Остаточные органические растворители (ОФС.1 .1.0008.15)
Государственная фармакопея 13 издание (ГФ XIII)
Взамен ГФ XII, ч.1,ОФС 42-0057-07
Остаточные органические растворители — летучие растворители, которые используются или образуются на любой стадии производства фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ или лекарственного препарата и полностью не удаляются после завершения технологического процесса.
Контролю на содержание органических растворителей подлежат фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества, а также лекарственные препараты независимо от способа применения, если при их получении или очистке используются органические растворители, или они могут образоваться в процессе производства.
Нормативная документация, регламентирующая качество таких фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, а также лекарственных препаратов, должна иметь раздел «Остаточные органические растворители».
Отсутствие данного раздела в нормативной документации должно быть обосновано.
Предельно допустимое содержание органических растворителей в лекарственных средствах определяется степенью их возможного риска для здоровья человека. Эти факторы положены в основу классификации органических растворителей:
- 1 класс — высокотоксичные растворители (генотоксичные канцерогены), применяемые в фармацевтическом производстве в исключительных случаях, когда нельзя отказаться от их использования (табл.1);
- 2 класс — негенотоксичные растворители. Нормирование их в лекарственных средствах обусловлено максимально допустимым количеством, принимаемым в составе суточной дозы лекарственного средства (табл. 2);
- 3 класс — растворители низкой токсичности, содержание которых до 0,5 % не требует подтверждения (табл. 3). Содержание таких растворителей допускается и в более высоких пределах, если это регламентировано правилами Надлежащей производственной практики или иными стандартами производства.
Определение содержания остаточных органических растворителей может быть осуществлено различными валидированными методиками. Наиболее часто для этих целей используется метод газовой хроматографии.
Содержание остаточных органических растворителей в лекарственных средствах регламентируется следующим образом:
- при наличии растворителей 1 класса каждый из них должен быть идентифицирован и определен количественно;
- при наличии растворителей 2 класса каждый из них должен быть идентифицирован и определен количественно;
- при наличии растворителей 3 класса, если их суммарное содержание не превышает 0,5 %, для определения допускается применение неспецифического метода «Потеря в массе при высушивании»; если их содержание превышает 0,5 %, каждый из них должен быть идентифицирован и определен количественно. Предельно допустимое содержание в лекарственных средствах остаточных органических растворителей 3 класса токсичности составляет 50 мг/сут.
Условия проведения анализа на остаточные органические растворители должны быть описаны в соответствующей нормативной документации.
Указание на необходимость определения в фармацевтической субстанции или готовой лекарственной форме иных органических растворителей и условия проведения их анализа должны содержаться в соответствующей нормативной документации.
Предельно допустимое содержание в лекарственных средствах остаточных органических растворителей 1 класса токсичности
Таблица 1. Предельно допустимое содержание в лекарственных средствах остаточных органических растворителей 1 класса токсичности
| Растворитель | Предельное содержание, ppm |
| Бензол | 2 |
| 1,1-Дихлорэтен | 8 |
| 1,2-Дихлорэтан | 5 |
| 1,1,1-Трихлорэтан | 1500 |
| Четыреххлористый углерод | 4 |
Предельно допустимое содержание в лекарственных средствах остаточных органических растворителей 2 класса токсичности
Таблица 2. Предельно допустимое содержание в лекарственных средствах остаточных органических растворителей 2 класса токсичности
| Растворитель | Предельное содержание, мг/сут | Предельное содержание, ppm |
| Ацетонитрил | 4,1 | 410 |
| Гексан | 2,9 | 290 |
| N,N- Диметилацетамид | 10,9 | 1090 |
| N, N- Диметилформамид | 8,8 | 880 |
| 1,2-Димстоксиэтан | 1,0 | 100 |
| 1.4-Диоксан | 3,8 | 380 |
| 1,2-Дихлорэтен | 18,7 | 1870 |
| Ксилол | 21,7 | 2170 |
| Кумол | 0,7 | 70 |
| Метанол | 30,0 | 3000 |
| Метилбутилкетон | 0,5 | 50 |
| Метиленхлорид | 6,0 | 600 |
| N-Метилпирролидон | 5,3 | 530 |
| Метилциклогексан | 11,8 | 1180 |
| 2-Метоксиэтанол | 0,5 | 50 |
| Нитрометан | 0,5 | 50 |
| Пиридин | 2,0 | 200 |
| Сульфолан | 1,6 | 160 |
| Тетрагидрофуран | 7,2 | 720 |
| Тетралин | 1,0 | 100 |
| Толуол | 8,9 | 890 |
| Трихлорэтен | 0,8 | 80 |
| Формамид | 2,2 | 220 |
| Хлорбензол | 3,6 | 360 |
| Хлороформ | 0,6 | 60 |
| Циклогексан | 38,8 | 3880 |
| Этиленгликоль | 6,2 | 620 |
| 2-Этоксиэтанол | 1,6 | 160 |
Растворители 3 класса токсичности, которые подлежат нормированию в соответствии с требованиями настоящей ОФС
Таблица 3. Растворители 3 класса токсичности, которые подлежат нормированию в соответствии с требованиями настоящей ОФС
Нет достоверных сведений о возможном риске для здоровья человека следующей группы растворителей (табл. 4). Тем не менее, в случае использования этих растворителей производитель должен обосновать их остаточное содержание.
Растворители с недостаточно обоснованной токсичностью
Таблица 4. Растворители с недостаточно обоснованной токсичностью
| 1,1 — Диэтоксипропан | Метилизопропилкетон |
| 1.1 -Диметоксиметан | Мегилтетрагидрофуран |
| 2,2-Диметоксипропан | Петролейный эфир |
| Изооктан | Трихлоруксусная кислота |
| Изопропиловый эфир | Трифторуксусная кислота |