В средах, где имеется много ПАБК (гной, тканевой распад), сульфанилами­ды малоэффективны. По этой же причине они слабо действуют в присутствии прокаина (новокаина) и бензокаина (анестезина), гидролизующихся с образова­нием ПАБК.

Длительное применение сульфаниламидов приводит к возникновению устой­чивости со стороны микроорганизмов.

Изначально сульфаниламиды были активны в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, однако в настоящее время

многие штаммы стафилококков, стрептококков, пневмококков, гонококков, ме­нингококков приобрели устойчивость. Сульфаниламиды сохранили свою актив­ность в отношении нокардии, токсоплазм, хламидии, малярийных плазмодиев и актиномицетов.

Основными показаниями для назначения сульфаниламидов являются: нокардиоз, токсоплазмоз, тропическая малярия, устойчивая к хлорохину. В ряде случа­ев сульфаниламиды применяют при кокковых инфекциях, бациллярной дизен­терии, инфекциях, вызываемых кишечной палочкой.

Сульфаниламиды практически не отличаются друг от друга по спектру актив­ности. Основное различие между сульфаниламидами заключается в их фармако-кинетических свойствах.

1. Сульфаниламиды для резорбтивного действия (хорошо всасывающиеся из
желудочно-кишечного тракта)

• Короткого действия (t_I/2< 10 ч)

Сульфаниламид (Стрептоцид), сульфатиазол (Норсульфазол), сульфаэтидол (Этазол), сульфакарбамид (Уросульфан), сульфадимидин (Сульфадимезин).

• Средней продолжительности действия (t_]/210—24 ч) Сульфадиазин (Сульфазин), сульфаметоксазол.
• Длительного действия (t ₂ 24—48 ч) Сульфадиметоксин, сульфамонометоксин.
• Сверхдлительного действия (t_]/2>48 ч) Сульфаметоксипиразин (Сульфален).

2. Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника (плохо всасывающие­
ся из желудочно-кишечного тракта)

Фталилсульфатиазол (Фталазол), сульфагуанидин (Сульгин).

3. Сульфаниламиды для местного применения

Сульфацетамид (Сульфацил-натрий, Альбуцид), сульфадиазин серебра, суль­фатиазол серебра (Аргосульфан).

1. Комбинированные препараты сульфаниламидов и салициловой кислоты Салазосульфапиридин (Сульфасалазин), салазопиридазин (Салазодин), Салазодиметоксин.
2. Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом Ко-тримоксазол (Бактрим, Бисептол), лидаприм, сульфатон, потесептил.

Препараты для резорбтивного действия хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Наибольшую концентрацию в крови создают препараты ко­роткой и средней продолжительности действия. С белками плазмы крови в боль­шей степени связываются препараты длительного и сверхдлительного действия. Распределяются по всем тканям, проходят через ГЭБ, плаценту, накапливаются в серозных полостях тела. Основной путь превращения сульфаниламидов в орга­низме — ацетилирование, происходящее в печени. Степень ацетил ирования для разных препаратов неодинакова. Ацетилированные метаболиты фармакологичес­ки неактивны. Растворимость ацетилированных метаболитов значительно хуже, чем исходных сульфаниламидов, особенно при кислых значениях рН мочи, что может приводить к образованию в моче кристаллов (кристаллурии). Выделяются сульфаниламиды и их метаболиты преимущественно почками.

Сульфаниламид — один из первых антимикробных препаратов сульфа­ниламидной структуры. В настоящее время препарат практически не использует­ся ввиду низкой эффективности и высокой токсичности.

Сульфатиазол, сульфаэтидол, сульфадимидин и сульфа­карбамид применяют 4-6 раз в сутки. Уросульфан применяется для лечения

инфекций мочевыводящих путей, поскольку препарат выводится почками в не­измененном виде и создает в моче высокие концентрации. Сульфаметоксазол входит в состав комбинированного препарата «Котримоксазол». Сульфамонометоксин и Сульфадиметоксин назначают 1—2 раза в сутки.

Сульфаметоксипиразин применяют ежедневно при острых или быст­ро протекающих инфекционных процессах, 1 раз в 7-10 дней — при хроничес­ких, длительно текущих инфекциях.

Сульфаниламиды для резорбтивного действия вызывают много побочных эф­фектов. При их применении возможны нарушения системы крови (анемия, лей­копения, тромбоцитопения), гепатотоксичность, аллергические реакции (кож­ные сыпи, лихорадка, агранулоцитоз), диспептические расстройства. При кислых значениях рН мочи — кристаллурия. Для профилактики возникновения кристаллурии сульфаниламиды необходимо запивать щелочной минеральной водой или раствором соды.

Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника, практически не вса­сываются в желудочно-кишечном тракте и создают высокие концентрации в про­свете кишечника, поэтому они применяются при лечении кишечных инфекций (бациллярной дизентерии, энтероколитов), а также для профилактики кишечной инфекции в послеоперационном периоде. Однако в настоящее время многие штаммы возбудителей кишечных инфекций приобрели устойчивость к сульфа­ниламидам. Для повышения эффективности лечения одновременно с сульфани­ламидами, действующими в просвете кишечника, целесообразно назначать хо­рошо всасывающиеся препараты (Этазол, Сульфадимезин и др.), поскольку возбудители кишечных инфекций локализуются не только в просвете, но и в стен­ке кишечника. При приеме препаратов этой группы следует назначать витамины группы В, так как сульфаниламиды подавляют рост кишечной палочки, участву­ющей в синтезе витаминов группы В.

Фталилсульфатиазол оказывает антимикробное действие после отщеп­ления фталевой кислоты и освобождения аминогруппы. Действующим началом фталилсульфатиазол а является норсульфазол.

Фталилсульфатиазол назначают 4-6 раз в сутки. Препарат малотоксичен. По­бочных эффектов практически не вызывает.

Сульфагуанидин по действию сходен с фталилсульфатиазол ом.

Сульфацетамид— сульфаниламид для местного применения, который применяют в глазной практике в виде растворов (10-20-30%) и мази (10-20-30%) при конъюнктивитах, блефаритах, гнойных язвах роговицы и гоно­рейных заболеваниях глаз. Препарат обычно хорошо переносится. Иногда, осо­бенно при использовании более концентрированных растворов, наблюдается раздражающее действие; в этих случаях назначают растворы меньшей кон­центрации.

Сульфадиазин серебра и сульфатиазол серебра отличаются наличием в молекуле атома серебра, что усиливает их антибактериальное действие. Препараты применяются местно в виде мазей при ожоговых и раневых инфекциях, трофических язвах, пролежнях. При использовании препаратов мо­гут развиться кожные аллергические реакции.

К комбинированным препаратам, сочетающим в своей структуре фрагменты сульфаниламида и салициловой кислоты, относятся салазосульфапиридин, салазопиридазин, салазодиметоксин.В толстом кишечнике под влиянием микрофлоры происходит гидролиз этих соединений до 5-аминосалициловой кислоты и сульфаниламидного компонента. Все эти препараты обла­дают антибактериальным и противовоспалительным действием. Применяются при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, а также в качестве ба­зисных средств при лечении ревматоидного артрита.

Салазосульфапиридин (сульфасалазин) — азосоединение сульфапиридина с салициловой кислотой. Препарат назначают внутрь. При приеме препара­та могут возникнуть аллергические реакции, диспептические явления, жжение в прямой кишке, лейкопения.

Аналогичными свойствами обладают салазопиридазин и салазодиметоксин.

Триметоприм — производное пиримидина, оказывающее бактериостатическое действие. Препарат блокирует восстановление дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую вследствие ингибирования дигидрофолатредуктазы.

Сродство триметоприма к бактериальной дигидрофолатредуктазе в 50 000 раз выше, чем к дигидрофолатредуктазе клеток млекопитающих.

Комбинация триметоприма с сульфаниламидами характеризуется бактерицид­ным эффектом и широким спектром антибактериального действия, включая мик­рофлору, устойчивую ко многим антибиотикам и обычным сульфаниламидам.

Наиболее известным препаратом из данной группы является Ко-тримоксазол , представляющий собой сочетание 5 частей сульфаметоксазола (сульфа­ниламид средней продолжительности действия) и 1 части триметоприма. Выбор сульфаметоксазола в качестве компонента Ко-тримоксазола вызван тем, что он имеет одинаковую скорость элиминации с триметопримом.

Ко-тримоксазол хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, прони­кает во многие органы и ткани, создает высокие концентрации в бронхиальном секрете, желчи, моче, предстательной железе. Проникает через ГЭБ, особенно при воспалении мозговых оболочек. Выводится преимущественно с мочой.

Препарат применяется при инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, хирургических и раневых инфекциях, бруцеллезе.

При применении препарата возникают побочные эффекты, характерные для сульфаниламидов резорбтивного действия. Ко-тримоксазол противопоказан при выраженных нарушениях функции печени, почек и кроветворения. Препарат не следует назначать при беременности.

Аналогичными препаратами являются: лидаприм (сульфаметрол+триметоприм), сульфатон (сульфамонометоксин+триметоприм), потесептил (сульфадимезин+триметоприм).

ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА

Производные хинолона представлены нефторированными и фторированны­ми соединениями. Наибольшей антибактериальной активностью обладают соеди­нения, содержащие в положении 7 хинолонового ядра незамещенный или заме­щенный пиперазиновый цикл, а в положении 6 — атом фтора. Эти соединения названы фторхинолонами.

Классификация производных хинолона

1. Нефторированные хинолоны

Кислота налидиксовая (Невиграмон, Неграм), кислота оксолиниевая (Грамурин), кислота пипемидиевая (Палин).

2. Фторхинолоны (препараты I поколения)

Ципрофлоксацин (Цифран, Ципробай), ломефлоксацин (Максаквин), норфлоксацин (Номицин), флероксацин (Хинодис), офлоксацин (Таривид), эноксацин (Эноксор), пефлоксацин (Абактал).

3. Фторхинолоны (новые препараты II поколения)
Левофлоксацин (Таваник), спарфлоксацин, моксифлоксацин.

Родоначальником группы нефторированных хинолонов является кислота налидиксовая. Препарат активен только в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов — кишечной палочки, шигелл, клебсиелл, сальмо­нелл. Синегнойная палочка устойчива к кислоте налидиксовой. Резистентность микроорганизмов к препарату возникает быстро.

Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, особенно нато­щак. Высокие концентрации препарата создаются только в моче (около 80% пре­парата выделяется с мочой в неизмененном виде). t_]/2 1—1,5 ч.

Применяют кислоту налидиксовую при инфекциях мочевыводящих путей (ци­стит, пиелит, пиелонефрит). Назначают препарат также для профилактики ин­фекций при операциях на почках и мочевом пузыре.

При применении препарата возможны диспептические расстройства, возбуж­дение ЦНС, нарушения функций печени, аллергические реакции.

Кислота налидиксовая противопоказана при почечной недостаточности.

Кислота оксолиниевая и кислота пипемидиевая аналогич­ны по фармакологическому действию кислоте налидиксовой.

Для фторхинолонов характерны следующие общие свойства:

• Препараты этой группы ингибируют жизненно важный фермент микроб­ной клетки — ДНК-гиразу (топоизомеразу II типа), обеспечивающую суперспирализацию и ковалентное замыкание молекул ДНК. Блокада ДНК-гиразы при­водит к разобщению нитей ДНК и, соответственно, к гибели клетки (бактери­цидное действие). Избирательность антимикробного действия фторхинолонов связана с тем, что в клетках макроорганизма отсутствует топоизомераза II типа.
• Для фторхинолонов характерен широкий спектр антибактериального дей­ствия. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кок­ков, кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, хеликобактерий, синегнойной палочки. Отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) действуют на микобактерии туберкулеза. К фторхинолонам не чувствительны спирохеты, листерии и большинство анаэробов.
• Фторхинолоны действуют на вне и внутриклеточно локализованные микро­организмы.
• Для препаратов этой группы характерен выраженный постантибиотичес­кий эффект.
• Резистентность микрофлоры к фторхинолонам развивается относительно медленно.
• Фторхинолоны создают высокие концентрации в крови и тканях при при­еме внутрь, причем биодоступность не зависит от приема пищи.
• Фторхинолоны хорошо проникают в различные органы и ткани: легкие, почки, кости, простату и др.

Применяются фторхинолоны при инфекциях мочевыводящих, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, вызванных чувствительными к ним микро­организмами. Назначают фторхинолоны внутрь и внутривенно.

При применении фторхинолонов возможны аллергические реакции, диспептические явления, бессонница. Препараты этой группы тормозят развитие хря­щевой ткани, поэтому они противопоказаны беременным и кормящим матерям; у детей могут применяться только по жизненным показаниям. В редких случаях фторхинолоны могут вызывать развитие тендинитов (воспаление сухожилий), что при физической нагрузке может привести к их разрывам.

Новые фторхинолоны (II поколение) проявляют более высокую активность в отношении грамположительных бактерий, прежде всего — пневмококков: актив­ность левофлоксацина и спарфлоксацина превышает активность ципрофлоксацина и офлоксацина в 2—4 раза, а активность моксифлоксацина в 4 и более раз. Важно, что активность новых фторхинолонов не различается в отношении пенициллинчувствительных и пенициллинрезистентных штаммов пневмококка.

Новые фторхинолоны обладают более выраженной активностью в отношении стафилококков, причем некоторые препараты сохраняют умеренную активность в отношении метициллинрезистентных стафилококков.

Если препараты I поколения обладают умеренной активностью в отношении хламидий и микоплазм, то препараты II поколения — высокой, сравнимой с ак­тивностью макролидов и доксициклина.

Некоторые новые фторхинолоны (моксифлоксацин и др.) обладают хорошей активностью в отношении анаэробов, включая Clostridium spp. и Bacteroides spp., что позволяет применять их при смешанных инфекциях в режиме монотерапии.

Основное применение новых фторхинолонов — внебольничные инфекции дыхательных путей. Показана также эффективность этих препаратов при инфек­ции кожи и мягких тканей, урогенитальных инфекциях.

Наиболее хорошо изучен из новых фторхинолонов левофлоксацин, являющий­ся левовращающим изомером офлоксацина. Поскольку левофлоксацин существу­ет в двух лекарственных формах — парентеральной и пероральной, то возможно

его применение при тяжелых инфекциях в стационаре. Биодоступность препара­та близка к 100%. Клиническая эффективность левофлоксацина при однократ­ном назначении 250-500 мг/сут — существенное достоинство препарата, однако при генерализованных инфекционных процессах, протекающих в тяжелой фор­ме, левофлоксацин назначают дважды в сутки.

Формирование резистентности к левофлоксацину возможно, однако устойчи­вость к нему развивается медленно и не является перекрестной с другими анти­биотиками.

Левофлоксацин проявил себя как наиболее безопасный фторхинолон с низким уровнем гепатотоксичности. Он наиболее безопасен, наряду с офлоксацином и моксифлоксацином, в отношении влияния на ЦНС. Побочные эффекты на сер­дечно-сосудистую систему бывают значительно реже, чем при применении других фторхинолонов. Увеличение дозы левофлоксацина до 1000 мг/сут не приводит к увеличению побочных эффектов, а их вероятность не зависит от возраста больного.

В целом, уровень побочных эффектов, связанных с применением левофлок­сацина, наиболее низкий среди фторхинолонов, а переносимость его расценива­ется как очень хорошая.

ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА

Производные нитрофурана, обладающие антимикробной активностью, харак­теризуются наличием нитрогруппы в положении С₅ и различных заместителей в положении С₂ фуранового ядра:

Нитрофураны

Нитрофуразон (Фурацилин), нитрофурантоин (Фурадонин), фуразолидон, фуразидин (Фурагин).

К общим свойствам производных нитрофурана относятся следующие:

1. способность нарушать структуру ДНК. В зависимости от концентрации нит­рофураны оказывают бактерицидное или бактериостатическое действие;
2. широкий спектр антимикробного действия, который включает бактерии (грамположительные кокки и грамотрицательные палочки), вирусы, простейшие (лямблии, трихомонады). Производные нитрофурана способны действовать на штаммы микроорганизмов, устойчивые к некоторым антибиотикам. На анаэро­бы и синегнойную палочку нитрофураны не действуют. Устойчивость к нитрофуранам возникает редко;

3) высокая частота побочных реакций, возникающих при приеме препаратов.
Нитрофуразон используется преимущественно в качестве антисептика

(для наружного применения) для лечения и предупреждения гнойно-воспалитель­ных процессов.

Нитрофурантоин создает высокие концентрации в моче, поэтому при­меняется при инфекциях мочевыводящих путей.

Фуразолидон плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте и создает высокие концентрации в просвете кишечника. Применяется фуразолидон при ки­шечных инфекциях бактериальной и протозойной этиологии.

Фуразидин применяют внутрь при инфекциях мочевыводящих путей и местно для промывания и спринцевания в хирургической практике.

Производные нитрофурана могут вызвать диспептические расстройства, по­этому нитрофураны следует принимать во время или после еды. Для препаратов этой группы характерно гепатотоксическое, гематотоксическое и нейротоксическое действие. При длительном применении производные нитрофурана могут выз­вать легочные реакции (отек легких, бронхоспазм, пневмониты).

Производные нитрофурана противопоказаны при тяжелой почечной и пече­ночной недостаточности, беременности.

ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА

К противомикробным средствам данной группы относится 5-нитро-8-оксихинолин-нитроксолин (5-НОК). Нитроксолин оказывает бактериостатическое действие за счет селективного ингибирования синтеза бактериальной ДНК. Пре­парат обладает широким спектром антибактериального действия. Хорошо вса­сывается из желудочно-кишечного тракта и выделяется в неизмененном виде почками, в связи с чем отмечается высокая концентрация препарата в моче.

Применяют нитроксолин для лечения инфекций мочевыводящих путей и для профилактики инфекций после операции на почках и мочевыводящих путях. Препарат обычно хорошо переносится. Иногда отмечаются диспептические яв­ления. Моча при лечении препаратом окрашивается в шафраново-желтый цвет.

ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА

Выраженной антибактериальной активностью обладают некоторые производ­ные хиноксалина. К препаратам этой группы относятся хиноксидин и диоксидин. Производные хиноксалина оказывают бактерицидное действие, которое свя­зано со способностью активировать процессы перекисного окисления, приводящие к нарушению биосинтеза ДНК и глубоким структурным изменени­ям в цитоплазме микробной клетки. В связи с высокой токсичностью производ­ные хиноксалина используются только по жизненным показаниям для лечения тяжелых форм анаэробной или смешанной аэробно-анаэробной инфекции, выз­ванной полирезистентными штаммами при неэффективности других антимик­робных средств. Назначают хиноксидин и диоксидин только взрослым в услови­ях стационара. Препараты высокотоксичны; вызывают головокружение, озноб, судорожные сокращения мышц и т.п.

ОКСАЗОЛИДИНОНЫ

Оксазолидиноны — новый класс синтетических антибактериальных средств, высокоактивных против грамположительных микроорганизмов.

Линезолид — первый препарат этого класса, зарегистрированный в РФ под патентованным (торговым) названием Зивокс. Для него характерны следующие свойства:

• способность ингибировать синтез белка в бактериальной клетке. В отли­чие от других антибиотиков, действующих на белковый синтез, линезолид воздействует на ранних этапах трансляции путем необратимого связывания с 30S- и SOS-субъединицей рибосом, в результате чего нарушается образование 70S-kom-плекса и формирование пептидной цепи. Этот уникальных механизм действия препятствует развитию перекрестной резистентности с такими антибиотиками, как макролиды, аминогликозиды, линкосамиды, тетрациклины, хлорамфеникол;
• тип действия — бактериостатический. Бактерицидная активность отмечена для Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens и некоторых штаммов стрептокок­ков, включая Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes’,
• спектр действия включает основные грамположительные микроорганизмы, включая метициллинрезистентные стафилококки, пенициллин- и макролидрезистентные пневмококки и гликопептидрезистентные энтерококки. Линезолид менее активен в отношении грамотрицательных бактерий;
• в высокой степени накапливается в бронхолегочном эпителии. Хоро­шо проникает в кожу, мягкие ткани, легкие, сердце, кишечник, печень, поч­ки, ЦНС, синовиальную жидкость, кости, желчный пузырь. Имеет 100% био­доступность;
• резистентность развивается очень медленно. Развитие резистентности к линезолиду связывают с длительным парентеральным применением (4—6 нед).

Активность in vitro и in vivo, а также клинические исследования доказали эф­фективность линезолида при госпитальной и внебольничной пневмонии (в ком­бинации с антибиотиками, активными в отношении грамотрицательных микро­организмов); инфекциях, вызванных ванкомицинрезистентными энтерококками; при инфекциях кожи и мягких тканей.

Рекомендован следующий режим дозирования: 600 мг (перорально или внут­ривенно) каждые 12 ч. Линезолид можно применять в режиме ступенчатой тера­пии с начальным назначением парентерально, затем перорально (на 3-5-й день), что обусловливает его фармакоэкономические преимущества как альтернативы ванкомицину. При лечении инфекций кожи и мягких тканей доза составляет 400 мг каждые 12 ч.

Линезолид показал хорошую переносимость как при пероральном, так и при внутривенном применении. Наиболее часто отмечали побочные эффекты со сто­роны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, окрашивание языка), го­ловную боль и кожную сыпь. Обычно эти явления нетяжелые по интенсивности и недлительные. При применении линезолида более 2 нед возможна обратимая тромбоцитопения.

Линезолид является ингибитором монооаминоксидазы, поэтому может уси­ливать действие дофамина, адреналина и серотонина. При совместном приеме возможно повышение прессорного ответа на допаминергические, вазопрессорные или симпатомиметические препараты, что требует снижения дозы. Пероральная суспензия линезолида содержит фенилалин, поэтому следует избегать ее на­значения больным с фенилкетонурией.

Взаимодействие синтетических антибактериальных препаратов с другими лекар­ственными средствами

Синтетические антибак­териальные препараты (группа препаратов)	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
Сульфаниламиды для резорбтивного дейст­вия	Антикоагулянты непрямого действия, пероральные гипогликемические средства	Усиление действия антикоагулян­тов и гипогликемических средств
	нпвс	Повышение концентрации суль­фаниламидов в плазме крови
	Левомицетин	Усиление гематотоксического дей­ствия левомицетина и сульфанила­мидов
Фторхинолоны	Антациды, препараты железа	Снижение биодоступности фторхинолонов
	НПВС	Усиление нейротоксического дей­ствия фторхинолонов
	Антикоагулянты непрямого действия	Возрастает риск кровотечений
Нитрофураны (фуразолидон)	Левомицетин	Усиление гематотоксического дей­ствия взаимодействующих препа­ратов
	Алкоголь	Дисульфирамоподобная реакция
	Ингибиторы МАО	Гипертензивный криз

Основные препараты

Международное непатентован­ное название	Патентованные (торговые) названия	Формы выпуска			Информация для пациента
Сульфатиазол (Sulfathiazolum)	Норсульфазол	Порошок, таблетки по 0,25 и 0,5 г			Препараты принимают натощак за 30-40 мин до еды. Необходимо запивать препараты обильным щелочным питьем. Во время лечения необходимо проводить анализ крови и мочи
Сульфаэтидол (Sulfaethidolum)	Этазол	Порошок, таблетки по 0,25 и 0,5 г
Сульфакарбамид (Sulfacarbamidum)	Уросульфан	Порошок, таблетки по 0,5 г
Сульфадиметоксин (Sulfadimethoxinum)	Мадрибон	Порошок, таблетки по 0,2 и 0,5 г
Сульфаметоксипиразин (Sulfamethoxypyrazine)	Сульфален	Порошок, таблетки по 0,25 и 0,5 г
Триметоприм + сульфаметоксазол (Trimethoprimum+ Sulfamethoxazolum)	Ко-тримоксазол, Бактрим, Бисептол	Таблетки (в 1 таблетке 400 мг сульфаметоксазола и 80 мг триметоприма)
Салазосульфапиридин (Salazosulfapyridinum)	Сульфасалазин		Таблетки по 0,5 г	Принимают внутрь по 0,5 г 4 раза в день за 30—40 мин до еды, запи­вая полным стаканом воды
Ципрофлокса-цин (Ciproflo-xacinum)	Ципробай, Цифран, Ципролет		Таблетки по 0,25, 0,5 и 0,75 г; 0,2% раствор для инфузий во фла­конах по 50 и 100 мл	При приеме внутрь запивать пол­ным стаканом воды. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не прини­мать двойных доз. Не подвергаться прямому воздей­ствию солнечных и ультрафиоле­товых лучей
Офлоксацин (Ofloxacinum)	Таривид		Таблетки по 0,2 г
Ломефлоксацин (Lomefloxacin)	Максаквин		Таблетки по 0,4 г
Нитрофуранто-ин (Nitrofuran-toinum)	Фурадонин		Таблетки по 0,05 и 0,1 г	Принимать внутрь после еды, за­пивать достаточным количеством воды (100-200 мл). Не принимать двойных доз. Во время лечения фуразолидоном не следует упот­реблять алкогольные напитки
Фуразолидон (Furazolidonum)			Таблетки по 0,05 г
Нитроксолин (Nitroxolinum)	5-НОК		Таблетки по 0,05 г	Принимать за 1 ч до еды

37.3. ПРОТИВОСИФИЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Сифилис — хроническое венерическое заболевание, характеризующееся по­ражением кожи, слизистых оболочек, внутренних органов, костей и нервной си­стемы. С момента заражения является общим инфекционным заболеванием, ко­торое длится у нелеченых больных многие годы и отличается волнообразным течением со сменой периодов обострения скрытыми периодами.

Возбудителем сифилиса является бледная трепонема (Treponemapallidum). Ос­новной путь заражения — половой, при различных формах половых контактов.

Лечение сифилиса проводится по специальным схемам. Лекарственная тера­пия сифилиса является, как правило, комплексной, включающей антибактери­альные препараты, а также средства, влияющие на иммунологическую резистен­тность организма.

Для лечения сифилиса используют антибиотики и синтетические средства.

Противосифилитические средства

1. Антибиотики

• Препараты бензилпенициллина

Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли, бензил пенициллин прокаин, бензатин бензилпенициллин (Бициллин-1), Бициллин-5.

• Цефалоспорины

Цефалоридин (Цепорин), цефтриаксон (Лонгацеф)

• Макролиды и азалиды
Эритромицин, азитромицин (Сумамед).

2. Синтетические средства

• Препараты висмута Бийохинол, бисмоверол
• Препараты мышьяка Миарсенол, осарсол.

Основное место в лечении сифилиса занимают препараты бензилпенициллина (см. гл. 37). Препараты бензилпенициллина эффективны при сифилисе на всех его стадиях. Назначают их курсами.

При непереносимости бензилпенициллина для лечения сифилиса можно ис­пользовать антибиотики из других групп (см. макролиды, цефалоспорины).

Препараты висмута и мышьяка применяют для лечения различных форм си­филиса преимущественно в комбинации с антибиотиками группы пенициллина. Механизм действия этих препаратов обусловлен способностью блокировать сульфгидрильные группы ферментов в клетках микроорганизмов и нарушать тем са­мым течение нормальных обменных процессов. Вводят их внутримышечно. При применении препаратов висмута возможно развитие гингивитов и стоматитов. Препараты мышьяка вызывают желтуху, гепатит, полиневриты.

37.4. ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА

Противотуберкулезные средства — химиотерапевтические веще­ства, подавляющие рост и жизнедеятельность микобактерий туберкулеза.

Туберкулез — хроническая рецидивирующая инфекция, при которой Ми­кобактерий туберкулеза, выделяемые ими токсины и продукты тканевого распа­да обуславливают многообразные нарушения нормальной жизнедеятельности и патологические изменения в разных органах. В зависимости от локализации воз­будителя выделяют туберкулез органов дыхания и туберкулез внелегочный: кожи, костей и суставов, мочеполовой системы, центральной нервной системы, орга­нов брюшной полости и др.

Основные принципы лечения туберкулеза заключаются в следующем:

1. для получения стойкого лечебного эффекта и предупреждения возможных рецидивов противотуберкулезные препараты должны применяться длительно (Ът 6 мес до 1 года и более);
2. для преодоления резистентности микобактерий следует применять комби­нированную химиотерапию;
3. комплексное использование специфических противотуберкулезных препа­ратов и лекарственных средств из разных фармакологических групп (иммуности­муляторов, гормональных препаратов, муколитических средств и др.).

До 40-х годов прошлого столетия человечество не знало эффективно действу­ющих противотуберкулезных средств. В 1944 г. из культуральной жидкости лучи­стого грибка Ваксманом был выделен стрептомицин. Два года спустя установили противотуберкулезную активность парааминосалициловой кислоты (ПАСК), а в 1952 г. была доказана эффективность производных гидразида изоникотиновой кислоты.

Активностью в отношении микобактерий туберкулеза обладает значительное число препаратов, отличающихся по происхождению, химической структуре, механизму действия и клинической эффективности.

По происхождению все противотуберкулезные средства делят на антибиотики и синтетические антибактериальные средства.

1. Противотуберкулезные средства — антибиотики

• Аминогликозиды

Стрептомицина сульфат, канамицин, амикацин

• Антибиотики разных химических групп

Рифампицин, биомицин (Флоримицина сульфат), циклосерин, капреомицина сульфат.

2. Синтетические противотуберкулезные средства

• Производные гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК) Изониазид, фтивазид
• Производные парааминосалициловой кислоты

ПАСК (Натрия парааминосалицилат), кальция бензамидосалицилат (Бепаск)

• Производные тиоамида изоникотиновой кислоты Этионамид, протионамид
• Производные разных химических групп Этамбутол, пиразинамид, тиоацетазон.

Основное отличие синтетических противотуберкулезных средств от антибио­тиков заключается в спектре действия: синтетические средства активны только в отношении микобактерии, а антибиотики обладают широким спектром антимик­робного действия.

В зависимости от эффективности и токсичности противотуберкулезные сред­ства делят на 2 группы:

1. Препараты I ряда (основные антибактериальные)

Изониазид и его производные, рифампицин, стрептомицин, ПАСК, этам­бутол.

2. Препараты II ряда: (резервные)

Циклосерин, флоримицина сульфат, канамицин, этионамид, протионамид, пиразинамид, тиоацетазон.

Противотуберкулезные средства I ряда более активны, однако при их приме­нении довольно быстро развивается устойчивость микобактерии туберкулеза. Препараты II ряда менее активны по действию на микобактерии туберкулеза; их основная особенность заключается в том, что они действуют на микобактерии, ставшие устойчивыми к препаратам I ряда. Кроме того, многие препараты II ряда более токсичны и чаще вызывают побочные эффекты.

По клинической эффективности все противотуберкулезные средства принято делить на 3 группы:

1. Группа I (наиболее эффективные средства) Изониазид и его производные, рифампицин.
2. Группа II (препараты средней эффективности)

Стрептомицин, канамицин, виомицин, циклосерин, этамбутол, этионамид, протионамид, пиразинамид, офлоксацин, ломефлоксацин.

3. Группа III (препараты низкой эффективности)
ПАСК, тиоацетазон.

Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) является основным пред­ставителем производных изоникотиновой кислоты, нашедших применение в ка­честве противотуберкулезных средств. Механизм действия изониазида заключа­ется в ингибировании ферментов, необходимых для синтеза миколевых кислот, являющихся основным структурным фрагментом клеточной стенки микобакте­рии туберкулеза.

Так как синтез миколевых кислот наиболее интенсивно происходит в расту­щих клетках, изониазид в отношении последних оказывает бактерицидное дей­ствие; на клетки, находящиеся в состоянии покоя — бактериостатическое. Для изониазида характерна высокая избирательность химиотерапевтического дей­ствия, так как в тканях макроорганизма, а также у других микроорганизмов миколевые кислоты отсутствуют.

Изониазид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максималь­ная концентрация препарата в крови обнаруживается через 1-4 ч после приема внутрь.

Изониазид легко проникает через гематоэнцефалический барьер и обнаружи­вается в различных тканях и жидкостях организма. Препарат метаболизируется в печени путем ацетилирования. Ацетилированная форма изониазида не обладает химиотерапевтической активностью. Установлено, что скорость ацетилирования обусловлена генетически. У «быстрых ацетиляторов» средний период полувыве­дения изониазида меньше 1 ч, в то время как у «медленных ацетиляторов» — 3 ч. «Быстрым ацетиляторам» препарат назначают в более высоких дозах. Изониазид выводится преимущественно почками.

Изониазид используют при всех формах туберкулеза. Препарат вводят обычно внутрь, иногда ректально. При необходимости препарат применяют внутривен­но и внутримышечно.

При применении изониазида могут возникать разнообразные побочные эф­фекты. Наиболее часто они проявляются в отношении центральной и перифе­рической нервной системы (невриты, мышечные подергивания, бессонница, психические нарушения, расстройства памяти). Возникновение периферичес­ких нейропатий связывают с угнетением процесса образования пиридоксальфосфата, а нарушения со стороны центральной нервной системы — с возникающим недостатком ГАМК (предполагают, что изониазид нарушает переход глутамата в ГАМК).

Изониазид обладает гепатотоксическим действием, в ряде случаев может выз­вать лекарственный гепатит. При применении препарата возможны кожные ал­лергические реакции.

Для предупреждения и уменьшения побочных эффектов изониазида рекомен­дуется прием витаминов В, и В₆, а также глутаминовой кислоты.

Препарат противопоказан при эпилепсии, склонности к судорожным припад­кам, нарушении функции печени и почек.

К производным гидразида изоникотиновой кислоты относятся также фтивазид, салюзид, метазид.

Рифампицин (Рифампин, Бенемицин) — полусинтетический антибиотик макроциклической структуры, обладающий широким спектром антибактериаль­ной активности. Препарат активен в отношении микобактерий туберкулеза и леп­ры, некоторых грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Ри­фампицин ингибирует бактериальную ДНК-зависимую РНК-полимеразу, что приводит к торможению синтеза РНК у бактерий. На человеческую РНК-полимеразу рифампицин не действует. В малых дозах препарат оказывает бактериос-татическое действие, в больших — бактерицидное.

Рифампицин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодос­тупность при приеме натощак составляет 95%, но снижается в присутствии пищи. Препарат проникает в различные органы и ткани, проходит через ГЭБ. В печени рифампицин метаболизируется с образованием активного диацетилированного метаболита. Из организма выводится с мочой и желчью.

Рифампицин используется при легочной и внелегочной формах туберкулеза в сочетании с изониазидом и другими противотуберкулезными средствами. Назна­чают рифампицин внутрь и внутривенно.

При применении рифампицина возможны нарушения функции печени; тромбоцитопения, анемия; гриппоподобный синдром (лихорадка, артралгия, миалгия).

Кроме того, препарат вызывает диспептические расстройства, а также вызы­вает окрашивание мочи, слюны и слезной жидкости в оранжевый цвет.

Стрептомицина сульфат и канамицина сульфат -антибио­тики, относящиеся к группе аминогликозидов (см. гл. 37). Применяют эти пре­параты, главным образом, для лечения впервые выявленного туберкулеза легких и туберкулезных поражений других органов. Привыкание микобактерий тубер­кулеза к аминогликозидам развивается довольно быстро.

Стрептомицина сульфат вводят внутримышечно, интратрахеально и внутрикавернозно, а канамицина сульфат — внутримышечно. Применение этих препа­ратов характеризуется высокой токсичностью.

Биомицин (Флоримицина сульфат) — антибиотик, являющийся продуктом жизнедеятельности лучистых грибов Streptomycesfloridae. Препарат оказывает бактериостатическое действие на микобактерий туберкулеза, активен также в отно­шении некоторых грамположительных и грамотрицательных бактерий. Является «резервным» препаратом при лечении различных форм и локализаций туберку­лёза. Вводится внутримышечно. При применении препарата может возникать ототоксическое действие, поэтому его нельзя комбинировать с антибиотиками и^ группы аминогликозидов.

Циклосерин — антибиотик, образующийся в процессе жизнедеятельности Streptomyces orchidaceus. В настоящее время циклосерин получают синтетически.

По химической структуре представляет собой D-4-амино-З-изоксазолидинон. Циклосерин действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микро­организмов (см. гл. 37). Препарат обладает широким спектром антибактериаль­ного действия: угнетает грамположительные и грамотрицательные бактерии. Наи­более ценным его свойством является активность в отношении микобактерий туберкулеза. Устойчивость к циклосерину развивается медленно.

Циклосерин хорошо всасывается при приеме внутрь, создавая высокие кон­центрации в плазме крови. Проникает в различные ткани и жидкости организма, проходит через ГЭБ. Выводится почками. Препарат применяется внутрь.

При использовании циклосерина часто возникают побочные эффекты. Наиболее частые из них нейротоксические реакции (головная боль, голово­кружение, дезориентация; в тяжелых случаях—нарушения зрения, депрессия, психоз). Для профилактики этих нарушений назначают пиридоксин и глутаминовую кислоту.

Этамбутол — синтетическое противотуберкулезное средство. По химичес­кому строению является производным этилендиимина.

Этамбутол оказывает выраженное туберкулостатическое действие, на другие микроорганизмы не действует. Препарат подавляет размножение микобактерий, устойчивых к стрептомицину и изониазиду.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, проникает в большинство тканей и жидкостей организма, проходит через ГЭБ. Выводится преимущественно почками. Назначается внутрь.

При применении этамбутола могут усилиться кашель, увеличиться количе­ство мокроты, появиться диспептические явления, головная боль, ухудшиться острота зрения. В процессе лечения необходим систематический контроль за остротой зрения, цветоощущением и другими показателями состояния глаза.

Этионамид (Трекатор) и протионамид (Тревентикс) — близкие по структуре синтетические препараты, являющиеся производными изоникотиновой кислоты.

Препараты оказывают бактериостатическое действие. Тормозят развитие ус­тойчивости к другим противотуберкулезным препаратам и обладают синергиз­мом по отношению к ним.

Препараты хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, проника­ют во многие органы и ткани, способны также проникать в инкапсулированные образования и полости. Метаболизируются в печени, выводятся из организма почками.

Применение препаратов может сопровождаться желудочно-кишечными рас­стройствами, нарушениями функций печени, сонливостью, галлюцинациями.

Пиразинамид — синтетическое средство, оказывающее туберкулостатическое действие. На другие микроорганизмы препарат не влияет. Устойчивость к пиразинамиду возникает быстро.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, быстро про­никает во все ткани и биологические жидкости, метаболизируется преимуще­ственно в печени, выводится почками.

При применении препарата часто возникают диспептические явления. Пи­разинамид способен вызывать гиперурикемию, проявляющуюся артралгией и миалгией. Кроме того, препарат оказывает гепатотоксическое действие.

Офлоксацин и ломефлоксацин — синтетические антибактери­альные средства из группы фторхинолонов, активные в отношении микобактерий туберкулеза (см. гл. 37). Препараты применяются в комплексной терапии туберкулеза.

ПАСК (Парааминосалициловая кислота) применяется в виде натриевой или кальциевой соли.

Препарат оказывает туберкулостатическое действие на микобактерии тубер­кулеза. В основе туберкулостатического действия ПАСК лежит антагонизм с парааминобензойной кислотой, являющейся фактором роста микобактерии. ПАСК действует только на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размно­жения.

Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, но оказывает выраженное раздражающее действие на слизистую желудочно-кишечного тракта. Метаболизируется в печени и частично в желудочно-кишечном тракте. Экскретируется с мочой.

Применяют ПАСК при всех формах туберкулеза в составе комбинированной химиотерапии.

Наиболее часто побочные эффекты ПАСК проявляются диспептическими рас­стройствами (тошнота, рвота, понос). Кроме того, возможны осложнения аллер­гического характера.

Тиоацетазон (Тибон) — синтетическое средство, оказывающее бактериостатическое действие в отношении микобактерии туберкулеза и возбудителя лепры. В связи с высокой токсичностью препарат применяют ограниченно: на­значают обычно в сочетании с изониазидом, стрептомицином и другими проти­вотуберкулезными средствами для повышения терапевтического эффекта и умень­шения возможности появления резистентных форм микобактерии туберкулеза. Препарат применяется внутрь.

¹ При лечении тиоацетазоном возможны головная боль, тошнота, дерматиты, ухудшение аппетита. В редких случаях могут быть гематологические нарушения.

В настоящее время при лечении туберкулеза часто используются комбиниро­ванные препараты, которые представляют различные сочетания препаратов I и II группы.

Фармацевтической промышленностью выпускаются следующие комбиниро­ванные препараты:

• Рифампицин + изониазид + пиразинамид (таблетки по 120 мг, 150 мг, 300 мг);
• Этамбутол + изониазид + рифампицин (таблетки по 300 мг, 150 мг, 75 мг);
• Рифампицин + изониазид (таблетки по 150 мг, 100 мг);
• Рифампицин + изониазид + пиридоксин (таблетки по 150 мг, 100 мг, 10 мг).

Взаимодействие противотуберкулезных средств с другими лекарственными сред­ствами

Противотуберку­лезные средства	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)		Результат взаимодействия
Изониазид	Рифампицин		Увеличивается вероятность гепатотоксического действия
Рифампицин	Антикоагулянты непрямого действия		Ослабление эффекта антикоагулян­тов
	Оральные контрацептивы	Снижение эффективности пероральных контрацептивов
	Пероральные гипогликемические средства, дигоксин, цикло­спорин	Снижение эффективности взаимо­действующих препаратов
Циклосерин	Изониазид	Усиление нейротоксичности
Этамбутол	Этионамид	Ослабление эффекта
Этионамид	Изониазид, рифампицин	Увеличивается вероятность гепатотоксического действия
ПАСК	Рифампицин, эритромицин	Нарушение всасывания антибио­тиков
	Витамин В12	Нарушение всасывания витамина В12, возможно развитие анемии

Основные препараты

Международное непатентован­ное название	Патентованные (торговые) названия	Формы выпуска	Информация для пациента
Изониазид (Isoniazidum)	Тубазид	Таблетки по 0,1, 0,2 и 0,3 г; 10% раствор в ам­пулах по 5 мл	Проконсультироваться с врачом при появлении кожного зуда, тош­ноты, рвоты. Не принимать алко­гольные напитки во время лече­ния препаратом
Рифампицин (Rifampicinum)	Рифампин	Капсулы по 0,05 и 0,15 г; ампулы по 0,15 г	Внутрь принимать за 1 ч до еды (или через 2 ч после еды). Во вре­мя лечения препаратом возможно окрашивание мочи, слез, слюны и мокроты в красно-оранжевый цвет
Пиразинамид (Pirazinamidum)	Тизамид	Таблетки по 0,5 г и 0,75 г	Принимать внутрь после еды по 1 г 2 раза в день
Этамбутол (Ethambutolum)	Диамбутол	Таблетки по 0,1, 0,2 и 0,4 г	В период лечения необходимо контролировать остроту зрения
Циклосерин (Cycloserinum)	Циклосерин	Таблетки и капсулы по 0,25 г	Принимать внутрь натощак или во время еды, не принимать двой­ных доз
Этионамид (Ethionamidum)	Трекатор	Таблетки по 0,25 г	Препарат желательно принимать перед сном, запивая апельсино­вым соком или молоком
Натрия парааминосалицилат (Natrii paraaminosalicylas)	ПАСК	Таблетки по 0,5 г; флаконы по 250 и 300 мл 3% раствора	Таблетки следует принимать с мо­локом или щелочной минераль­ной водой