АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СМЕСЕЙ В УСЛОВИЯХ АПТЕК

Фармацевтическая химия — Арзамасцев А. П. — 2004

• Определение подлинности веществ в лекарственных смесях
• Количественное определение лекарственных веществ в смесях
• Анализ смесей лекарственных веществ без разделения компонентов
  • Определение галогенидов при совместном их присутствии
  • Анализ смесей, содержащих вещества с различными кислотно-­основными и окислительно-восстановительными свойствами
    • Определение ингредиентов смесей с различными кислотно-­основными свойствами.
    • Определение смесей кислот и смесей оснований
  • Определение смесей солей, образованных сильными основаниями и слабыми кислотами
• Анализ лекарственных смесей с разделением на компоненты
  • Разделение смесей веществ, близких по растворимости, но различающихся по кислотно-основным свойствам
  • Разделение лекарственных веществ в мягких лекарственных формах

Лекарственная форма — сложная динамическая система. В ее состав входят лекарственные вещества, различающиеся химичес­ким строением. Разнообразие химических и физических свойств лекарственных веществ позволяет, с одной стороны, использовать для их определения многочисленные реакции на катионы и анио­ны, на определенные функциональные группы и элементы струк­туры. С другой стороны, взаимовлияние функциональных групп лекарственных веществ при анализе их в смесях (без разделения) бывает значительным вследствие побочных или индуцированных реакций. Иногда анализ затрудняется тем, что лекарственное ве­щество в смеси содержится в малом количестве, в связи с чем для его определения невозможно применить общепринятые (например, титриметрические) методы.

Поэтому при исследовании многокомпонентной смеси необхо­димо всесторонне учитывать физические и химические свойства всех входящих в нее (а не только анализируемых) ингредиентов. В этой связи различают 2 методологических подхода к анализу инг­редиентов многокомпонентных лекарственных смесей:

1) если лекарственные вещества, входящие в состав смеси, характеризуются сходными физическими и химическими свойствами (кислотно-основными, окислительно-восстановительными и др.), необходимо разделение смеси на составляющие компоненты в ней­тральной, кислой или щелочной среде (классический аналитичес­кий метод):

2) если лекарственные вещества, входящие в состав смеси, не обладают близкими физическими и химическими свойствами, возможен их анализ без разделения смеси на составляющие компо­ненты.

Для разделения смесей на отдельные компоненты используют несколько принципиальных схем, в основе которых лежат разли­чия в кислотно-основных свойствах веществ, а также их раствори­мости в воде и органических растворителях.

Анализ лекарственных смесей без разделения составляющих их ингредиентов предпочтительнее, поскольку при этом сокращаются потери анализируемых веществ, уменьшаются число операций, время анализа и расход реагентов.

В связи с тем, что номенклатура фармацевтических препаратов чрезвычайно многообразна и постоянно пополняется новыми ле­карственными веществами, при разработке схемы анализа и ее прак­тическом выполнении необходимо всесторонне учитывать особен­ности поведения каждого ингредиента данной прописи.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В СМЕСЯХ

В экспресс-анализе для количественного определения ингредиен­тов смесей применяются титриметрические и физико-химические методы.

Из титриметрических методов для указанных целей применяется большинство известных способов титрования (см, табл. 1). Из фи­зико-химических методов наиболее часто используется рефрактомет­рия, реже — спектрофотометрия в УФ- и видимой областях.

Несмотря на большое разнообразие в химическом строении лекарственных веществ, многие соединения, имеющие одинако­вые функциональные группы или элементы структуры, можно оп­ределить одними и теми же методами.

При количественном анализе нужно не только выбрать наиболее точный и удобный метод, исходя из индивидуальных свойств анализи­руемого вещества, но и учесть вид лекарственной формы, устано­вить, позволят ли сопутствующие ингредиенты обеспечить необхо­димую точность, учесть реакцию среды, наличие электролитов, веществ, анализируемых аналогично, и т.д. Поэтому знание альтер­нативных вариантов определения различными титриметрическими методами, особенностей взаимодействия индикаторов, титрованных растворов при анализе смесей приобретает особое значение.

При анализе многокомпонентных лекарственных форм исполь­зуют различные варианты титрования: прямое, обратное, замести­тельное, с контрольным опытом и др. (табл. 73).

Для самостоятельного составления схемы количественного анализа, а также в целях обеспечения точности определения и эко­номного расходования реактивов провизору-аналитику нужно уметь производить предварительные расчеты массы (объема) лекарствен­ной формы, необходимой для анализа, величины разведения, сред­него ориентировочного титра, коэффициентов пересчета, теорети­ческого объема титранта, оценивать результаты анализа и делать выводы.

Способы расчета концентраций определяемого ингредиента зави­сят от вида лекарственной формы, величин эквивалентов (особен­но при определении по разности) и т.д.

Если при титровании разными методами эквиваленты анализируе­мых веществ меняются, важно правильно рассчитать количества тит­рантов (пропись 16).

Пропись 16.

Раствора кислоты хлористоводородной ¡% ~ 200,0 мл

Кислоты аскорбиновой 1,0.

Вначале определяют сумму кислот титрованием 0,1 н. раствора натрия гидроксида, При этом значение величины z при расчете мо­лярной массы эквивалента М (1/z.) для каждого вещества равно 1:

Количество натрия гидроксида эквивалентно сумме кислот хлори­стоводородной и аскорбиновой. Далее для определения кислоты аскорбиновой полученный аскорбинат натрия титруют 0,1 н. ра­створом йода:

При титровании кислоты аскорбиновой 0,1 н. раствором йода значение величины z при расчете М (1/z) равно 2, а это означает, что на одну и ту же аликвотную долю смеси будет расходоваться 0,1 н, раствора йода в 2 раза больше, чем 0,1 н. раствора натрия гидро­ксида. Поэтому при расчете количества раствора, пошедшего на тит­рование кислоты хлористоводородной, из общего обьема 0,1 н. ра­створа гидроксида натрия следует вычесть 1/2 объема 0,1 н. раствора йода, израсходованного на титрование кислоты аскорбиновой:

Содержание в лекарственных смесях веществ, близких по химиче­скому строению и свойствам (соли галогеноводородных кислот, сульфаниламиды и др.), затрудняет их раздельное определение об­щепринятыми титриметрическими методами.

Как исключение в подобных случаях допускается применять сред­ний ориентировочный титр (СОТ) для определения суммы веществ. СОТ ~ это масса смеси определяемых веществ в граммах, соответ­ствующая 1 мл титранта. Его величина зависит от значений титриметрических факторов пересчета ингредиентов смеси и соотноше­ния этих веществ в лекарственной смеси.

Существует несколько способов расчета СОТ:

• Упрощенный вариант:

где С_1, С₂ …С,, “ концентрации веществ, входящих в лекарствен­ную смесь;

Т₁, Т₂ … Т_п — титриметрические факторы пересчета (титры по оп­ределяемому веществу) веществ.

• При более точных определениях, а также при расчете СОТ для лекарственных смесей по авторским прописям:

Где C_N — концентрация титрованного раствора, используемого для титрования суммы ингредиентов.

• С учетом прописанной массы ингредиентов:

где T₁ — титр по определяемому веществу 1-го ингредиента;

Т₂ — титр по определяемому веществу 2-го ингредиента;

а — прописанная масса 1-го ингредиента, г;

b — прописанная масса 2-го ингредиента, г.

• С учетом различных количеств ингредиентов:

обозначения — см. выше.

Использование в расчетах среднего ориентировочного титра рас­сматривается на примере раствора Рингера (пропись 17).

Пропись 17.

Раствор Рингера:

Состав:

Натрия хлорида 0,9

Калия хлорида 0,02

Кальция хлорида 0,02

Натрия гидрокарбоната 0, 02

Воды для инъекций до 100,0 мл.

Натрия и калия хлориды раздельно определить в данной пропи­си методиками, принятыми в экспресс-анализе, невозможно (каль­ция хлорид определяют комплексиметрически). Сумму хлоридов натрия и калия рассчитывают по формуле:

где V_AgNO3 — объем 0.1 и. раствора серебра нитрата, пошедший на титрование суммы хлоридов натрия, калия и кальция;

V_ТрБ — объем трилона Б, пошедший на титрование кальция хлорида: COT _{AgNO3/NaC1+КСl} — средний ориентировочный титр при титрова­нии натрия и калия хлоридов 0,1 н. раствором серебра нитрата.

Значение СОТ 0,1 н. раствора серебра нитрата для суммы на­трия и калия хлоридов рассчитывают следующим образом:

Условный титр.

Некоторые лекарственные вещества представ­ляют собой комплексные соединения, состоящие из 2 веществ (ко­феин-бензоат натрия, эуфиллин, темисал и др,). Такие соединения в лекарственных смесях можно определять по входящим в них ком­понентам, содержание которых, согласно требованиям ГФ и дру­гих НД, должно быть в строго определенных пределах. Например, кофеин-бензоат натрия в экспресс-анализе чаще анализируют по бензоату натрия, которого в препарате должно быть 58—62%, Если пользоваться титром 0,01441 г/мл, исходя из М натрия бензоата (144,1 г/моль) и титрантом — 0,1 н. раствором кислоты хлороводо­родной, то в результате получим содержание натрия бензоата в ле­карственной форме. Для пересчета на кофеин-бензоат натрия по­лученный результат нужно дополнительно поделить на фактическое содержание (массовую долю) натрия бензоата в кофеин-бензоате натрия.

Чтобы не делать громоздких расчетов, можно использовать так называемый условный тигр, пересчитанный на препарат. Для кофеин-бензоата натрия его определяют по формуле:

где а — содержание натрия бензоата в данном образце кофеина­бензоата натрия, в %;

0,01441 — масса натрия бензоата, в г, соответствующая 1 мл 0,1 н. раствора кислоты хлороводородной.

Величина Т_усл может значительно колебаться.

При содержании в кофеин-бензоате натрия 58% натрия бензоата Т = 0,02484, а при 62% — Т_усл — 0,02324. Поэтому для определения Т_усл необходи­мо знать содержание натрия бензоата в препарате.

Если таких данных нет, расчет следует вести по среднему преде­лу содержания данного компонента в препарате. Так, при титрова­нии 0,1 н. раствором кислоты хлороводородной эуфиллина по эти­лендиамину (содержание которого в комплексе находится в пределах 14—18%) Т_усл равен:

где 0,003005 — масса этилендиамина, в г, соответствующая I мл 0,1 н. раствора кислоты хлороводородной.

Коэффициент пересчета. При анализе комплексных соединений, состоящих из 2 веществ, чаще пользуются коэффициентом пере­счета на определяемое вещество. Коэффициент пересчета — част­ное от деления массы (или 100%) всего комплексного соединения на массу (или массовую долю) определяемого вещества, являюще­гося компонентом комплекса. Например, если определять эуфиллин титрованием по теофиллину (содержание в препарате — 80— 85%), го коэффициент пересчета составит 1,212 (100 : 82,5). При расчете количественного содержания эуфиллина в лекарственной смеси полученный результат нужно умножить на данный ко­эффициент, а при количественном определении препарата по эти­лендиамину коэффициент пересчета на эуфиллин (при содержа­нии этилендиамина 16%) составит 6,25 (100 : 16).

Анализ смесей лекарственных веществ без разделения компонентов

Если в состав смеси входят лекарственные вещества, близкие по химическим свойствам или растворимости, их можно анализиро­вать без предварительного разделения, используя различные дополнительные приемы.

В случае анализа жидких лекарственных форм, содержащих соли неорганических соединений, протекают реакции гидролиза, меша­ющие кислотно-основному титрованию других компонентов сме­си.

Для получения точных результатов соль неорганической приро­ды удаляют из реакционной среды путем осаждения. Этот прием лежит в основе количественного определения кислоты борной в сочетании с пинка сульфатом (пропись 18).

Пропись 18.

Раствора цинка сульфата 0,25% — ¡0,0 мл

Кислоты борной 0,2.

Для количественного определения цинка сульфата используют метод комплексонометрии. Ионы Zn²⁺ с комплексоном — трилоном Б — образуют 3 хелатных цикла:

Кислоту борную определяют методом алкалиметрии. Однако в результате гидролиза цинка сульфата реакция среды становится кислой, что мешает определению кислоты борной. Поэтому цинка сульфат предварительно осаждают калия гексацианоферратом (II):

Затем кислоту борную титруют 0,1 н. раствором натрия гидро­ксида в присутствии глицерина (химизм — см. пропись 25).

Методика.

Цинка сульфат. К I мл раствора прибавляют 5 мл раствора аммиачного буферного раствора, 0,02 г индикаторной смеси кислотного хром-черного специального и титруют 0,01 М раство­ром трилона Б до синего окрашивания.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,01 М раствора трилона Б соответствует 0,002876 г ZnSО₄.

Кислота борная. К 0,5 мл раствора прибавляют 2 мл свежепроки- пяченной охлажденной воды, 8 капель раствора калия гексанианоферрата (II), 5~6 мл нейтрализованного по фенолфталеину глицерина и титруют 0,1 н. раствором натрия гидроксида до розового окрашивания.

1 мл 0,1 н. раствора натрия гидроксида соответствует 0,006183 г Н₃ВО₃

Пропись 15 содержит лекарственные вещества, проявляющие восстановительные свойства (аскорбиновая кислота — 0,1 г. глюко­за — 0,5 г), определяемые титрованием стандартным раствором йода. Однако изменение pH среды делает возможным их последовательное определение в одной навеске.

Кислота аскорбиновая как более сильный восстановитель окисля­ется йодом в нейтральной среде до кислоты дегидроаскорби новой.

Оттитрованную жидкость используют для дальнейшего определе­ния глюкозы методом обратной йодометрии. В полученный раствор добавляют щелочь и избыток стандартного раствора йода:

Образовавшийся натрия гипойодит окисляет глюкозу до натри­евой соли кислоты глюконовой:

После добавления избытка раствора кислоты серной выде­ляется йод.

Следует учесть, что в данной реакции участвуют и йодид-ионы, полученные ранее при окислении кислоты аскорбиновой в эквивалентном ей количестве. Это обстоятельство находит отраже­ние в формуле последующего расчета содержания глюкозы.

Выделившийся йод оттитровывают стандартным раствором на­трия тиосульфата:

Методика. Кислота аскорбиновая. Растворяют 0,2 г порошка в 3—5 мл воды и титруют 0,1 н. раствором йода до появления неисче­зающего желтого окрашивания (раствор сохраняют для дальнейше­го определения глюкозы).

1 мл 0,1 н. раствора йода соответствует 0,008806 г кислоты аскорбиновой.

где 0,6 — масса одного порошка по прописи, г;

0,2 — навеска порошка, г.

Глюкоза. Оттитрованную жидкость количественно переносят в мерную колбу емкостью 25 мл, обмывая колбу для титрования во­дой. Объем доводят водой до метки и перемешивают. В склянку с притертой пробкой вносят 5 мл полученного раствора, 10 мл 0,1 н. раствора йода, 10 капель раствора натрия гидроксида. Склянку зак­рывают пробкой, перемешивают и ставят в темное место. Через 5 мин прибавляют 5 мл кислоты серной разведенной и выделивший­ся йод титруют 0,1 н. раствором натрия тиосульфата до исчезнове­ния синего окрашивания (индикатор — крахмал).

где 10 — объем 0,1 н. раствора йода, взятого в избытке, мл;

V_Na2S2O3 — объем 0,1 и. раствора натрия тиосульфата, пошедшего на титрование избытка раствора йода, мл;

5 _* V_l2 / 25 — объем 0,1 н. раствора йода, пошедшего на титрование кислоты аскорбиновой с учетом разбавления, мл;

T_l2 /глюкоза — титр 0,1 н. раствора йода по глюкозе, равный 0,009909 г/мл;

25 — объем мерной колбы, мл;

5 — объем аликвотной доли, мл.

Определение смесей солей, образованных сильными основаниями и слабыми кислотами

Соли сильных оснований и слабых кислот в результате гидроли­за имеют в водных растворах щелочную реакцию среды. Это позво­ляет определять их количественно титрованием стандартными ра­створами кислот.

Для выбора индикатора также необходимо учитывать pH раствора в точках эквивалентности

Примером смеси солей сильных оснований и слабых кислот явля­ется пропись Т1.

Пропись 27,

Натрия гидрокарбоната

Натрия бензоата по 4,0

Настоя травы термопсиса из 0,6 — 200,0 мл.

Для экспресс-анализа обычно берут навеску, содержащую по 0,1 — 0,15 г натрия гидрокарбоната и натрия бензоата и растворяют в 5— 10 мл воды. В 5 мл данной жидкой лекарственной формы содержа­ние лекарственных веществ находится в указанных пределах.

Титрование ингредиентов стандартным раствором кислоты хлоро­водородной осуществляется согласно уравнениям реакций:

Несмотря на то, что отношение константы ионизации кислоты бен­зойной (К_а — 6,35 _* 10^-5) к константе ионизации кислоты угольной (К_а — 4,2 _* 10^-7) меньше чем 10^-4, ступенчатое титрование данной смеси тем не менее возможно благодаря тому, что кислота угольная удаляется из смеси в процессе титрования, разлагаясь с выделением СО₂.

Значение pH в 1-й точке эквивалентности составляет:

Поэтому при определении натрия гидрокарбоната используют в качестве индикатора метиловый красный (интервал перехода ок­раски при pH 4,2-6,3; см. рисунок).

Для определения значения pH раствора кислоты бензойной, соответствующей 2-й точке эквивалентности, необходимо рассчи­тать теоретический расход титранта (объем аликвотной части мик­стуры — 5 мл):

Теоретическим объем 0,1 и. раствора кислоты хлороводородной,
эквивалентный количеству натрия гидрокарбоната в 5 мл микстуры:

 

Общий объем раствора после титрования будет равен 23,85 мл (6,95 + 11,9 + 5,0).

Молярную концентрацию кислоты бензойной в полученном рас­творе рассчитывают следующим образом:

Накопление в растворе кислоты бензойной приводит к измене­нию цвета индикатора раньше достижения точки эквивалентности. Поэтому в реакционную среду добавляют эфир, в который экстра­гируется кислота бензойная.

В качестве индикатора используют метиловый оранжевый, интер­вал изменения окраски которого наиболее близок для определения кислоты бензойной (pH 3,0 — 4,4). Следует также учесть, что ме­тиловый оранжевый не растворяется в эфире (в отличие от метило­вого красного) и удобен для фиксирования точки эквивалентности реакции, протекающей в водной фазе.

Методика. Натрия гидрокарбонат. 5 мл микстуры помешают в склянку с притертой пробкой, прибавляют 2 капли раствора мети­лового красного и титруют 0,1 н. раствором кислоты хлороводо­родной до ярко-розового окрашивания (V,).

1 мл 0,1 н, раствора кислоты хлороводородной соответствует 0,0084 г NaHCO₃

 

‘

Натрия бензоат. К оттитрованному раствору прибавляют 10-15 мл эфира, 2 капли раствора метилового оранжевого и титруют 0,1 н. раствором кислоты хлороводородной при энергичном взбалты­вании до ярко-розового окрашивания водного слоя (V₂).

1 мл 0,1 н. раствора кислоты хлороводородной соответствует 0,01441 г С₇Н₅NаО₂ (натрия бензоата).