ВОЗБУДИТЕЛИ ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ
Глава 2. Механизмы резистентности микроорганизмов
Streptococcus pneumoniae. В последнее десятилетие отмечается появление и распространение в ряде стран пенициллинорезистентных пневмококков, а также штаммов, устойчивых к макролидным антибиотикам, хлорамфениколу, тетрациклинам и ко-тримоксазолу. При этом в некоторых регионах резистентность к макролидам превалирует над устойчивостью к пенициллину.
У здоровых детей дошкольного возраста из организованных коллективов (Москва, Смоленск и Ярцево) в среднем 7,5% пневмококков, выделенных из носоглотки, были умеренно резистентны к пенициллину (МПК 0,12-1 мг/л). Не было обнаружено штаммов с высоким уровнем резистентности (МПК і 2 мг/л). Все штаммы с умеренной устойчивостью к пенициллину были чувствительны к амоксициллину/клавуланату. Уровень резистентности к макролидным антибиотикам составил 4,6%. Наиболее высокий уровень резистентности был отмечен к ко-тримоксазолу — 56,8% пневмококков.
По данным многоцентрового исследования «ПеГАС-1» умеренно резистентные к пенициллину штаммы S.pneumoniae составили 7%, при этом 2% штаммов имели МПК пенициллина і 2 мг/л. Все штаммы с промежуточной устойчивостью к пенициллину сохраняли чувствительность к цефалоспоринам. Частота резистентности к эритромицину составила 6,2%. Наиболее существенной проблемой является устойчивость S.pneumoniae к тетрациклину (27,1%) и к ко-тримоксазолу (32,4%).
Результаты многоцентрового исследования резистентности пневмококков, выделенных у детей 1-14 лет с инфекциями ДП (исследование CARTI, 2001), представлены на рис. 1.
Рисунок 1. Резистентность (%) S.pneumoniae (CARTI, 2001 г.)
* Умереннорезистентные штаммы.
Сокращения:
ЭРИ — эритромицин; КЛА — кларитромицин; АЗМ — азитромицин; МДК — мидекамицин;
СПМ — спирамицин; КЛД — клиндамицин; Х/Д — хинупристин/дальфопристин.
Многоцентровое исследование распространенности антимикробной резистентности клинических штаммов S.pneumoniae, проведенное в 2000-2001 гг. Научно-методическим центром Минздрава РФ по мониторингу антибиотикорезистентности и НИИ антимикробной химиотерапии (г. Смоленск) в различных регионах России, выявило значительные региональные вариации лекарственной устойчивости (табл. 1). Штаммы пневмококка со сниженной чувствительностью к пенициллину встречались редко, за исключением центров из Сибири, где были обнаружены не только умереннорезистентные к пенициллину изоляты, но и штаммы с МПК 4-8 мг/л.
Таблица 1. Резистентность (%) клинических штаммов S. pneumoniae в различных регионах России
(2000-2001 гг.)
| Регион (N) | ПЕН | ТЛМ | ЭРИ | АЗМ | КЛА | КЛД | ЛВФ | Х/Д |
| Центральный (75) | 5,3 | 0 | 4 | 4 | 4 | 1,3 | 0 | 0 |
| Северо-Западный (323) | 2,5 | 0 | 1,9 | 1,9 | 1,9 | 0,6 | 0 | 0 |
| Южный (10) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Урал (8) | 0 | 0 | 1,3 | 1,3 | 1,3 | 1,3 | 0 | 0 |
| Сибирь (52) | 13,5 | 0 | 3,8 | 3,8 | 3,8 | 1,9 | 0 | 0 |
| Все (468) | 4,1 | 0 | 2,6 | 2,6 | 2,6 | 1,1 | 0 | 0 |
Сокращения:
ПЕН — пенициллин; ТЛМ — телитромицин; ЭРИ — эритромицин;
АЗМ — азитромицин; КЛА — кларитромицин; КЛД — клиндамицин;
ЛВФ — левофлоксацин; Х/Д — хинупристин/дальфопристин.
Резистентность пневмококков к макролидам была обусловлена, преимущественно, активным выведением антибиотиков из бактериальных клеток и изменением мишени действия (метилирование рибосом). Однако впервые были обнаружены штаммы с новыми механизмами устойчивости (мутации в 23S рРНК и рибосомальных белков L4).
Проспективное исследование резистентности пневмококков, выделенных при инфекциях ДП у госпитализированных пациентов в нескольких стационарах Москвы в 1998-1999 гг. и 2000-2001 гг., продемонстрировало некоторое снижение частоты резистентности к пенициллину и, в меньшей степени, к макролидам (табл. 2).
Таблица 2. Резистентность (%) S.pneumoniae, выделенных в стационарах Москвы в 1998-2001 гг.
| Период | ЭРИ | КЛА | АЗМ | СПМ | КЛД | ПЕН | ХФ | ТЕТ | ТСМ |
| 1998-1999 | 12,1 | НД | 14,3 | 14,8 | 9,5 | 23,7 | 12,6 | 42,6 | 35,6 |
| 2000-2001 | 8,4 | 6,6 | 7,9 | 7,5 | 1,8 | 10,0 | 35,8 | 22 | НД |
Сокращения:
НД — нет данных; ЭРИ — эритромицин; КЛА — кларитромицин;
АЗМ — азитромицин; СПМ — спирамицин; КЛД — клиндамицин;
ПЕН — пенициллин; ХФ — хлорамфеникол; ТЕТ — тетрациклин;
ТСМ — ко-тримоксазол.
Streptococcus pyogenes отличается высокой и полной чувствительностью к пенициллинам и цефалоспоринам. β-лактамы остаются единственным классом антибиотиков, к которым у S.pyogenes не развилась резистентность. Актуальной проблемой является устойчивость к макролидам, которая в некоторых регионах мира превышает 30%.
Результаты первого многоцентрового исследования резистентности S.pyogenes в России, проведенного в рамках исследования ПеГАС-1 в 2000 г., представлены на рис. 2.
Рисунок 2. Резистентность (%) S.pyogenes (ПеГАС-1, 2000 г.)
Сокращения:
ПЕН — пенициллин; ЭРИ — эритромицин; АЗМ — азитромицин;
КЛА — кларитромицин; КЛД — клиндамицин; ТЕТ — тетрациклин;
ЛВФ — левофлоксацин.
Многоцентровое исследование резистентности клинических штаммов S.pyogenes, проведенное в 2000-2001 гг., позволило изучить распространенность устойчивости прежде всего к макролидам в различных регионах России (табл. 3). Частота резистентности к эритромицину варьировала и достигала 11,4%, при этом не было обнаружено штаммов, устойчивых к телитромицину, представителю нового класса антибиотиков — кетолидов. Почти в 90% случаев резистентность к макролидам была обусловлена метилированием рибосом, в остальных случаях она была связана с активным выведением (эффлюксом) антибиотика из клетки.
Таблица 3. Резистентность (%) клинических штаммов S.pyogenes, 2000-2001 гг.
| Регион (N) | ПЕН | ТЛМ | ЭРИ | АЗИ | КЛА | КЛД | ЛВФ | Х/Д |
| Центральный (45) | 0 | 0 | 8,9 | 8,9 | 8,9 | 0 | 0 | 0 |
| Северо-Западный (498) | 0 | 0 | 11,4 | 11,4 | 11,4 | 0,4 | 0 | 0 |
| Южный (10) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Урал (31) | 0 | 0 | 3,2 | 3,2 | 3,2 | 6,5 | 0 | 0 |
| Сибирь (16) | 0 | 0 | 25 | 25 | 25 | 0 | 0 | 0 |
| Все (468) | 0 | 0 | 11 | 11 | 11 | 0,7 | 0 | 0 |
Сокращения:
ПЕН — пенициллин; ТЛМ — телитромицин; ЭРИ — эритромицин;
АЗМ — азитромицин; КЛА — кларитромицин; КЛД — клиндамицин;
ЛВФ — левофлоксацин; Х/Д — хинупристин/дальфопристин.
Haemophilus influenzae. Основным механизмом устойчивости H.influenzae к аминопенициллинам (ампициллину и амоксициллину) является продукция плазмидных β-лактамаз. Согласно данным, полученным при исследовании в Москве, Смоленске и Ярцево в 1998 г., продукция β-лактамаз пока не является существенной проблемой: резистентность к ампициллину составила 2,3%.
Наибольшее значение имеет резистентность H.influenzae к ко-тримоксазолу, которая составила 20,9% (рис.3).
Рисунок 3. Резистентность (%) клинических штаммов H.influenzae (ПеГАС-1, 2000 г.)
Сокращения:
АМП — ампициллин; АМК — амоксициллин/клавуанат; ЦФМ — цефуроксим;
ЦТМ — цефотаксим; АЗМ — азитромицин; ТЕТ — тетрациклин;
ЦИП — ципрофлоксацин; ХФ — хлорамфеникол; ТСМ — ко-тримоксазол.
Neisseria gonorrhoeae. Определение чувствительности гонококков представляет трудную задачу и требует использования специальных питательных сред, поэтому в России практически отсутствуют достоверные данные о резистентности N.gonorrhoeae к АМП.
Результаты исследования чувствительности гонококков в Москве и Смоленске в 2000 г. представлены на рис. 4. Примечателен высокий уровень резистентности гонококков к пенициллину, тетрациклину. Обращает внимание устойчивость гонококков в Москве к спектиномицину (23%) и ципрофлоксацину (7%), причем в последнем случае за счет резистентных, а не умеренно резистентных, штаммов.
Рисунок 4. Резистентность (%) N.gonorrhoeae (2000 г.)
Сокращения:
ПЕН — пенициллин; АМК — амоксициллин/клавуанат; СКМ — спектиномицин;
ТЕТ — тетрациклин; ЦИП — ципрофлоксацин; ЦФС — цефтриаксон.
Escherichia coli является наиболее частым возбудителем внебольничных инфекций МВП. На рис. 5 представлены результаты многоцентровых исследований резистентности к антибиотикам грамотрицательных возбудителей инфекций МВП у женщин с острым и рецидивирующим циститом, находившихся на амбулаторном лечении (исследование UTIAP). В 1998 г. исследование проводилось в Москве, Смоленске и Новосибирске; в 2001 г. участвовали центры из Москвы, Санкт-Петербурга, Смоленска, Ростова-на-Дону, Екатеринбурга, Новосибирска.
Рисунок 5. Резистентность (%) уропатогенных E.coli (UTIAP, 1998-2001 гг.)
Сокращения:
AMП — ампициллин; ГЕН — гентамицин; TСМ — ко-тримоксазол; НФ — нитрофурантоин;
НАЛ — налидиксовая кислота; ЦИП — ципрофлоксацин; НОР — норфлоксацин.
Как следует из представленных данных, наиболее высокий уровень резистентности наблюдался к ампициллину (33,3%) и ко-тримоксазолу (18,4%). Наименьшая устойчивость отмечалась к фторхинолонам.
При сравнительном анализе результатов исследований в 1998 г. и в 2000 г. отмечается повсеместный небольшой рост резистентности ко всем исследовавшимся АМП, в том числе к фторхинолонам (ципрофлоксацин, норфлоксацин).
В 2000 г. было проведено первое многоцентровое исследование резистентности к АМП возбудителей внебольничных инфекций МВП у детей — исследование АРМИД-2000. Наиболее частым возбудителем во всех центрах-участниках была E.coli (табл. 4). Обращает на себя внимание высокий уровень устойчивости E.coli к амоксициллину (31-67,6%) и ко-тримоксазолу (17,2-45,9%). Наименьшая резистентность отмечалась к амоксициллину/клавуланату, фосфомицину, ципрофлоксацину, налидиксовой кислоте, гентамицину и нитрофурантоину.
Таблица 4. Резистентность (%) E.coli, выделенных у детей с внебольничными инфекциями МВП (АРМИД-2000).
| АМП | Москва, N=85 |
С.-Петербург, N=36 |
Смоленск, N=73 |
Казань, N=45 |
Оренбург, N=26 |
Иркутск, N=37 |
Н.-Новгород, N=29 |
| Амоксициллин | 49,4 | 48,6 | 57,5 | 48,9 | 50 | 67,6 | 31 |
| Амоксициллин/ клавуланат | 1,2 | 8,6 | 5,5 | 4,4 | 0 | 8,1 | 0 |
| Цефуроксим | 0 | 8,6 | 5,5 | 13,3 | 0 | 0 | 0 |
| Цефоперазон | 1,2 | 8,6 | 5,5 | 13,3 | 0 | 0 | 0 |
| Цефтриаксон | 0 | 2,9 | 2,7 | 11,1 | 0 | 0 | 0 |
| Цефотаксим | 0 | 2,9 | 2,7 | 8,9 | 0 | 0 | 0 |
| Цефтазидим | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Цефтибутен | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Цефепим | 0 | 2,9 | 1,4 | 2,2 | 0 | 0 | 0 |
| Имипенем | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Налидиксовая кислота |
9,4 | 2,9 | 6,8 | 8,9 | 0 | 0 | 17,2 |
| Ципрофлоксацин | 1,2 | 0 | 2,7 | 4,4 | 0 | 0 | 13,8 |
| Гентамицин | 4,7 | 5,7 | 11 | 15,5 | 3,8 | 13,5 | 0 |
| Нетилмицин | 2,4 | 2,9 | 2,7 | 0 | 3,8 | 2,7 | 0 |
| Амикацин | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Фосфомицин | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Ко-тримоксазол | 32,9 | 34,3 | 39,7 | 35,6 | 38,5 | 45,9 | 17,2 |
| Нитрофурантоин | 5,9 | 0 | 1,4 | 2,2 | 0 | 0 | 0 |
Вторым по частоте возбудителем инфекций МВП у детей в амбулаторных условиях была K.pneumoniae (рис. 6), наибольшей активностью в отношении которой обладали ципрофлоксацин, налидиксовая кислота и фосфомицин.
Рисунок 6. Резистентность (%) K.pneumoniae, выделенных у детей с амбулаторными ИМП (АРМИД-2000).
Сокращения:
АМЦ — амоксициллин; АМК — амоксициллин/клавуанат; ЦФМ — цефуроксим;
НАЛ — налидиксовая кислота; ЦИП — ципрофлоксацин; ГЕН — гентамицин;
ФСМ — фосфомицин; ТСМ — ко-тримоксазол; НФT — нитрофурантоин.
Shigella flexneri и Shigella sonnei. Результаты многоцентрового исследования чувствительности шигелл, проведенного в 1998-2000 гг., представлены в табл. 5 Наибольшей резистентностью отличались штаммы S.flexneri, которые практически полностью были устойчивы к аминопенициллинам, ко-тримоксазолу, тетрациклину и хлорамфениколу, с незначительными вариациями в различных центрах. Все штаммы Shigella spp. были чувствительны к ципрофлоксацину, норфлоксацину, налидиксовой кислоте (исключение — Москва, где 2,3% штаммов были устойчивы) и цефотаксиму.
Таблица 5. Резистентность (%) Shigella spp. в различных регионах России, 1998-2000 гг.
| АМП | S.flexneri | S.sonnei | |||||
| Брянск, (N=14) |
Москва, (N=44) |
С.-Петербург, (N=29) |
Смоленск, (N=89) |
Брянск, (N=64) |
С.-Петербург, (N=21) |
Смоленск, (N=192) |
|
| Ампициллин | 100 | 95,5 | 96,6 | 95,5 | 10,9 | 38,1 | 30,7 |
| Ампициллин/ сульбактам | 92,9 | 93,2 | 100 | 95,5 | 9,4 | 33,3 | 29,7 |
| Ко-тримоксазол | 92,9 | 100 | 65,5 | 96,6 | 75 | 95,2 | 96,4 |
| Тетрациклин | 92,9 | 100 | 100 | 97,8 | 62,5 | 66,7 | 92,2 |
| Хлорамфеникол | 100 | 95,5 | 100 | 93,3 | 26,6 | 66,7 | 45,8 |
| Ципрофлоксацин | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Норфлоксацин | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Налидиксовая кислота | 0 | 2,3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Цефотаксим | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Представленные в табл. 6 данные о резистентности шигелл, выделенных в Екатеринбурге, также показывают, что S.sonnei были менее резистентны к пенициллинам и тетрациклину, по сравнению с S.flexneri. Исключение составляет ко-тримоксазол, к которому резистентность у S.sonnei была значительно выше. Особый интерес представляют данные о появлении резистентности шигелл к ципрофлоксацину.
Таблица 6. Резистентность (%) Shigella spp. (Екатеринбург, 1999 г.)
| АМП | АМС | ЦФТ | ЦФС | ТЕТ | ЦИП | ТСМ | |
| S.flexneri (n=53) |
98,1 | 98,2 | 0 | 20,4 | 91,8 | 3,8 | 73,6 |
| S.sonnei (n=41) |
7,3 | 7,3 | 2,4 | 0 | 66,7 | 4,9 | 97,6 |
Сокращения:
АМП — ампициллин; АМС — ампициллин/сульбактам; ЦФТ — цефотаксим;
ЦФС — цефтриаксон; ТЕТ — тетрациклин; ЦИП — ципрофлоксацин;
ТСМ — ко-тримоксазол.
Salmonella spp. Как видно из табл. 7, антибиотикорезистентность у сальмонелл пока не представляет реальной угрозы. Не было выявлено штаммов, устойчивых к цефотаксиму, ципрофлоксацину и ко-тримоксазолу. Наибольшая резистентность наблюдалась к тетрациклину (10,5%) и хлорамфениколу (9,5%).
Таблица 7. Резистентность (%) Salmonella spp. (Смоленск, 1999 г.)
| АМП | АМС | ЦТМ | НАЛ | ЦИП | НОР | ХФ | ТЕТ | ТСМ | |
| S.enteritidis | 2,7 | 2,7 | 0 | 2,7 | 0 | 0 | 6,7 | 4 | 0 |
| Salmonella spp. | 6,3 | 6,3 | 0 | 3,2 | 0 | 0 | 9,5 | 10,5 | 0 |
Сокращения:
АМП — ампициллин, АМС — ампициллин/сульбактам, ЦТМ — цефотаксим,
НАЛ — налидиксовая кислота, ЦИП — ципрофлоксацин, НОР — норфлоксацин;
ХФ — хлорамфеникол, ТЕТ — тетрациклин, ТСМ — ко-тримоксазол.
Однако представленные данные не отражают всей картины антибиотикорезистентности в России. Так в Санкт-Петербурге в 1996 г. были выделены клинические штаммы S.typhimurium и изоляты из окружающей среды, резистентные к цефотаксиму. Молекулярный анализ этих штаммов, а также цефотаксиморезистентных изолятов из стационаров Белоруссии, показал, что они представляют собой один клон, а резистентность к β-лактамам обусловлена одновременной продукцией БЛРС типа CTX-M и пенициллиназы типа SHV.
В Екатеринбурге в 1999 г. 16,7% сальмонелл были резистентны к ампициллину и ампициллину/сульбактаму, 13,8% к тетрациклину и 6,1% к ко-тримоксазолу. Все исследованные штаммы были чувствительны к фторхинолонам. Кроме того, был выделен клинический штамм, резистентный к цефалоспоринам III поколения, но чувствительный к фторхинолонам и ко-тримоксазолу.
Mycobacterium tuberculosis. Одной из основных ведущих причин неэффективности терапии туберкулеза является увеличение частоты множественнорезистентных M.tuberculosis, то есть устойчивых минимум к изониазиду и рифампицину.
В 1991-1994 гг. в девяти областях северо-западного региона России (Республика Коми, Псков, Новгород, Санкт-Петербург и Ленинградская область, Карелия, Вологда, Архангельск, Мурманск) частота выделения M.tuberculosis, первично резистентных к одному и более противотуберкулезным препаратам, увеличилась с 17% до 24%. Уровень вторичной резистентности существенно не изменился и составил около 50%.
В Ленинградской области в 1992-1994 гг. первичная резистентность составила 29,2%, частота выделения первичных множественнорезистентных штаммов достигала 5,1% без значительных колебаний в течение всего периода исследования. Вторичная устойчивость внелегочных изолятов в 1989-1994 гг. составила 45,6% по сравнению с 69,5% у штаммов, выделенных из респираторных образцов. Распространенность вторичных множественнорезистентных штаммов, полученных из респираторных образцов, значительно увеличилась и составила 33% по сравнению с 8,8% для внелегочных штаммов микобактерий.
В Ивановской области при тестировании 222 штаммов первичная множественная резистентность составила в 1998 г. 9%, а частота множественноустойчивых штаммов среди 54 изолятов, выделенных у пациентов, получавших ранее противотуберкулезные препараты, составила 25,9%.
В Томске (1995-1996 гг.) первичная резистентность микобактерий достигала 27,7%, множественная резистентность — 3,4%. Исследования, проведенные в 1999 г., выявили уже 6,5% (27/417) множественноустойчивых штаммов у пациентов, не получавших ранее терапию, и 26,7% (62/232) у больных, ранее лечившихся противотуберкулезными средствами.
Приведенные данные показывают, что в последние годы наблюдается выраженная тенденция роста множественной устойчивости в целом и, особенно, к двум основным препаратам для лечения туберкулеза: изониазиду и рифампицину.