ВЫБОР АНТИМИКРОБНЫХ ХИМИОПРЕПАРАТОВ ПРИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ

Глава 4. Выбор антиинфекционных химиопрепаратов при разных заболеваниях

• Герпетические инфекции
• Цитомегаловирусные инфекции
• Грипп
• Гепатиты

ГЕРПЕТИЧЕСКИЕ ИНФЕКЦИИ

Герпетические инфекции представляют собой группу инфекционных заболеваний, вызываемых вирусами герпеса человека. Установлено, что среди обширного семейства герпесов только 6 типов вызывают различные заболевания человека:

• вирус герпеса человека (вирус простого герпеса) 1 типа (ВПГ-1) — наиболее часто вызывает поражения слизистой оболочки полости рта, глаз и кожи (орофациальный герпес, его рецидивирующую форму — herpes labialis) и значительно реже — поражение гениталий;
• вирус герпеса человека (вирус простого герпеса) 2 типа (ВПГ-2) — вызывает поражение гениталий;
• вирус герпеса человека 3 типа (ВГЧ-3) или вирус varicella-zoster (VZ) — вызывает ветряную оспу и опоясывающий лишай;
• вирус герпеса человека 4 типа (ВГЧ-4) или вирус Эпштейна-Барра — вызывает инфекционный мононуклеоз, лимфому Беркитта, ворсистую лейкоплакию языка;
• вирус герпеса человека 5 типа (ВГЧ-5) — вызывает ЦМВ-инфекцию;
• вирус герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6) — вызывает острые поражения кожи у детей раннего возраста (ложную краснуху) и синдром хронической усталости у взрослых.

Этиологическая роль еще двух типов — ВГЧ-7 и ВГЧ-8 точно не установлена, хотя полагают, что ВГЧ-7 ассоциирован с лимфопролиферативными заболеваниями, а ВГЧ-8 — с саркомой Капоши.

Вирусы герпеса, кроме varicella-zoster, передаются преимущественно при контакте жидкостей тела носителя (кровь, слюна, сперма, секрет слизистых) с чувствительными участками тела неинфицированного человека. Это осуществляется контактным (в том числе половым) и трансфузионным путями, а также при трансплантации органов.

Вирус varicella-zoster передается воздушно-капельным путем. В дальнейшем вирус распространяется внутри организма гематогенным, лимфогенным и нейрогенным путями, инфицирует сенсорные ганглии вегетативной нервной системы, что практически обеспечивает его пожизненную персистенцию в организме человека. Это обстоятельство во многом определяет хроническое рецидивирующее течение инфекции, влияет на характер назначаемого лечения и его результаты.

В настоящее время существуют специфические противовирусные препараты для лечения инфекций, вызываемых ВПГ-1 и ВПГ-2, вирусом varicella-zoster, ЦМВ. Препаратами выбора для системной терапии герпетической инфекции являются аналоги нуклеозидов — ацикловир, валацикловир, пенцикловир и фамцикловир. Среди препаратов, рекомендуемых в настоящее время для лечения герпетической инфекции, аналоги нуклеозидов являются единственными, обладающими доказанной эффективностью.

Попытки одновременного применения иммуномодуляторов, индукторов интерферона, гормонов тимуса, адаптогенов и т.п. с целью активизации факторов иммунной защиты и повышения эффективности лечения лишены серьезных оснований. Нет ни одного исследования, выполненного в рамках доказательной медицины, свидетельствующего о положительном влиянии подобного рода «сопутствующей» терапии.

Несмотря на многочисленные и длительные исследования, до сих пор не получено эффективной профилактической вакцины против герпесвирусов, за исключением вируса varicella-zoster. Локальный характер поражения и латентное течение инфекции без вирусемии приводят к тому, что даже успешная выработка антител не предотвращает очередного рецидива.

Местное лечение очагов поражения наружными формами специфических препаратов возможно лишь при herpes labialis и, в сочетании с системным введением, при герпетическом кератите. При его осуществлении в продромальном периоде или сразу после первичных проявлений длительность обострения уменьшается и выраженность симптомов смягчается. В дополнение к специфическим препаратам целесообразно местное применение антисептиков при вторичной бактериальной инфекции, что способствует более быстрой эпителизации эрозивно-язвенных поражений.

ОРОФАЦИАЛЬНЫЙ ГЕРПЕС

Орофациальный герпес чаще вызывается ВПГ-1. Первичный эпизод обычно протекает в виде гингивостоматита и фарингита, рецидивы, как правило, в виде herpes labialis.

Выбор антимикробных препаратов

Лечение первичного эпизода проводится одним из противогерпетических ЛС для приема внутрь:

• ацикловир 0,2 г x 5 раз в сутки в течение 5 дней;
• ацикловир 0,4 г каждые 8 ч в течение 5 дней;
• валацикловир 0,5 г каждые 12 ч в течение 5 дней;
• фамцикловир внутрь 0,25 г каждые 8 ч в течение 5 дней.

Лечение первичного эпизода можно продолжать до 10 и более дней, если не произошло заживление элементов.

При ограниченных очагах и редких рецидивах herpes labialis можно ограничиться только местным лечением, которое проводится 5% кремом ацикловира или 2% кремом пенцикловира. Эффективность терапии зависит от сроков ее начала. Терапию следует начинать при появлении первых признаков наступающего рецидива в виде легкого зуда, парестезий, покраснения или в течение первых суток после появления пузырьковых высыпаний. Крем наносят на очаги поражения 5-6 раз в сутки в течение 5-10 дней. При наличии вторичной бактериальной инфекции элементы обрабатываются антисептиками. Местное лечение можно сочетать с системным, в случаях обширных поражений и частых рецидивов. При этом используется один из нижеприведенных режимов терапии внутрь, которые обладают равной эффективностью:

• ацикловир 0,4 г каждые 8 ч в течение 5 дней;
• ацикловир 0,2 г x 5 раз в сутки в течение 5 дней;
• ацикловир 0,8 г каждые 12 ч в течение 5 дней;
• валацикловир 0,5 г каждые 12 ч в течение 3-5 дней;
• фамцикловир 0,125 г каждые 12 ч в течение 5 дней.

ГЕНИТАЛЬНЫЙ ГЕРПЕС

Генитальный герпес вызывается обоими серотипами: ВПГ-1 (до 10%) и ВПГ-2 (90% случаев). Около 30% первичных эпизодов заболевания ассоциированы с ВПГ-1, однако число рецидивов значительно больше в случаях инфицирования ВПГ-2. Поэтому идентификация типов ВПГ имеет определенное значение для прогнозирования течения заболевания.

ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ

Специфическое лечение необходимо начинать как можно раньше после появления первых симптомов заболевания. Системная противовирусная химиотерапия позволяет добиться исчезновения клинических проявлений первичного эпизода или рецидива инфекции, а также предупредить их появление при условии начала лечения в продромальном периоде или в течение 1 сут после появления клинических признаков герпеса. Однако она не приводит к эрадикации вируса и не всегда влияет на частоту, тяжесть и риск развития рецидивов в последующем.

Особенностью противовирусной терапии является строгое соблюдение режима дозирования препаратов. Задержка приема очередной дозы препарата может вызвать явление так называемого «прорыва» — возобновления репликации вируса вследствие падения эффективной концентрации противовирусного препарата в крови.

Существуют следующие подходы к системной противовирусной терапии генитального герпеса:

• лечение первичного эпизода инфекции;
• эпизодическая противовирусная терапия (лечение каждого очередного рецидива);
• профилактическая (супрессивная) терапия, когда пациент получает непрерывное лечение на протяжении определенного времени для предупреждения репликации вируса и развития рецидива.

ПЕРВИЧНЫЙ ЭПИЗОД ГЕНИТАЛЬНОГО ГЕРПЕСА

Выбор антимикробных препаратов

Препараты выбора: ацикловир внутрь 0,2 г x 5 раз в сутки; ацикловир внутрь 0,4 г каждые 8 ч; ацикловир внутрь 0,8 г каждые 12 ч; валацикловир внутрь 0,5 г каждые 12 ч; фамцикловир внутрь 0,25 г каждые 8 ч.

Длительность терапии: 5 дней

Лечение первичного эпизода можно продолжать до 10 и более дней, если не произошло заживление элементов.

При первичном эпизоде герпетического проктита суточная доза ацикловира должна быть увеличена (внутрь 0,4 г x 5 раз в сутки в течение 7-10 дней).

РЕЦИДИВИРУЮЩИЙ ГЕНИТАЛЬНЫЙ ГЕРПЕС

Выбор антимикробных препаратов

Эпизодическая терапия

Препараты выбора: ацикловир внутрь 0,2 г х 5 раз в сутки; ацикловир внутрь 0,4 г каждые 8 ч; ацикловир внутрь 0,8 г каждые 12 ч; валацикловир внутрь 0,5 г каждые 12 ч; фамцикловир внутрь 0,125 г каждые 12 ч.

Длительность терапии: 5 дней, валацикловир — 3-5 дней.

Профилактическая (превентивная или супрессивная) терапия

Препараты выбора: ацикловир внутрь 0,4 г каждые 12 ч; валацикловир внутрь 0,5 г каждые 24 ч; фамцикловир внутрь 0,25 г каждые 12 ч.

Профилактическая (превентивная или супрессивная) терапия показана при частоте обострений 6 и более эпизодов в год. Число рецидивов при этом уменьшается на 75% и более, облегчается их клиническое течение и улучшается психосексуальное самочувствие больных.

При рецидивировании чаще 10 раз в год возможно применение супрессивной терапии валацикловиром в дозе 0,25 г или 0,5 г каждые 12 ч. Существующий опыт применения супрессивной терапии показал ее эффективность и безопасность. Длительность курса составляет от 3-6 мес до 1 года и более.

После 1 года такого лечения необходимо по желанию пациента делать перерывы для оценки естественного течения заболевания. При этом достаточно наблюдение в течение как минимум 2 обострений.

Так как заражение возможно при отсутствии симптомов заболевания, то пациентам рекомендуется использовать барьерные методы контрацепции (мужские и женские презервативы) при всех половых контактах со здоровыми партнерами.

Влияние супрессивной терапии на уменьшение асимптоматического выделения вируса и, соответственно, уменьшение риска передачи вируса продолжает изучаться.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ГЕНИТАЛЬНОГО ГЕРПЕСА У БЕРЕМЕННЫХ И НОВОРОЖДЕННЫХ

Безопасность системной терапии беременных ацикловиром, валацикловиром и фамцикловиром полностью не доказана. Назначение ацикловира беременным во время I триместра не повышает риск возникновения врожденных дефектов, по сравнению со средним уровнем в популяции. Результаты применения валацикловира и фамцикловира при беременности носят предварительный характер и не могут быть основанием для их регулярного использования.

Ацикловир может с осторожностью применяться беременными внутрь в дозах, указанных выше, как во время первичного эпизода, так и при рецидивах герпеса.

Заражение новорожденных в 90% случаев происходит во время родов, в 5-8% — во время беременности и лишь изредка — после родов. Заражение генитальным герпесом во время беременности может привести к ее самопроизвольному прерыванию. Наиболее опасным в плане инфицирования плода и новорожденного (риск составляет 30-50%) является возникновение первичного эпизода заболевания во второй половине беременности и накануне родов. Риск заражения при наличии рецидивирующего генитального герпеса или возникновении первичного эпизода в первой половине беременности составляет 3%.

При наличии у беременной симптомов генитального герпеса накануне или у роженицы во время родов показано кесарево сечение. Однако при герпетическом поражении шейки матки и безводном промежутке более 4-6 ч оперативное родоразрешение не предупреждает заражение новорожденного.

Применение беременным с рецидивирующим генитальным герпесом супрессивной терапии ацикловиром (0,4 г каждые 12 ч) за 4 нед до предполагаемого срока родов может предотвратить обострение и, таким образом, позволить родоразрешение через естественные родовые пути.

Несмотря на все профилактические меры нельзя полностью исключить возможность заражения новорожденных, поэтому необходимо тщательное наблюдение за ними.

При наличии признаков герпеса лечение новорожденных проводится незамедлительно ацикловиром в/в 30-60 мг/кг/сут в 3 введения в течение 21 дня.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ГЕНИТАЛЬНОГО ГЕРПЕСА У ПАЦИЕНТОВ С ИММУНОДЕФИЦИТОМ И ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ

Поражения, вызванные ВПГ у пациентов с иммунодефицитными состояниями (ВИЧ, лучевая, химиотерапия и др.), встречаются довольно часто и характеризуются тяжелым и нередко атипичным течением.

Выбор антимикробных препаратов

Эпизодическая терапия рецидивов

Препараты выбора: ацикловир внутрь 0,4 г ґ 5 раз в сутки; валацикловир внутрь 1 г каждые 12 ч; фамцикловир внутрь 0,5 г каждые 12 ч.

Длительность терапии: 5-10 дней.

Супрессивная терапия

Препараты выбора: ацикловир внутрь 0,4-0,8 г каждые 8-12 ч; валацикловир внутрь 0,5 г каждые 12 ч; фамцикловир внутрь 0,5 г каждые 12 ч.

При тяжелом течении эпизодов, а также при осложненной форме (диссеминированная инфекция, пневмония, гепатит, менингит, энцефалит и др.) как при отсутствии, так и при наличии иммунодефицитного состояния, необходимо в/в введение ацикловира в дозе 5 мг/кг/сут в течение 5-7 дней или до выздоровления.

При отсутствии эффекта от максимальных доз ацикловира возможно обнаружение ацикловирорезистентных штаммов ВПГ, которые также устойчивы к валацикловиру и фамцикловиру. В этих случаях рекомендуется фоскарнет (в России не зарегистрирован) в/в 0,04 мг/кг каждые 8 ч до ликвидации клинических проявлений.

Местное лечение генитального герпеса наружными формами противогерпетических препаратов неэффективно. При присоединении вторичной бактериальной инфекции, пораженные участки обрабатываются антисептиками.

ИНФЕКЦИИ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ВИРУСОМ varicella-zoster

Ветряная оспа представляет собой первичную инфекцию, вызываемую вирусом varicella-zoster. У детей (90% заболевания встречается до 13 лет) заболевание протекает относительно легко, у взрослых может осложниться энцефалитом и пневмонией.

Опоясывающий лишай возникает в результате реактивации вируса varicella-zoster в черепно-спинномозговых нервных ганглиях. Обычно развивается одностороннее поражение нерва и иннервируемого им участка кожи — дерматома.

ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ

Протигерпетические препараты используются для лечения обоих заболеваний. Они укорачивают период высыпаний на коже в среднем на один день, уменьшают число новых кожных элементов примерно на 25% и ослабляют выраженность общих симптомов у трети пациентов. Специфическое лечение необходимо начинать в первые сутки после начала заболевания. При опоясывающем лишае системная противовирусная терапия ускоряет заживление кожных элементов и уменьшает частоту острого неврита.

У детей 2-16 лет применяют ацикловир внутрь 20 мг/кг (но не более 0,8 г) каждые 6 ч в течение 5 дней.

У взрослых используют следующие режимы лечения:

• ацикловир внутрь 0,8 г ґ 5 раз в сутки в течение 7-10 дней;
• валацикловир внутрь 1,0 г каждые 8 ч в течение 7-10 дней;
• фамцикловир внутрь 0,25-0,5 г каждые 8 ч в течение 7-10 дней.

При тяжелых формах заболевания ацикловир вводят в/в в дозе 5-10 мг/кг у пациентов старше 12 лет, 0,5 г/м² — у детей 3 мес-12 лет и 10 мг/кг — у новорожденных, каждые 8 ч.

ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ

Цитомегаловирус вызывает различные заболевания. Наиболее тяжелые поражения наблюдаются у пациентов с иммунодефицитом и у новорожденных. ЦМВ способен персистировать в организме хозяина в латентном состоянии после острой инфекции. Реактивация может возникать при развитии иммунной супрессии, что сопровождается репликацией вируса в эпителии протоков почек, секреторных железах и его экскрецией со спермой, слюной, влагалищным отделяемым, грудным молоком.

Первичные ЦМВ-инфекции возникают у серонегативных пациентов, никогда прежде не инфицированных ЦМВ. Вторичные инфекции представляют собой активацию латентной инфекции или реинфекцию у сероположительного пациента. Первичные инфекции, как правило, имеют более тяжелое течение.

ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫЕ -ИНФЕКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ БЕЗ НАРУШЕНИЯ ИММУНИТЕТА

Первичная ЦМВ-инфекция у подростков и взрослых может протекать в виде синдрома инфекционного мононуклеоза. При этом ЦМВ-инфекция может сопровождаться рядом осложнений, например, интерстициальной пневмонией. Другими редкими осложнениями ЦМВ-инфекции могут быть гепатит, синдром Гийена-Барре (постинфекционная демиелинизирующая полинейропатия), менингоэнцефалит, миокардит, тромбоцитопения и др.

ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ НОВОРОЖДЕННЫХ

ЦМВ — один из наиболее частых этиологических факторов внутриутробной и перинатальной инфекции. Наиболее важным источником являются первородящие женщины, впервые перенесшие ЦМВ-инфекцию во время беременности. При вторичных ЦМВ-инфекциях беременных частота внутриутробного заражения плода значительно ниже, а у инфицированных новорожденных она часто протекает бессимптомно. У 25% внутриутробно инфицированных новорожденных наблюдаются симптомы инфекции (желтуха, гепатоспленомегалия, петехии, микроцефалия, хориоретинит, кальцификаты мозга и др.). Последствиями ЦМВ-инфекции являются неврологические осложнения, микроцефалия и отставание умственного развития.

Перинатальное заражение новорожденных обусловлено носительством ЦМВ в слизистой оболочке шейки матки на поздних сроках беременности и кормлением грудью. Перинатальные инфекции новорожденных, как правило, протекают бессимптомно, но могут приводить к нарушению слуха и отставанию умственного развития.

ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ СПИДОМ

До появления эффективной антиретровирусной терапии ЦМВ-инфекции являлись наиболее частыми оппортунистическими инфекциями при СПИДе. Заболевание чаще развивается в результате реактивации латентной инфекции при уровне CD4+ лимфоцитов менее 0,5 x 10⁹/л. Наиболее частым проявлением является ретинит (85%), реже эзофагит, колит, полирадикулопатия, вентрикулоэнцефалит и др.

ЦМВ-ретинит у больных СПИДом первоначально носит односторонний характер, но без лечения всегда распространяется на другой глаз, приводя к потере зрения.

ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ В ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ

Повышенная чувствительность реципиентов костного мозга и солидных органов к ЦМВ-инфекциям обусловлена использованием после трансплантации мощных иммуносупрессивных ЛС. Основными источниками инфекции являются донорский орган и переливаемая кровь, также может происходить и активация латентной инфекции у сероположительных реципиентов.

Наиболее угрожающей жизни инфекцией у реципиентов костного мозга является интерстициальная ЦМВ-пневмония, которая обычно развивается в течение 120 дней после пересадки. ЦМВ остается наиболее частым патогеном, выделяемым у реципиентов солидных органов, в частности печени. ЦМВ-гепатиты, особенно часто возникающие после первичной ЦМВ-инфекции, могут приводить к печеночной недостаточности, требующей повторной трансплантации. Кроме того, ЦМВ способствует развитию других оппортунистических инфекций и повышает риск отторжения трансплантата. Наиболее низкая заболеваемость ЦМВ-инфекциями наблюдается у реципиентов почек.

ДИАГНОСТИКА ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Наиболее широко используется выявление ЦМВ-антигенемии (определение в лейкоцитах с помощью моноклональных антител оболочечного белка ЦМВ — рр65), а также обнаружение ДНК ЦМВ в клиническом материале (метод ПЦР и ДНК-гибридов). При этом виремия может быть обнаружена раньше (за 10-12 дней до появления симптомов заболевания) и чаще, чем при использовании культурального метода. Присутствие ДНК ЦМВ в крови является ранним показателем ЦМВ-инфицирования после трансплантации и предиктором развития ЦМВ-инфекции у пациентов с низким уровнем CD4+ лимфоцитов. Кроме того, оно может служить показателем эффективности проводимой терапии.

Серологические методы (обнаружение антител класса IgМ и/или существенного увеличения титров антител класса IgG к ЦМВ) недостаточно ни для установления факта активной репликации ЦМВ, ни для подтверждения диагноза манифестной ЦМВ-инфекции. В настоящее время эти методы используются в основном для определения серологического статуса донора и реципиента в трансплантологии.

ВЫБОР АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Для противовирусной терапии ЦМВ-инфекций могут использоваться ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет и цидофовир. Однако до настоящего времени многие аспекты терапии (оптимальные режимы, комбинирование препаратов, время начала лечения) остаются неясными.

Ганцикловир разрешен для лечения ЦМВ-ретинита у пациентов с иммунодефицитом, а также при ЦМВ-колите, ЦМВ-эзофагите, ЦМВ-гепатите и ЦМВ-менингоэнцефалите. Он может улучшать состояние при ЦМВ-пневмонии у больных СПИДом и реципиентов солидных органов, но, в то же время, малоэффективен при пневмонии у реципиентов костного мозга. Для повышения эффективности в этих случаях его необходимо сочетать с ЦМВ-иммуноглобулином.

В связи со значительной заболеваемостью и летальностью при симптоматической врожденной ЦМВ-инфекции ганцикловир может быть использован для лечения новорожденных, но только при точном установлении диагноза. На основании имеющихся данных можно судить о том, что фармакокинетика, эффективность и токсичность ганцикловира у детей сходны с таковыми у взрослых.

Лечение ганцикловиром обычно проводят в 2 этапа: индукция и поддерживающая терапия (табл. 1).

Таблица 1. Лечение ЦМВ-ретинита у пациентов со СПИДом

Препарат	Этап	Режим дозирования
Ганцикловир (в/в)	Индукция	5 мг/кг каждые 12 ч, 14-21 день; 7,5 мг/кг каждые 12 ч, 14-21 день при неэффективности обычной дозы
	Поддерживающий	5 мг/кг/сут (в диапазоне 5-10 мг/кг/сут)
Ганцикловир (внутрь)	Поддерживающий	1,0 г каждые 8 ч
Ганцикловир (внутриглазной имплант) *		4,5 мг, 5-8 мес
Ганцикловир (внутриглазное введение) *		400 мкг 2 раза в неделю
Фоскарнет (в/в) *	Индукция	90 мг/кг каждые 12 ч, 14-21 день
	Поддерживающий	90-120 мг/кг/сут
Фоскарнет (внутриглазное введение) *		2,4 мг 2 раза в неделю
Цидофовир (в/в) *	Индукция	5,0 мг/кг 1 раз в неделю, 14 дней
	Поддерживающий	3-5 мг/кг каждые 2 нед

* Не зарегистрирован в России

Поддерживающая терапия необходима для большинства пациентов с иммунодефицитом, особенно со СПИДом. Если во время подерживающей терапии происходит рецидив ЦМВ-инфекции, необходимо провести повторный курс индукции.

Пероральный ганцикловир используется в основном для поддерживающей терапии ЦМВ-ретинита (при умеренно выраженной инфекции), однако при этом чаще наблюдаются рецидивы по сравнению с в/в поддерживающей терапией.

Для уменьшения системной токсичности могут использоваться инъекции ганцикловира (а также фоскарнета и цидофовира) в стекловидное тело или внутриглазные импланты ганцикловира и фоскарнета, которые достаточно эффективно контролируют течение ретинита и значительно улучшают качество жизни у пациентов, не переносящих системную терапию. К осложнениям этого вида терапии относятся кровотечение, инфекции, изменение рефракции зрения и отслойку сетчатки. Кроме того, наблюдалось вовлечение в инфекционный процесс другого глаза и даже генерализация ЦМВ-инфекции.

Эффективность противовирусной терапии следует оценивать клинически и вирусологически (перед началом терапии необходимо исследовать образцы крови и мочи на присутствие вируса и затем повторять исследование каждую неделю).

Учитывая, что ганцикловир выводится почками, в процессе лечения необходимо мониторировать уровень кретинина крови и корригировать дозу в соответствии с клиренсом креатинина. Поскольку ганцикловир обладает миелотоксичностью, он должен с большой осторожностью применяться у пациентов, получавших или получающих другие миелотоксичные препараты, включая зидовудин. Для контроля следует ежедневно или через день определять уровень лейкоцитов или тромбоцитов в крови. При снижении их числа более чем на 50% по сравнению с исходным (или при абсолютном числе лейкоцитов менее или равном 0,5 x 10⁹/л или тромбоцитов менее 25 x 10⁹/л), следует прекратить прием препарата. Индуцированная ганцикловиром нейтропения обычно носит обратимый характер, и показатели возвращаются к норме через 5-7 дней после его отмены. После этого можно возобновить терапию ганцикловиром в прежних или меньших дозах.

Фоскарнет, при равноценнной с ганцикловиром эффективности, оказывает лучшее влияние на выживаемость при ЦМВ-инфекции у пациентов со СПИДом. Комбинация ганцикловира и фоскарнета характеризуется синергидным или, по крайней мере, аддитивным действием in vitro, и превосходит по эффективности монотерапию при рецидивирующем ЦМВ-ретините. Недостатком фоскарнета является худшая переносимость и необходимость наличия постоянного в/в катетера.

Основным преимуществом цидофовира является длительный внутриклеточный период полувыведения и возможность проведения поддерживающей терапии в виде одной инъекции каждые 2 нед.

ПРОФИЛАКТИКА ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ

При появлении симптомов ЦМВ-инфекции у реципиентов костного мозга и солидных органов необходимо незамедлительно начинать противовирусную терапию. Препаратом выбора является ганцикловир в/в. У серонегативных реципиентов органов от сероположительного донора дополнительно можно применять ЦМВ-иммуноглобулин (однако его назначение в виде монотерапии при симптоматических ЦМВ-инфекциях недопустимо!).

В целом, существуют 2 стратегии предупреждения ЦМВ-инфекций в трансплантологии: профилактика и упреждающая терапия (табл. 2). Профилактика заключается в использовании противовирусного препарата или ЦМВ-иммуноглобулина немедленно после трансплантации всем пациентам или реципиентам из группы риска (ЦМВ-серонегативные реципиенты органов от ЦМВ-сероположительного донора). При упреждающей терапии противовирусный препарат назначается только при появлении лабораторных признаков репликации ЦМВ.

Таблица 2. Предупреждение ЦМВ-инфекций в трансплантологии

	Трансплантация почки		Трансплантация печени, сердца, поджелудочной железы		Трансплантация легких, кишечника
	Нет АЛА	АЛА	Нет АЛА	АЛА	Нет АЛА	АЛА
Реципиент(+)	1	2	3 (или 2)	3 (или 2)	3	3
Донор(+)/Реципиент(-)	3 (или 2)	3 (или 2)	3	3	3, 4	3, 4

Примечание:
АЛА — антилимфоцитарные антитела;
Донор(+) — ЦМВ-сероположительный донор;
Реципиент(+) — ЦМВ-сероположительный реципиент;
Реципиент(-) — ЦМВ-сероотрицательный реципиент.
1 — лечение ганцикловиром (в/в) при наличии симптомов заболевания в течение 2-3 нед или до достижения отрицательных результатов обнаружения антигенемии/ДНК вируса
2 — упреждающая терапия ганцикловиром (в/в) в течение 2-3 нед или до достижения отрицательных результатов обнаружения антигенемии/ДНК вируса или до окончания терапии АЛА
3 — профилактика ганцикловиром (1,0 г внутрь каждые 8 ч) в первые 3 мес после трансплантации
4 — ЦМВ-иммуноглобулин

Предпочтение профилактике следует отдавать в следующих ситуациях:

• у всех реципиентов легких и кишечника;
• у ЦМВ-сероотрицательных реципиентов сердца, печени, почек или поджелудочной железы от ЦМВ-сероположительных доноров;
• у ЦМВ-сероположительных реципиентов сердца, печени, почек или поджелудочной железы от сероположительных доноров, реципиентам немедленно после операции проводится индукция антителами к рецепторам Т-лимфоцитов.

ЦМВ-иммуноглобулин у реципиентов печени и почек значительно снижает частоту и тяжесть ЦМВ-инфекций, а также грибковых и паразитарных суперинфекций. Однако у пациентов из группы риска (см. выше) он недостаточно эффективен и не рекомендуется для монотерапии.

Наилучшие результаты достигаются при использовании ганцикловира (5-10 мг/кг/сут в/в или 3,0 г/сут внутрь). Длительность применения следует подбирать индивидуально, в зависимости от вида операции, ЦМВ-статуса реципиента и донора, но она должна составлять не менее 3 мес для предупреждения поздних ЦМВ-инфекций. Преимущества использования индукции ганцикловиром в/в в течение первых 2 нед, а также комбинации противовирусной терапии с ЦМВ-иммуноглобулином не доказано.

Упреждающая терапия ганцикловиром (в/в) имеет ряд недостатков. Во-первых, она не может полностью предупредить развитие ЦМВ-инфекций, а ее значение для профилактики других посттрансплантационных осложнений не изучено. Во-вторых, необходим тщательный мониторинг пациентов с еженедельными визитами в первые 2-3 мес после операции. В-третьих, необходимо иметь диагностические тесты для своевременного выявления активизации репликации ЦМВ. При этом отсутствуют общепризнанные значения уровня репликации вируса, при котором следует начинать упреждающую терапию.

ГРИПП

Грипп — острое инфекционное заболевание, вызываемое различными типами вирусов гриппа. Характеризуется острым началом, лихорадкой, общей интоксикацией и поражением респираторного тракта. Встречается преимущественно в виде эпидемий в зимнее время. В тяжелых случаях могут наблюдаться геморрагический бронхит, пневмония; возможен летальный исход.

Основные возбудители

В Европе и России заболевание вызывается преимущественно вирусами гриппа типов А и В, которые относятся к группе ортомиксовирусов. Уникальная изменчивость вируса гриппа А, высокая активность вирусной репликации, длительное применение противовирусных препаратов для лечения и профилактики гриппа и неадекватный режим дозирования приводят к селекции резистентных штаммов вируса. Поэтому эффективность противовирусной терапии гриппа зависит от соблюдения ряда условий: соответствие этиологии, экстренность применения, регулярность приема.

Выбор антимикробных препаратов

Препараты выбора: для лечения и профилактики гриппа — римантадин.

Альтернативные препараты: озельтамивир, занамивир*, амантадин.

^{* Применяется в виде ингаляций, в России не зарегистрирован.}

Риманатадин — основной препарат для лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом типа А. Амантадин в качестве средства для лечения и профилактики гриппа в России используется редко. Предпочтение следует отдавать римантадину, так как он обладает большей противовирусной активностью и лучшей переносимостью.

Озельтамивир, в отличие от римантадина и амантадина, применяется для лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусами как типа А, так и типа B. Занамивир используется только для лечения гриппа, вызванного вирусами А и В.

Лечение должно начинаться в течение 2 сут от момента появления первых клинических симптомов и продолжаться в течение 5 дней.

Химиопрофилактику гриппа следует проводить членам семьи и людям, тесно контактирующим с больным гриппом, пациентам из группы высокого риска (люди старше 65 лет, пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями — сердечная недостаточность, сахарный диабет и др.) и детям, длительно получающим ацетилсалициловую кислоту (из-за высокого риска развития синдрома Рея). Также профилактика должна обязательно проводиться у медицинских работников, которые находятся в тесном контакте с пациентами из групп высокого риска.

Химиопрофилактика эффективна в 70-90% случаев при гриппе, вызванном вирусом типа А, однако возможно развитие субклинических форм инфекции с образованием антител против вируса гриппа. Наибольшая эффективность профилактики наблюдается в том случае, если она продолжается на протяжении всего периода эпидемии.

Химиопрофилактика не заменяет вакцинацию, которая является важнейшей профилактической мерой. У пациентов из группы высокого риска рекомендуется сочетание профилактического приема противогриппозных препаратов и вакцинации. Химиопрофилактика после вакцинации проводится в течение 2 нед и не оказывает отрицательного влияния на способность к образованию антител.

Таблица. Лечение и профилактика гриппа

Препарат	Лечение		Профилактика
	доза	длительность	доза	длительность
Препараты выбора
Римантадин	Внутрь Взрослые: до 65 лет — 0,1 г каждые 12 ч; старше 65 лет — не более 0,1 г/сут; дети старше 1 года — 5 мг/кг/сут (но не более 0,15 г) в 2 приема	5 дней	Внутрь Взрослые: до 65 лет — 0,1 г каждые 12 ч; старше 65 лет — не более 0,1 г/сут; дети старше 1 года: 5 мг/кг/сут (но не более 0,15 г) в 2 приема	Не менее 2 нед, причем прием должен продолжаться в течение 1 нед после окончания эпидемии
Альтернативные препараты
Озельтамивир	Внутрь Взрослые и дети старше 12 лет: 0,075-0,15 г каждые 12 ч. Пациенты с клиренсом креатинина 10-30 мл/мин: 0,075 г каждые 24 ч	5 дней	Внутрь Взрослые и дети старше 12 лет: 0,075 г каждые 24 ч. Пациенты с клиренсом креатинина 10-30 мл/мин: 0,075 г через день	4-6 нед
Амантадин	Внутрь Взрослые: до 65 лет — 0,1 г каждые 12 ч; старше 65 лет — не более 0,1 г/сут; дети старше 1 года — 5 мг/кг/сут (но не более 0,15 г) в 2 приема	5 дней	Внутрь Взрослые: до 65 лет — 0,1 г каждые 12 ч; старше 65 лет — не более 0,1 г/сут; дети старше 1 года — 5 мг/кг/сут (но не более 0,15 г) в 2 приема	Не менее 10 дней

ГЕПАТИТЫ

Вирусные гепатиты — наиболее частая причина развития заболеваний печени. В настоящее время описано 7 гепатотропных вирусов — А, В, С, D, E, G, TTV. Из них наибольшую проблему представляют вирусы гепатита В (ВГВ), С (ВГС) и D (ВГD) в связи с высокой частотой развития хронических форм инфекции и в последующем таких тяжелых поражений печени как цирроз и ГЦК. По данным ВОЗ в мире около 400 млн носителей ВГВ и 170 млн инфицированных ВГС. У 350 млн пациентов имеет место ХГВ и у 127 млн — ХГС. ВГВ является причиной смерти 1-2 млн пациентов в год, смертность от осложнений ХГВ занимает 9 место в общей структуре смертности. Частота развития ХГВ у пациентов, перенесших острую инфекцию, составляет 5% у взрослых, 10% у подростков и около 90% при перинатальном инфицировании. Частота развития ХГС после острой инфекции 75-85%.

Специфическая противовирусная терапия в настоящее время разработана и применяется для лечения ХГВ, ХГС, ХГD и острого гепатита С. Основными целями проведения противовирусной терапии ХВГ являются: предупреждение развития цирроза, ГЦК, замедление прогрессирования болезни. Ближайшие цели противовирусной терапии: нормализация уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ), сероконверсия HBeAg => HBeAb (у пациентов с ХГВ), подавление репликативной активности вируса, улучшение гистологической картины. Полная эрадикация вируса достигается редко.

ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В¹

В клинической практике широко применяются два препарата для лечения ХГВ — альфа-ИФН и ламивудин, ряд препаратов находятся на разных стадиях клинических испытаний (энтекавир, фамцикловир, адефовир). Кроме того, изучается эффективность комбинированной терапии альфа-ИФН + ламивудин. Показанием к проведению терапии (табл.1) является активный ХГВ (репликативная форма ХГВ), признаками которого являются обнаружение HВеAg, HBV ДНК в сыворотке крови, повышенный уровень сывороточных трансаминаз, морфологические признаки ХГВ по данным пункционной биопсии печени. У HBeAg-/HBeAb+ пациентов, реже выявляется репликация HBV и активный воспалительный процесс в печени. Однако у части таких пациентов репликация HBV продолжается и заболевание находится в активной форме (HBeAg-негативный ХГВ). В таких ситуациях отсутствие HВeAg обусловлено мутацией вируса в pre-core регионе, в результате чего HВeAg не секретируется.

^{1 Диагностическими критериями хронического гепатита В являются: наличие в крови HBsAg > 6 месяцев; HBV ДНК в сыворотке крови >105 копий/мл при определении методом ПЦР или положительный результат при исследовании неамплификационными методами; постоянно или периодически повышенный уровень АЛТ/АСТ в сыворотке крови; гистологическая картина хронического гепатита по данным биопсии печени (гистологический индекс активности воспалительно-некротического процесса в печени і4).}

Таблица 1. Рекомендации по лечению хронического гепатита В

HbeAg	HBV ДНК*	АЛТ	Тактика лечения
+	+	< 2 верхних границ нормы	Низкая эффективность альфа-ИФН и ламивудина. Наблюдение пациента, назначение терапии при повышении АЛТ.
+	+	> 2 верхних границ нормы	Препарат выбора — альфа-ИФН. При отсутствии ответа на альфа-ИФН, и при противопоказаниях к применению альфа-ИФН — ламивудин
—	+	> 2 верхних границ нормы	Препарат выбора ламивудин.
—	—	Выше нормы менее чем в 2 раза	Лечения не требуется
+/-	+	Цирроз печени	Компенсированный: предпочтительнее терапия ламивудином, терапия альфа-ИФН требует тщательного наблюдения. Декомпенсированный: терапия ламивудином. Оптимальная продолжительность лечения не установлена.
+/-	—	Цирроз печени	Компенсированный: наблюдение пациента Декомпенсированный: трансплантация печени.

^{* Концентрация HBV ДНК >105 копий/мл при использовании ПЦР или положительный результат при использовании неамплификационных методов.}

Терапия хронического гепатита В альфа-ИФН

Используется один из стандартных режимов дозирования (табл. 2). Полный ответ (нормальный уровень АЛТ и отсутствие ДНК HBV в крови, сероконверсия HBeAg => НBеAb на протяжении > 6 мес после завершения терапии) регистрируется у 25-40% взрослых и у 50% детей. У 10-45% пациентов между 8-й и 12-й неделями от начала терапии альфа-ИФН отмечается повышение уровня сывороточных трансаминаз в 5-20 раз по сравнению с исходными — так называемый «цитолитический криз». Его развитие объясняется разрушением гепатоцитов в результате иммунного ответа на вирусные антигены. Наличие цитолитического криза расценивают как хороший прогностический признак, но, в то же время, его отсутствие не всегда свидетельствует о плохом ответе на проводимую терапию. Терапия альфа-ИФН ХГВ, вызванного pre-core мутантом HBV (HBsAg+, HBeAg-, HBeAb+, HBV ДНК+), менее эффективна, чем терапия заболевания, ассоциированного с «диким» штаммом (HBsAg+, HBeAg+, HBV ДНК+).

Таблица 2. Режимы дозирования препаратов, применяемых для терапии гепатитов

Препарат	Хронический гепатит В	Хронический гепатит С	Хронический гепатит D	Острый гепатит С
Рекомбинантный альфа-ИФН	10 млн МЕ 3 раза в неделю или 5 млн МЕ/сут в течение 16-24 нед Суммарная доза ИФН — 30-35 млн ME/нед	3 млн МЕ п/к 3 раза в неделю в течение 48 нед	5 млн ME/сут или 10 млн ME 3 раза в неделю в течение 12 нед	5 млн МЕ/сут в течение 4 недель, затем 5 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 20 нед
Пегилированный альфа-ИФН	Схема не разработана	0,5-2,0 мкг/кг п/к 1 раз в неделю в течение не менее 6 мес	Не применяется	Не применяется
Ламивудин	0,1 г/сут в течение 12 мес	Не применяется	Не применяется	Не применяется
Комбинированная терапия рибавирин + альфа-ИФН	Не применяется	Рибавирин 1,0 г/сут (масса тела до 75 кг) и 1,2 г/сут (масса тела более 75 кг) + альфа-ИФН — 3 млн МЕ п/к 3 раза в неделю в течение 48 нед*	Рибавирин 1,0 г/сут (масса тела до 75 кг) и 1,2 г/сут (масса тела более 75 кг) + альфа-ИФН — 3 млн МЕ п/к 3 раза в неделю в течение 48 нед*	Не применяется

^{* Возможно уменьшение дозы альфа-ИФН до 1,5 млн МЕ при развитии серьезных НР и рибавирина до 0,6 г/сут при снижении уровня гемоглобина менее 100 г/л}

Терапия ХГВ ламивудином

Стандартный курс терапии ламивудином проводится в течение 12 мес (табл. 2). Препарат эффективен при инфицировании как «диким» штаммом, так и pre-core мутантом.

В качестве препарата выбора ламивудин может рассматриваться в следующих случаях: HBeAg- пациенты (pre-core мутант HBV), наличие противопоказаний к назначению альфа-ИФН, неэффективность предшествующей терапии альфа-ИФН, плохая переносимость альфа-ИФН, декомпенсированный цирроз печени. Оптимальный ответ на лечение ламивудином наблюдается у пациентов с исходным уровнем АЛТ в 5 раз выше верхней границы нормы.

ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРОГО ГЕПАТИТА С

Показано, что применение альфа-ИФН при остром ВГС в течение первых 3-4 мес уменьшает риск развития хронического гепатита на 40-50%. Предполагается более выраженный ответ на терапию при режиме высоких доз и длительном курсе лечения, однако число исследований по данной проблеме ограничено.

ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С

Существует 4 варианта терапии ХГС, которые в порядке возрастания эффективности можно разместить следующим образом:

• монотерапия альфа-ИФН;
• альфа-ИФН + рибавирин;
• монотерапия пег-ИФН;
• пег-ИФН + рибавирин.

На стадии клинических испытаний находится левовирин — левовращающий изомер рибавирина, который, по предварительным данным, реже вызывает НР.

Выбор антимикробных препаратов

В настоящее время в качестве стартовой терапии рассматривается комбинация альфа-ИФН + рибавирин. Кроме того, она показана пациентам, у которых монотерапия альфа-ИФН оказалась неэффективна. Монотерапия альфа-ИФН может проводиться в случае противопоказаний к применению рибавирина (табл. 3), однако более рациональной в данной ситуации является монотерапия пег-ИФН. Монотерапия альфа-ИФН рекомендуется в качестве стартовой при наличии следующих условий:

• генотип ВГС 2 или 3;
• наличие умеренной степени активности процесса и минимального фиброза по данным биопсии печени;
• невысокий уровень РНК ВГС (менее 2 x 10⁶копий/мл);
• низкий уровень активности АЛТ (не более 3 норм), регистрируемый до начала терапии ИФН;
• молодой возраст (до 40 лет) на момент заражения;
• женский пол, отсутствие избыточной массы тела;
• отсутствие повышенного уровня железа в сыворотке крови;
• отсутствие холестаза.

Таблица 3. Показания и противопоказания к терапии хронического гепатита С

Показания *	Противопоказания
	альфа-ИФН	рибавирин
Персистирующее повышение уровня сывороточных трансаминаз Определение HCV РНК в сыворотке Портальный фиброз или умеренное воспаление по данным биопсии печени	Тяжелая депрессия Декомпенсированный цирроз печени Злоупотребление алкоголем Наркомания Аутоиммунные заболевания Выраженная нейтропения или тромбоцитопения Неконтролируемый диабет Неконтролируемая гипертензия	Анемия (гемоглобин менее 110 г/л), гемоглобинопатия ИБС Беременность Неадекватная контрацепция Заболевания периферических сосудов Гемодиализ Подагра

^{* В идеальном варианте пациенты должны соответствовать всем критериям}

Оценка эффективности терапии ХГС альфа-ИФН проводится на 12-й неделе терапии, в случае отсутствия эффекта терапия альфа-ИФН отменяется в связи с низкой вероятностью вирусологического ответа на терапию. При интерферонотерапии ХГС (в отличие от ХГВ) цитолитический криз отсутствует, что, прежде всего, связано с различиями в патогенезе этих заболеваний. Полный ответ (нормальный уровень АЛТ и отсутствие РНК ВГС в крови на протяжении 6 мес и более после завершения терапии) регистрируется у 10-30% пациентов. Несмотря на то, что повышение дозы и/или продолжительности терапии альфа-ИФН приводит к увеличению частоты вирусологического ответа на момент окончания курса лечения, повышения частоты полного ответа на терапию не происходит. Поэтому в качестве методов повышения эффективности терапии рассматривают комбинированную терапию и/или применение пегилированных производных интерферона.

Применение комбинированной терапии (альфа-ИФН + рибавирин) позволяет повысить эффективность терапии до 30-65% (28-31% при генотипе ВГС 1, 4, 5, 6 и 64-66% при генотипе 2 или 3). Использование пег-ИФН позволяет добиться полного эффекта у 45-50%, а комбинация пег-ИФН с рибавирином — у 54-56% пациентов. Лечение пег-ИФН проводят в течение 1 года. Если через 6 мес терапии не происходит элиминации РНК HCV из сыворотки, терапию отменяют. Особенности терапии отдельных категорий пациентов (с рецидивом или отсутствием ответа после монотерапии альфа-ИФН, с циррозом печени) приведены в табл. 4.

Таблица 4. Терапия отдельных категорий пациентов с хроническим гепатитом С

Категория пациентов	Рекомендуемая терапия
Не ответившие на монотерапию альфа-ИФН	Оптимальные режимы не установлены, применение комбинации альфа-ИФН + рибавирин позволяет достичь полного ответа не более чем у 10% пациентов
Рецидив после монотерапии альфа-ИФН	Рибавирин + альфа-ИФН. Полный ответ — 30% (генотип 1), 73% (не 1 генотип)
Не ответившие на комбинированную терапию альфа-ИФН + рибавирин	Оптимальные режимы не установлены
ХГС на фоне компенсированного цирроза печени	Пег-ИФН. Полный ответ — 26%, стойкий вирусологический* — 34%, гистологический — 54%
Коинфекция HCV + ВИЧ	Рибавирин + альфа-ИФН. Частота полного ответа ниже на 13-15%, чем у пациентов без ВИЧ-инфекции

^{* Отсутствие HCV РНК через 24 нед после окончания терапии}

ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА D

Рекомендуются высокие дозы альфа-ИФН (табл. 1) до достижения нормализации уровня сывороточных трансаминаз и далее в течение 12 мес. К концу терапии биохимический и вирусологический ответ отмечается у 50% пациентов, однако полный ответ на терапию регистрируется только у 10% больных.