Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных веществ (Т.А. Зацепилова, О.Н. Давыдова)

Фармакология. Учебное пособие — под ред. Аляутдина Р.Н.

• Свойства лекарственных веществ
• Свойства организма
• Режимы назначения лекарственных веществ. Повторное применение лекарственных веществ. Комбинированное применение и взаимодействие лекарственных веществ
• Хронофармакология

К факторам, влияющим на действие лекарственных средств, относят свой­ства вещества (химическая структура, физико-химические свойства, дозы и концентрации лекарственных веществ), лекарственную форму и особенности ее технологии, состояние организма него индивидуальные особен­ности (пол, возраст, генетические факторы и др.), а также режим назна­чения и условия применения лекарственных веществ (повторное вве­дение, комбинированное применение, время суток, состояние внешней среды: время года, температура воздуха, атмосферное давление, экологическая обста­новка и т.д.).

3.1. СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

К факторам, влияющим на действие лекарственных веществ, относятся хими­ческая структура, физико-химические свойства, дозы и концентрации лекарствен­ных веществ.

Химическая структура лекарственных веществ определяет характер их действия (фармакологические эффекты) и фармакокинетические особенности. Вещества, близкие по химической структуре (вещества одной химической группы, напри­мер бензодиазепины, барбитураты, дигидропиридины), как правило, вызывают одинаковые фармакологические эффекты. Связано это в основном с тем, что вза­имодействие веществ с «мишенями» определяется их химическим строением, наличием функционально активных групп, пространственной ориентацией и раз­мером молекул. Так, для того, чтобы вещество подействовало на рецептор, необ­ходимо, чтобы оно не только имело соответствующую химическую структуру, но и пространственно соответствовало данному рецептору, т.е. было ему комплементарно. Примером влияния комплементарности на действие лекарственных ве­ществ является различие в действии стереоизомеров, молекулы которых имеют противоположную пространственную ориентацию (являются зеркальными отображениями друг друга). Гиосциамин, являющийся L-изомером, в 2 раза актив­нее атропина, который представляет смесь активного L- и малоактивного D-изомеров. Значение имеет также расстояние между функционально активными группировками веществ.

К настоящему времени накоплено достаточно сведений о зависимости дей­ствия лекарственных веществ от их химической структуры. Зная эту зависимость, можно синтезировать лекарственные вещества с определенными фармакологи­ческими свойствами.

Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных веществ зависит также от их физико-химические свойств: липофильности, гидрофильности, полярнос­ти, степени ионизации. Так, липофильность веществ определяет их способность проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать действие на ЦНС.

Действие лекарственных веществ (скорость развития фармакологического эф­фекта, его выраженность, продолжительность и даже характер) зависит от дозы.

Доза (от греч. dosis — порция) — количество лекарственного вещества на один прием. Дозы приводят в весовых или объемных единицах. Дозы можно выражать в виде количества вещества на 1 кг массы тела или на 1 м² поверхности тела (на­пример, 1 мг/кг, 1 мг/м²). Это позволяет более точно дозировать препарат. Жид­кие лекарственные препараты дозируют столовыми, десертными или чайными ложками, а также каплями. Дозы некоторых антибиотиков и гормонов выражают в единицах действия (ЕД).

При увеличении дозы лекарственного вещества его действие повышается и через определенное время достигает максимальной (постоянной) величины (Е_тах). Поэтому при арифметической шкале доз зависимость доза-эффект имеет гипер­болический характер (градуальная зависимость). При логарифмической шкале доз эта зависимость выражается S-образной кривой (см. рис. 3.1). По величине дозы, вызывающей эффект определенной величины, судят об активности вещества. Обычно для этих целей на графике зависимости доза-эффект определяют дозу, которая вызывает 50%-й (полумаксимальный) эффект и обозначают ее как ЭД₅₀ (ED₅₀).

Рис. 3.1. Кривые доза-эффект. А) Градуальная зависимость. Б) Полулогарифмическая зависимость. ED₅₀ — доза, вызываю­щая полумаксимальный эффект; Еmax — величина максимального эффекта.

Такие дозы лекарственных веществ используют для сравнения их актив­ности. Чем меньше величина ЭД₅₀, тем выше активность вещества (если ЭД₅₀ вещества А в 10 раз меньше, чем ЭД₅₀ вещества В, следовательно, вещество А в 10 раз активнее вещества В). Кроме активности лекарственные вещества сравни­вают по эффективности (определяется величиной максимального эффекта, Е_maх). Если максимальный эффект вещества А в 2 раза выше, чем максимальный эф­фект вещества В, следовательно, вещество А в 2 раза эффективнее вещества В.

Различают терапевтические, токсические и летальные дозы.

Выделяют следующие терапевтические дозы: минимальные дейст­вующие, средние терапевтические и высшие терапевтичес­кие дозы.

Минимальные действующие дозы (пороговые) вызывают мини­мальный терапевтический эффект. Обычно они в 2—3 раза меньше средней тера­певтической дозы.

Средние терапевтические дозы оказывают у большинства больных необходимое фармакотерапевтическое действие. Рассчитывают дозу лекарствен­ного вещества на один прием — разовую дозу (pro dosi), и дозу, которую боль­ной должен принять за сутки — суточную дозу (pro die). Поскольку индиви­дуальная чувствительность больных и тяжесть заболеваний могут варьировать, средние терапевтические дозы обычно выражают в виде предела доз (например, разовая доза диклофенака-натрия составляет 0,025-0,05 г).

Обычно при использовании антибиотиков, сульфаниламидов и некоторых других лекарственных средств лечение начинают с назначения ударной дозы, превышающей среднюю терапевтическую дозу. Это делается для того, чтобы бы­стро создать высокую концентрацию вещества в крови. После достижения опреде­ленного терапевтического эффекта переходят на поддерживающие дозы.

При длительном применении лекарственного вещества указывается его доза на курс лечения (курсовая доза).

Высшие терапевтические дозы назначают в тех случаях, когда при­менение средних доз не вызывает необходимого действия. Это предельные дозы, выше которых находится область токсических доз (вещество может вызвать токсические эффекты). Для ядовитых и сильнодействующих веществ в законо­дательном порядке установлены высшие разовые и высшие суточные дозы. К назначению лекарственных средств в высших терапевтических дозах нужно относиться с большой осторожностью, поскольку это связано с риском возникновения серьезных побочных эффектов. Провизор не должен отпускать лекарственные средства с превышением высшей разовой и высшей суточной дозы, если в рецепте нет специального указания врача.

Дозы, оказывающие токсическое действие на организм, называются ток­сическими. Дозы, вызывающие смертельный исход, называются леталь­ными.

Диапазон доз от минимальной действующей до высшей терапевтической оп­ределяется как широта терапевтического действия. Чем больше широта терапев­тического действия, тем безопаснее применение лекарственного средства.

Лекарственные формы. При включении лекарственного вещества в различ­ные лекарственные формы должен сохраняться характер его действия. Вместе с тем лекарственная форма и технологический процесс ее изготовления влияют на скорость выделения действующего вещества, место и скорость всасывания, а сле­довательно на скорость наступления эффекта и его продолжительность. С помо­щью различных технологических процессов могут быть созданы готовые лекар­ственные формы длительного действия с регулируемой скоростью высвобождения лекарственных веществ. В лекарственную форму включаются не только формо­образующие вещества, но и различные добавки, уменьшающие неприятный вкус, местное раздражающее действие и др. Таким образом, фармацевтические техно­логии используются для создания более оптимальных условий применения ле­карственных веществ.

Изучением влияния физико-химических свойств лекарственных веществ, ле­карственных форм и процессов их получения на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных веществ занимается биофармация.

3.2. СВОЙСТВА ОРГАНИЗМА

К факторам, влияющим на действие лекарственных веществ, относятся пол, возраст, масса тела, состояние организма, генетические особенности.

Пол. Проблема зависимости фармакологического действия лекарственных веществ от пола исследована недостаточно. Эксперименты на животных и клинические наблюдения свидетельствуют об определенных половых различиях в метаболизме лекарственных веществ и чувствительности к определенным фармакологическим воздействиям. Так, вследствие того, что мужские половые гормоны стимулируют синтез микросомальных ферментов печени, элиминация некоторых лекарственных веществ (ацетаминофен, верапамил, бензодиазепины, пропранолол) происходит быстрее у мужчин. Существующие половые различия в метаболизме этанола связаны с более высоким уровнем активности алкогольдегидрогеназы у мужчин. Имеются клинические данные о том, что женщины по сравнению с мужчинами более чувствительны к действию некоторых лекарствен­ных веществ. Аритмогенный эффект противоаритмических средств (желудочко­вые аритмии типа «пируэт») чаще возникает у женщин, болеутоляющее действие морфина (например, для снятия послеоперационных болей) проявляется у жен­щин в меньших дозах, чем у мужчин. Средства, угнетающие ЦНС (морфин и бар­битураты), могут иногда вызывать состояние возбуждения у женщин и не оказы­вать такого действия у мужчин.

Возраст. Изменения действия лекарственных веществ, связанные с возрас­том, в особенности сильно проявляются у лиц крайних возрастных групп: ново­рожденных и людей старше 60 лет.

Область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм, называется педиатрической фармаколо­гией. Отдельно рассматривается действие лекарственных веществ на новорож­денных (до 4 нед жизни) и плод в последний триместр беременности (перина­тальная фармакология). Новорожденные в первый месяц жизни имеют более высокую чувствительность к лекарственным веществам. По скорости вса­сывания, распределения, метаболизма и выведения веществ они существенно отличаются от взрослых. Связано это в основном с низкой интенсивностью ме­таболических процессов (вследствие недостаточности ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества), сниженной функцией почек, повышенной про­ницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием эндокринной, нервной систем и других систем организма. Так, у новорожденных отсутствуют ферменты, участвующие в конъюгации хлорамфеникола (левомицетина), что уси­ливает токсическое действие этого препарата. Более чувствительны новорожден­ные к морфину и неостигмину. Поэтому детям лекарственные вещества назнача­ют в меньших дозах, чем взрослым (а некоторые лекарственные вещества не назначают вообще). Уменьшение дозы препаратов у детей связано еще с тем, что у них масса тела меньше, чем у взрослых. При назначении детям ядовитых и сильнодействующих лекарственных веществ руководствуются специальными табли­цами, приведенными в Государственной фармакопее. В этих таблицах приводят­ся дозы лекарственных веществ для детей разного возраста. Каждый лекарствен­ный препарат следует использовать в дозах, рекомендуемых для определенного возраста.

В пожилом и старческом возрасте фармакокинетические процессы протекают медленно. Изменение скорости всасывания связано в основном со снижением кислотности желудочного сока, с уменьшением кровотока в кишечнике, угнете­нием систем активного всасывания и др. Распределение лекарственных веществ у пожилых людей может изменяться вследствие изменения связывания с белка­ми плазмы крови, снижения кровотока в органах и тканях. Уменьшение с возра­стом метаболизма лекарственных веществ связано со снижением активности фер­ментов печени и уменьшением печеночного кровотока. Снижение функции почек приводит к замедленному выведению лекарственных веществ. Поэтому больным старше 60 лет дозы веществ, угнетающих ЦНС (снотворные, препараты группы морфина), а также дозы сердечных гликозидов, мочегонных средств следует умень­шать на 1/2, а дозы других сильнодействующих и ядовитых лекарственных ве­ществ — до 2/3 от доз, рекомендуемых для лиц среднего возраста. Изучением осо­бенностей действия и применения лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста занимается гериатрическая фармакология.

Концентрация лекарственных веществ в плазме крови, в органах и тканях, а, следовательно, их действие в определенной степени зависят от массы тела. Как правило, с увеличением массы тела назначаемая доза лекарственного веще­ства также должна увеличиваться. Поэтому при необходимости более точного до­зирования дозы некоторых веществ приводят в расчете на 1 кг массы тела.

Состояние организма. Различные патологические состояния могут выз­вать изменение фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных веществ. При заболеваниях желудочно-кишечного тракта может происходить снижение скорости и степени всасывания лекарственных веществ. Некоторые заболевания легких и сердечно-сосудистые заболевания приводят к существенным изменени­ям гемодинамики, что отражается на характере распределения лекарственных ве­ществ.

При нарушении функции почек удлиняется действие веществ, которые выво­дятся почками (например, при нормальной функции почек период полуэлими­нации (t_]/2) ампициллина составляет 1,3 ч, а при почечной недостаточности — 13-20 ч), а при заболеваниях печени то же самое происходит с веществами, которые в основном метаболизируются в печени. При этом после повторных введений может происходить накопление (кумуляция) веществ в организме, что повышает опасность их токсического действия при обычных схемах дозирования.

В очаге воспаления резко ослабляется действие местноанестезирующих средств, а действие сульфаниламидов снижается в гнойных ранах.

Некоторые лекарственные вещества действуют только при патологических со­стояниях. Например, кардиотоническое действие сердечных гликозидов прояв­ляется при сердечной недостаточности, ацетилсалициловая кислота снижает повышенную температуру тела.

Патологические процессы, как правило, изменяют чувствительность и реак­тивность организма на лекарственные вещества. Больной организм иначе реаги­рует на лекарственные вещества, чем здоровый. Изучение этих явлений в экспе­рименте впервые было начато в 20-х годах XX века Н.П. Кравковым, а затем продолжилось М.П. Николаевым и А.Н. Кудриным. Это научное направление, изучающее действие лекарственных веществ в условиях патологии, получило на­звание патологической фармакологии. Она является научным фундаментом экспериментальной и клинической фармакотерапии.

Фармакологические реакции зависят от функционального состояния организ­ма. Существенное значение имеют также физическое развитие и питание боль­ного. Физически крепкие лица слабее реагируют на лекарственные средства, чем ослабленные, истощенные и обезвоженные больные, для которых дозы большин­ства препаратов приходится уменьшать в 1,5-2 раза.

Большого внимания требует назначение лекарств беременным и кормящим женщинам. Здесь следует учитывать не только измененную чувствительность орга­низма, но и возможность проникновения лекарственного вещества через плацен­тарный барьер, выделения его с молоком и вредного влияния на плод и ребенка.

Генетические факторы. Существуют значительные различия в инди­видуальной чувствительности людей к лекарственным веществам, которые опре­деляются генетическими факторами. Появился раздел фармакологии — фармакогенетика, задачей которой является изучение роли генетических факторов в изменении действия лекарственных веществ. Очень часто индивидуальные раз­личия в действии лекарственных веществ обусловлены различиями в их метабо­лизме. Происходит это вследствие изменения активности ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, что в основном бывает связано с мутацией генов, контролирующих синтез данных ферментов. Нарушение структуры и фун­кции фермента принято называть энзимопатией (ферментопатией). При энзимопатиях активность фермента может быть повышена (в этом случае процесс метаболизма лекарственных веществ ускоряется и их действие снижается) или снижена (в этом случае метаболизм лекарственных веществ замедляется, что мо­жет привести к усилению их действия и появлению токсических эффектов). При генетической недостаточности некоторых ферментов могут возникать атипичные реакции на вещества (идиосинкразия). Типичной идиосинкразией является гемолитическое действие некоторых противомалярийных средств (хинина, примахина, хлорохина) при генетической недостаточности в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. В результате недостаточности этого фермента образуется ион, который вызывает гемолиз эритроцитов.

3.4. ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ

Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных веществ зависят от вре­мени суток, что связано с периодическими (циклическими) изменениями актив­ности ферментов и других эндогенных биологически активных веществ, а также с другими ритмическими процессами в организме. Изучением ритмических процес­сов в живой природе и роли фактора времени в биологических процессах занима­ется хронобиология (от греч. chronos — время) — относительно новое направ­ление в биологии, сформировавшееся в 60-е годы прошлого столетия. Одним из разделов хронобиологии является хронофармакология, которая изучает периодические изменения активности лекарственных веществ в зависимости от времени введения и влияние лекарственных веществ на биологические ритмы.

Биологические ритмы — это периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов.

Акрофаза — время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих максимальных значений; батифаза — время, когда исследуемая функция или про­цесс достигает своих минимальных значений; амплитуда — степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от средней; мезор (от лат. Mesos — сред­ний, и первой буквы слова ритм) — это среднесуточный уровень ритма, т.е. сред­нее значение исследуемого показателя в течение суток (рис. 3.2).

Периоды биологических ритмов приурочены к определенному времени, на­пример, циркадианные (околосуточные, от лат. circa — около, dies — день) — с пе­риодом 20-28 ч; околочасовые — с периодом от 3 до 20 ч; инфрадианные — с пе­риодом 28-96 ч; околонедельные — 4-10 сут; околомесячные — 25-35 сут и т.д.

Наиболее изучены циркадианные ритмы биологических процессов организма человека (табл. 3.1).

В хронофармакологии приняты следующие термины: хронофармакокинетика (хронокинетика), хронестезия и хронергия.

Хронофармакокинетика включает ритмические изменения всасыва­ния, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ.

Хронестезия — это ритмические изменения чувствительности и реактив­ности организма к лекарственному веществу в течение суток.

Показатели функции клетки, органа, физиологической системы, целого организма

Таблица 3.1. Циркадианная система здорового человека (по Ф.Халбергу)

Показатели	Акрофаза (время максимальных значений, ч)
Температура (t)	16-18
Пульс (pis)	15-16
Частота дыхания	13-15
АД (систолическое)	15-18
Эритроциты крови	11-12
Лейкоциты	21-23
Т-лимфоциты	0-1
В-лимфоциты	4-5
Гормоны плазмы крови:
Кортизол	8-11
17-гидроксикортикостерон	8-11
цАМФ	8-11
Ренин	18
Тестостерон	8-9
Тироксин	14-15
Общий белок крови	17-9
Фибриноген	18
Билирубин	10
Трансаминаза	8-9
Холестерин	18
Азот мочевины	22-23

Хронергия — совокупное влияние хронокинетики и хронестезии на вели­чину фармакологического эффекта лекарственного вещества. Эффект от приме­нения одной и той же дозы вещества проявляется неодинаково в разное время суток, его сила и продолжительность в одни часы будет больше, а в другие часы

суток значительно снижена. Так, нитроглицерин более эффективно устраняет приступ стенокардии утром, чем во второй половине дня. Глюкокортикоиды наи­более активны в 8 ч утра, а морфин в 16 ч.

Для некоторых лекарственных веществ известны изменения фармакокинетических параметров (всасывания, биотрансформации, выведения) в зависимости от времени суток. Так, противогрибковый препарат гризеофульвин лучше всасы­вается примерно в 12 ч дня, амфетамин в больших количествах экскретируется почками ранним утром.

Данные об изменении концентрации некоторых лекарственных веществ в те­чение суток приведены в таблице 3.2.

Таблица 3.2. Хронофармакокинетика (A. Reinberg, M. Smolensky)

Препарат	Время введения, ч	Показатели исследования	Суточные изменения фармакокинетических параметров
Ацетилсалициловая кислота (1,5 г однократно)	6 10 18 20	Концентрация в плазме крови	Пик концентрации и площадь под фармакокинетической кри­вой наибольшие в 6 ч утра, наи­меньшие — в 23 ч
Индометацин (100 мг однократно)	7; 11 15; 19	Концентрация в плазме крови	Высокий пик концентрации в 8 ч, самое быстрое исчезновение лекарственного вещества в 19 ч
Теофиллин (4 мг/кг многократно)	7 13 19	Концентрация в плазме крови и в слюне	Высокий пик концентрации в 7 ч
Пропранолол (анаприлин, индерал, обзидан — 80 мг однократно)	2 8 14 20	Концентрация в плазме крови	Пик концентрации и площадь под фармакокинетической кри­вой меньше после введения пре­парата в 14 ч по сравнению с 8, 20 и 2 ч ночи
Эритромицин (250 мг х 4)	2 8; 14 20	Концентрация в плазме крови	Пик концентрации наибольший ~ в 11ч 30 мин, S -в 12 ч max
Цисплатин (60 мг/м2 в/в)	6 18	Экскреция с мо­чой и креатин мочи	Пик концентрации и площадь под фармакокинетической кри­вой наибольшие в 6 ч, нефротоксичность минимальна в 18 ч

Хронофармакологический подход к назначению лекарственных средств име­ет значение для рационального дозирования лекарственных препаратов в зави­симости от времени их приема. При традиционной терапии назначают установ­ленные дозы (например — по 1 таблетке 3 раза в день), а при хронотерапии используют динамические дозы с учетом циркадианных колебаний чувствитель­ности и реактивности организма и ритма фармакокинетических процессов.

Цель хронотерапии — достижение максимального лечебного эффекта при наи­меньших затратах лекарственного вещества и, следовательно, уменьшении по­бочных эффектов.

На основе экспериментальных и клинических исследований, выполненных на кафедре фармакологии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова и ВМА им. СМ. Кирова были выявлены хронофармакологические особенности в действии ряда лекарственных веществ. Так, наибольшая чувствительность к действию внутривенно введенного стрихнина проявлялась в 16 ч, наибольшая устойчивость — в 10 ч утра.

Установлена также роль сезонных факторов в действии некоторых лекарствен­ных препаратов. Адаптогенное действие фитоадаптогенов: женьшеня, биожень­шеня, элеутерококка, родиолы розовой, аралии, в разные сезоны года (январь-март, май и июль) в экспериментах на животных и у больных с хирургической и неврологической патологией наиболее выражено в период январь-март, а в лет­нее время их адаптогенное действие значительно снижается. Кроме того, в ве­сенне-летний период антигипоксический эффект женьшеня и элеутерококка от­сутствует в широком диапазоне исследованных доз.