Вирусные гепатиты (hepatitis virosa)

Глава 6. Основные социально значимые вирусные инфекции и борьба с ними

• Общая характеристика гепатитов
• Вирусный гепатит А
• Вирусный гепатит Е
• Вирусный гепатит В
• Вирусный гепатит D
• Вирусный гепатит С

Общая характеристика гепатитов

Вирусные гепатиты составляют большую группу ин­фекционных заболеваний, характеризующихся общей ин­токсикацией и преимущественным поражением печени. Заболевания вызываются, по крайней мере, пятью раз­личными вирусами и образуют две группы гепатитов — энтеральные (А и Е) и парентеральные (В, С и D).

Впервые предположение об инфекционной природе «катаральной желтухи» (гепатита А) высказал С.П. Бот­кин в 1888 г. Вирусная природа болезни была доказана в 1937 г. в США Дж. Финдлеем и Ф. Мак-Коллюмом. В 1970 г. Д. Дейн выявил вирус гепатита В в крови и клетках пече­ни. В 1973 г. С. Фейнстоуну в фекалиях больного удалось идентифицировать возбудителя гепатита А. В 1977 г. М. Ризетто описал вирус-сателлит D. В конце 80-х годов прошлого века группе специалистов США удалось выде­лить и идентифицировать геном вируса С. Вирус гепатита Е был идентифицирован М.С. Балаяном в 1982 г.

Для гепатитов первой группы характерны вспышки эпидемий, поражающих порой сотни тысяч человек. Па­рентеральные гепатиты, в свою очередь, отличаются тя­желыми и хроническими формами.

Вирусный гепатит А

Этиология. Вирус гепатита А (ВГА) относится к роду Hepatovirus в составе сем. Picornaviridae. ВГА представляет собой сферические частицы диаметром 27-30 нм, построенные по типу икосаэдрической симметрии и ли­шенные оболочки. Вирусный геном представлен линей­ной, несегментированной одноцепочечной РНК. Эта РНК имеет положительную полярность, т.е. она непосред­ственно может выполнять матричную функцию, а будучи изолированной, полностью сохраняет инфекционность. Подобно другим РНК, выполняющим функцию мРНК, геном вируса гепатита А содержит на 3’-конце участок поли-А. Капсид вируса гепатита А построен из множества копий четырех структурных белков, обозначаемых как VP1, VP2, VP3 и VP4.

Известен только один серотип вируса гепатита А. Это означает, что вакцина, изготовленная из любого штамма вируса гепатита А, будет эф­фективной в предотвращении заболевания привитого, в какой бы эпидемической ситуации он не оказался. Конеч­но, вирус гепатита А, как всякий другой вирус, подвержен естествен­ным вариациям в результате мутаций. Различия в нуклео­тидных последовательностях между отдельными штамма­ми могут достигать 15-25%. Однако, как бы ни были ве­лики генные вариации вируса гепатита А, они не затрагивают структу­ру основного участка, который ответственен за выработку антител.

Вирус гепатита А считается одним из наиболее устойчивых вирусов к факторам внешнего воздействия. При комнатной темпе­ратуре может сохраняться в течение нескольких недель, а при 4°С — несколько месяцев (однако кипячение приводит к разрушению вируса за 5 мин). Вирус устойчив к pH в пределах 3-10 и к органическим растворителям (таким, как эфир, хлороформ, фреон и др.). Эффективно устраня­ют вирус дезинфекционные средства: хлорамин в концент­рации 2-2,5 мг/мл или 3%-ный формалин.

Эпидемиология. ВГА распространен повсеместно, а ге­патит А относится к числу наиболее широко распростра­ненных в мире кишечных инфекций. Уровень заболевае­мости коррелирует с санитарно-гигиеническим состояни­ем данной территории. Источник инфекции — больные лю­ди. Механизм передачи фекально-оральный. Заражение происходит при употреблении инфицированной воды и пищи. Дети до 1 года малочувствительны к заражению ввиду сохранения у них пассивного иммунитета, получен­ного от матери.

Патогенез. Вирус через портальную вену проникает в печень и поражает гепатоциты. При этом поражение кле­ток происходит не за счет прямого цитопатического действия, а в результате иммунологических механизмов. Проникая в печеночные клетки, вирус гепатита А видоизменяет их по­верхностные структуры настолько, что организм начина­ет распознавать такие клетки как чужеродные и атакует их средствами своей иммунологической защиты.

Стратегия репликации вируса в клетке-хозяине в об­щих чертах подчинена тем же закономерностям, которые свойственны и другим вирусам — членам группы Балтимо­ра.

Репликация происходит в цитоплазме. В результате трансляции образуется функционально неактивный полипротеин, который «нарезается» протеазами на различ­ные вирусоспецифические белки. Высвобождение вируса сопровождается лизисом клетки.

Типичная форма заболевания (инкубационный период — от 7 до 50 дней) имеет две стадии. Преджелтушная стадия (5-7 дней) сопровождается развитием гриппоподобного синдрома с тошнотой и анарексией. Желтушная стадия (2-3 недели) характеризуется желтушностью кожных покровов и склер, гепатомегалией. При этом, как прави­ло, степень желтушности соответствует тяжести болезни. Сопутствующими признаками желтухи считают также обесцвеченный кал и темную мочу. Летальность, по дан­ным мировой литературы, составляет 0,1-0,4%. Болезнь не оставляет хронических последствий. Гепатит А не за­вершается формированием хронического гепатита и вирусоносительства.

Лечение и профилактика. Средства эффективной спе­цифической противовирусной терапии отсутствуют, лече­ние симптоматическое. В настоящее время доступен сыво­роточный Ig, введение которого после заражения способно значительно смягчить течение болезни.

Для профилактики вируса гепатита А людей, выезжающих в неблаго­получные регионы, разработаны эффективные убитые вак­цины. Поствакцинальный иммунитет сохраняется 10 лет. Кроме того, широко используется пассивная иммунопро­филактика нормальным донорским Ig человека (невосп­риимчивость к возбудителю сохраняется до 4 мес.).

Вирусный гепатит Е

Этиология. В 1980 г. М. Гуро сообщил о больных гепа­титом с энтеральным способом заражения, в сыворотке крови которых лабораторно не определялись специфиче­ские маркеры известных гепатитов А и В. Заболевание по­лучило название — фекально-оральный гепатит «ни А, ни В». В 1982 г. М.С. Балаян, обладавший иммунитетом к вирусу гепатита А, заразил себя материалом, полученным от больных гепатитом «ни А, ни В», и заболел. В сыворотке крови появились антитела, отличные от антител против вируса гепатита А. Это наблюдение послужило экспериментальным доказатель­ством существования этиологически самостоятельного возбудителя гепатита (ВГЕ), передающегося энтеральным путем и отличающегося от вируса гепатита А.

Вирус гепатита Е принадлежит к сем. Caliciviridae и представляет со­бой икосаэдрические частицы диаметром 27-34 нм. Вирус отнесен к разряду простых (из-за отсутствия наружной обо­лочки). Он относительно неустойчив во внешней среде. Ви­русным геномом служит одноцепочечная позитивная РНК.

Эпидемиология. Гепатит Е широко распространен в странах с тропическим и субтропическим климатом, а также в среднеазиатском регионе. Считается, что ежегод­но около 1 млн человек заболевает гепатитом Е. Воспри­имчивость вируса гепатита Е всеобщая, однако заболевание регистриру­ется чаще всего в возрастной группе 15-29 лет. Источни­ком инфекции являются больные люди. Механизм пере­дачи — фекально-оральный.

Патогенез. Вирус гепатита Е изучен недостаточно. Инкубационный период составляет 15-40 дней. В общих чертах течение за­болевания напоминает гепатит А. Хроническое течение для гепатита Е не характерно. Летальность в целом не пре­вышает 0,4%. Особого внимания заслуживает гепатит Е у беременных женщин. У них это заболевание в 20-25% случаев сопровождается гибелью новорожденных.

Лечение и профилактика. Специфические химиотера­певтические средства против вируса гепатита Е (как и в случае с ВГА) не разработаны. Профилактика заболевания аналогична проводимой при гепатите А.

Вирусный гепатит В

Этиология. Вирус гепатита В (ВГВ) является предста­вителем рода Orthohepadnavirus, входящего в состав сем. Hepadnaviridae (от «hераr» — печень; «dna» — ДНК). По­мимо вируса гепатита В человека* в это семейство входят вирусы гепа­тита сурков, земляных белок, сусликов, пекинских уток и других животных. Объединяющие характеристики этих вирусов: сходное строение вириона, кольцевая ДНК, пре­имущественное размножение в клетках печени, возможность длительной (иногда пожизненной) циркуляции ви­руса в организме, взаимосвязь с развитием рака печени.

Вирионы вируса гепатита В (рис. 6.4) диаметром 42-45 нм (так называ­емые «полные частицы Дейна») имеют наружную оболочку, внутреннюю оболочку и нуклеокапсид, имеющий форму икосаэдра. Последний включает ДНК, фермент — ДНК-полимеразу и сердцевинный белок — HBcorAg (HBcAg).

 

Рис. 6.4. Схематическое изображение структуры вируса гепатита В

В составе внешней оболочки вируса находится основ­ной поверхностный антиген — HBsAg (от англ. hepatitis В surface antigen), который ранее назывался «австралий­ским антигеном». Этот белок имеет в своем составе не­сколько специфических антигенных детерминант. Димер из двух молекул основного белка составляет антигенный спектр, в соответствии с которым выделяют ряд подтипов вируса. Общей для HBsAg любого вируса является субде­терминанта а. Другие субдетерминанты обозначаются буквами d, у, w и г, а их комбинации составляют четыре главных подтипа ВГВ — adw, adr, ayw, ауг. Протективные свойства связаны в основном с антителами к групповой детерминанте а.

В организме людей, инфицированных вирусом гепатита В, выявляют вирусоспецифические антигены: HBsAg — поверхностный антиген, HBcAg — сердцевинный антиген, HBeAg — анти­ген инфекционности, малоизученный антиген HBxAg, а также антитела ко всем этим антигенам.

Как было указано выше, HBcAg находится в сердце­винной части вириона. Этот белок синтезируется в ядре гепатоцитов и, хотя он не способен проникать в кровь, иг­рает важную роль в индукции иммунного ответа на вирус. В частности, экспрессия HBcAg на поверхности гепатоци- та является сигналом для клеток-эффекторов.

Кроме того, выяснено, что в гене, кодирующем HBcAg, заложена информация и об HBeAg. Так, оказалось, что после синтеза HBcAg от него отщепляется HBeAg и актив­но секретируется в кровоток. Следует особо отметить, что HBeAg синтезируется и попадает в кровь только при ак­тивной вирусной репликации, поэтому считается ее мар­кером. Вторым ключевым серологическим маркером, сви­детельствующим о заражении вирусом гепатита В, является HBsAg.

Функции HBxAg (кроме того, что он играет особую роль в развитии гепатокарциномы) сегодня еще не вполне ясны.

ДНК-полимераза, которая может выполнять функцию обратной транскриптазы, принимает участие в процессе вирусной репликации.

Вирус гепатита В обладает мутационной изменчивостью. Так, кроме «дикого» варианта ВГВ, существуют мутантные формы, например, вариант «Сенегал», у которого не определяют­ся антитела к HBcAg, или вариант ВГВе(-), у которого не определяются антитела к HBeAg.

Вирусный геном представлен двухцепочечной молеку­лой ДНК, одна из цепочек которой короче (на 40%) другой и нуждается в достройке.

Вирус гепатита В отличается чрезвычайно высокой устойчивостью к различным физическим и химическим воздействиям: к низкой и высокой температуре, УФ-облучению, длитель­ному воздействию кислотной среды. Инактивируется ви­рус при кипячении, стерилизации сухим жаром (180°С, 60 мин).

Биология вируса. Вирус гепатита В во многом уникален.

• Геном вируса гепатита В представлен двухцепочечной кольцевой молекулой ДНК (состоящей из 3200 нуклеотидов) — наи­меньшей среди всех известных в настоящее время ДНК- содержащих вирусов.
• Удивительное свойство генома вируса гепатита В — его высокая ин­формационная емкость. Это достигается тем, что в ДНК имеется 6 рамок считывания, перекрывающих друг друга.
• Из всех известных ДНК-содержащих вирусов ВГВ име­ет самый сложный цикл размножения. Его особенностью является наличие дополнительного этапа, когда при помо­щи клеточной ДНК-зависимой РНК-полимеразы синтези­руется РНК, называемая «прегеномом», на которой вирус­ная ДНК-полимеразы синтезирует новую цепь ДНК (см. рис. 3.12). Наличие этапа обратной транскрипции позволя­ет обозначить ВГВ как «скрытый ретровирус». Усложнен­ная схема репликации определяет повышенную возмож­ность ошибок во вновь синтезированных цепях ДНК, что приводит к появлению мутантных форм ВГВ.

Следует отметить, что в настоящее время все более ши­рокое подтверждение находит идея о возможности интегра­ции генома вируса гепатита В или части его в хромосому клетки-хозяина.

Эпидемиология. В настоящее время на Земле сущест­вует 350 млн носителей ВГВ. По данным ВОЗ, более 1/3 населения мира были инфицированы ВГВ. Ежегодно от патологий, связанных с этой болезнью, умирает около 2 млн человек. По сути дела, каждые 15-20 лет от ВГВ в мире погибает больше людей, чем погибло во время

Второй мировой войны. Из них ежегодно умирают: 600 тыс. — от острой и хронической инфекции, 700 тыс. — от цирроза и 300 тыс. — от рака печени. Экономический ущерб от ВГВ, к примеру в США (страна с низкой эндемичностью) превышает 300 млн долларов в год.

Распространенность ВГВ-инфекции в разных регионах колеблется в широких пределах. Особенно неблагополуч­ными в этом отношении являются Юго-Восточная Азия и Африка, где количество хронически инфицированных достигает 15%. Более благополучная эпидемиологиче­ская обстановка отмечается в Западной Европе, Северной Америке и Австралии (менее 2% носителей вируса). Сре­ди населения Республики Беларусь хроническая персистенция ВГВ регистрируется с частотой от 0,7% в Витеб­ской области до 1,5% в Гомельской.

В США (а по некоторым оценкам, и в России) число больных хроническим гепатитом В составляет около 1 млн человек.

Инфицирование вирусом происходит через кровь и другие жидкости организма. Вирус обнаруживается прак­тически во всех секретах (сперма, моча, вагинальный сек­рет, слюна, грудное молоко, слезы и др.)« Однако, помимо крови, возможность заражения доказана только через слюну и сперму. Установлено, что у значительной части больных имеет место заражение при парентеральных ма­нипуляциях в медицинских учреждениях. Широкое ис­пользование гемотрансфузий до введения вирусологиче­ского контроля за донорами благоприятствовало распро­странению заболевания при переливании крови и ее пре­паратов. Кроме того, широкому распространению ВГВ способствует чрезвычайно высокая инфекционность виру­са и устойчивость к различным физико-химическим фак­торам. Так, минимальная инфицирующая доза ВГВ на три порядка меньше, чем возбудителя СПИДа, и составля­ет всего 0,00004 мл вируссодержащей крови.

Достигая клеток печени, вирус адсорбируется на их по­верхности. В процессе адсорбции принимают участие, по­мимо вирусных антирецепторов (HBsAg), рецепторы на поверхности печеночных клеток. Имеются также сведе­ния и о репродукции ВГВ в клетках костного мозга, селе­зенки, поджелудочной железы и т.д.

Хотя гепатит В вызывается вирусом, сам по себе ВГВ не обладает прямым цитопатогенным эффектом. Инфициро­ванные гепатоциты, однако, атакуются и разрушаются в ходе защитных иммунологических реакций. При этом ме­ханизм разрушения гепатоцитов в самых общих чертах может быть описан следующим образом. Попав в кровь, вирус вызывает активацию В- и Т-клеточного звена имму­нитета человека. Т-киллеры взаимодействуют с антигена­ми ВГВ и антигенами главного комплекса гистосовмести­мости, представленными на поверхности печеночной клетки, вызывая разрушение гепатоцитов.

В типичных случаях принято выделять четыре периода заболевания гепатитом В:инкубационный период (60-180 дней), преджелтушный (5-7 дней), желтушный (5-10 дней) и реконвалесценцию.

Наиболее постоянными симптомами (помимо желтуш- ности склер и кожных покровов) являются общая асте­ния, лихорадка, тошнота, увеличение и болезненность пе­чени, потемнение мочи и обесцвечивание кала.

Летальность острого гепатита В составляет 1-4%. При­мерно 10% случаев переходит в хроническую форму, око­ло 25% из которых становятся непосредственной причи­ной смерти (от самого гепатита В, цирроза и рака печени). Причины развития хронического процесса окончательно не установлены. Считается, что, прежде всего, это связано с наличием у больного нарушений в клеточном звене им­мунитета и с низкой продукцией интерферона. При этом существует общая закономерность — чем в более раннем возрасте человек инфицируется вирусом, тем больше ве­роятность развития хронического гепатита.

Этиотропная терапия и профилактика. Средства спе­цифической лекарственной терапии в настоящее время находятся в стадии разработки и лечение в основном симптоматическое. Отмечен положительный эффект от применения а-интерферона и противовирусных препара­тов (азидотимидин, ламивудин и др.). Однако лечение хронического гепатита В интерфероном и модифициро­ванными нуклеозидами на сегодня недоступно подав­ляющему большинству больных из-за очень высокой стоимости препаратов.

К сожалению, на терапию интерфероном отвечают ме­нее 50% пациентов. При этом такая терапия сопряжена с риском развития побочных эффектов (психозов, пораже­ний щитовидной железы и др.).

Показано, что хронически циркулирующий ВГВ спосо­бен подавлять ламивудин — нуклеозидный аналог, приме­няющийся для лечения ВИЧ-инфицированных. В настоя­щее время препарат интенсивно изучается, и рассматрива­ется возможность его комбинированного применения с а-интерфероном. По последним данным, сочетанное приме­нение ламивудина с интерфероном в течение 1 года вызыва­ет высокий (93%) уровень вирусологического и биохимического ответа по окончании терапии, однако уровень ус­тойчивого ответа (спустя год) остается пока низким — 14%.

Более впечатляющие результаты достигнуты при ре­шении проблемы вакцинопрофилактики.

Создание вакцины против гепатита В — одно из важней­ших завоеваний человечества. Основой вакцины служил поверхностный антиген вируса гепатита В, поскольку бы­ло установлено, что лица, имеющие антитела к нему, по­вторно не заболевают. Источником антигена являлись сыворотка или плазма крови носителей HBsAg. Антиген очищали, подвергали инактивации, адсорбировали на гидроокиси алюминия и использовали в качестве вакцин­ного препарата. По источнику получения антигена такие вакцины обозначали как «плазменные». Они обладали высокой иммуногенностью и были эффективны, однако имели существенный недостаток. Несмотря на то что не было зарегистрировано ни одного случая заражения гепа­титом В от введения вакцины, существовал теоретиче­ский риск возможного попадания ВГВ в готовую серию вакцины, так как она изготавливалась из заведомо зара­женного материала. Открытие ВИЧ добавило опасений, связанных и с этим вирусом. Кроме того, прогресс молеку­лярной биологии позволил приступить к созданию вакцин против гепатита В нового поколения — рекомбинантных. Общая схема их получения включает следующие этапы: из молекулы ДНК ВГВ выделяют ген, отвечающий только за синтез HBsAg. Этот ген вводят в клетки Saccharomyces cerevisiae. Клетки дрожжей начинают синтезировать ан­тиген, который очищают от балластных белков и используют в качестве вакцинного препарата. Благодаря высо­кой иммуногенности и чрезвычайно низкой реактогенности рекомбинантные вакцины (например, Рекомбивакс В и Энджерикс В) широко используются во всем мире.

Сейчас разрабатываются наиболее рациональные стра­тегия и тактика вакцинопрофилактики. Во многих странах вакцинации подлежат новорожденные, родившиеся от ма­терей, инфицированных ВГВ, медицинские работники — хирурги, стоматологи, акушеры-гинекологи и другой пер­сонал, деятельность которого связана с кровью и различны­ми биосубстратами. Кроме того, для профилактики исполь­зуют специфический гипериммунный иммуноглобулин. Его введение показано (например, половым партнерам) не позднее чем через 48 ч после вероятного заражения.

Вирусный гепатит D

Возбудитель гепатита D (ВГБ) — дефектный вирус (сателлит), способный репродуцироваться в организме хо­зяина только при обязательном участии вируса-помощни­ка, роль которого играет вирус гепатита В. Поэтому вирус гепатита D выделяют только от пациентов, инфицированных вирусом гепатита В. Вирус гепатита D не име­ет собственной оболочки, ее формирует поверхностный антиген вируса гепатита В — HBsAg (рис. 6.5).

Геном вируса гепатита D представлен одноцепочечной РНК, которая кодирует синтез вирусного антигена (HDAg) и не имеет го­мологии с ДНК вируса-помощника.

Вирус гепатита D представляет собой химерное образование со свой­ствами сателлитного вируса и вироида. Вироид напомина­ет ковалентно-замкнутая молекула РНК размером около 1700 нуклеотидов, палочковидной конфигурации. Около 70% нуклеотидов РНК входят в состав уотсон-криковских комплементарных пар. Геном вируса гепатита D — это самый маленький геном среди всех вирусов животных. В пределах группы вирусов V он помещен в свою собственную таксономичес­кую ячейку (Deltavirus), где должны находиться вирусы, содержащие негативную РНК.

Вирус гепатита D довольно термоустойчив и не теряет инфекционности даже при УФ-облучении.

Вирус гепатита D встречается повсюду, хотя основной ареал его распространения — Северная Америка и северо-запад Ев­ропы. Заподозрить гепатит D можно на основании харак­тера клинической картины гепатита В с необычно тяже­лым и затяжным течением, поскольку установлено, что суперинфекция вируса гепатита D резко утяжеляет течение и исход гепатита В. Так, у 60-70% пациентов со смешанной ин­фекцией наблюдается развитие цирроза печени.

Скоротечный гепатит (смертность около 80%) встреча­ется в 10 раз чаще при смешанной инфекции по сравне­нию с инфицированием только вирус гепатита В.

Механизм передачи вируса гепатита D — через кровь — аналогичен та­ковому для вирус гепатита В. Иммунитет после перенесенного заболе­вания нестойкий.

Вирус гепатита D, в отличие от вируса гепатита В, обладает прямым цитотоксическим действием.

На протяжении всего репликативного цикла вируса гепатита D не об­наружено никаких ДНК-coдержащих интермедиатов. По­лагают, что РНК вируса гепатита D реплицируется при помощи хозяй­ской РНК-полимеразы по механизму «катящегося коль­ца». В результате образуются длинные катеннаты, кото­рые для приобретения вирусом инфекционности должны быть расщеплены на куски, соответствующие по длине ви­русному геному. Разрыв производится рибозимным доменом, который входит в состав самой РНК ВГБ. Следует от­метить, что это — единственный случай, когда рибозимной активностью обладает геном вируса животных.

Однако, в отличие от других вироидов, в репликатив­ном цикле вируса гепатита D имеется мРНК (рис. 6.6), на которой син­тезируется белок — дельта-антиген. Как полагают некото­рые исследователи, дельта-антиген необходим для репли­кации РНК, а также играет какую-то роль в сборке и вы­свобождении вирионов из клетки.

Недавно идентифицирован клеточный белок, который по первичной структуре очень напоминает дельта-антиген ВГБ. Эта находка позволила предположить, что вирус гепатита D про­изошел от вироида, который когда-то «захватил» клеточ­ный РНК-транскрипт.

Лечение и профилактика. Специфические методы борь­бы с вирусом гепатита D пока не разработаны. Однако поскольку вируса гепатита D не способен репродуцироваться в отсутствии вируса гепатита В, основные лечебные и профилактические мероприятия должны быть направлены на борьбу с вирусом-помощником.

Вирусный гепатит С

Этиология. Вирус гепатита С (ВГС) — мелкий (30- 60 нм) РНК-содержащий вирус, относящийся к сем. Flaviviridae. Геном вируса представлен однонитевой (+)РНК, которая одновременно является и мРНК. В гено­ме ВГС всего один ген, который кодирует структуру 9 бел­ков. Ранее он носил название «вирус парентерально­трансмиссивного ни А, ни В гепатита». Занимая скром­ную роль среди других гепатитов (около 15%), ВГС обла­дает наиболее высокой склонностью к хронизации.

Вирус устойчив к нагреванию до 50°С, но инактивиру­ется органическими растворителями и УФ-облучением. Во внешней среде нестоек.

К структурным белкам ВГС (рис. 6.7) относятся нуклео- капсидный белок С (core protein) и оболочечные (envelop) гликопротеиды — Е1 и Е2. Идентифицированы и пять неструктурных белков ВГС. Белки внешней оболочки Е1 и Е2 являются гипервариабельными.

Существуют 6 основных типов ВГС, которые на основа­нии данных о первичной структуре РНК подразделяют на несколько подтипов. Типы 1-3 ответственны за все случаи инфекции в Европе, тип 4 превалирует в Египте и Заире, тип 5 — в Южной Африке, тип 6 — в Гонконге.

Эпидемиология. Эпидемиология вируса гепатита С во многом сходна с характерной для вирусом гепатита В. Основное отличие — более низкая способность вируса гепатита С к передаче от беременной — плоду и при половых контактах. Частота заболеваемости в большин­стве стран колеблется от 1 до 4,9% . Чаще всего заражение вирусом гепатита С происходит при переливании крови и ее препаратов. От гепатита С во всем мире страдают по меньшей мере 200 млн человек. Только в США в год регистрируется от 8 до 10 тыс. смертей от последствий инфекции вируса гепатита С.

По данным ВОЗ, сегодня ВГС инфицирован в среднем 1% населения, в том числе в России — более 1 млн человек.

Гепатит С, подобно гепатиту В, имеет повсеместное, но не равномерное распространение. В США ежегодно реги­стрируется от 150 до 175 тыс. новых случаев гепатита С, в Западной Европе — 170 тыс., в Японии — более 350 тыс. за­болеваний. Частота обнаружения маркеров ВГС (среди до­норов крови) варьирует от 0,2% в странах Северной Евро­пы до 1,2% в Южной Европе, 3-6% в Японии и 10-20% в странах Африканского континента. В России этот показа­тель составляет 1-5%.

По понятным причинам, уровень инфицированности среди медицинских работников в среднем в 3-5 раз выше, чем среди обычного населения.

В распространении гепатита С на разных территориях важная роль принадлежит экологическим факторам. Как и в отношении гепатита В, это подтверждает анализ послед­ствий аварии на Чернобыльской АЭС. Так, в экологически неблагополучной Гомельской области Беларуси частота выявления антител к вирусу гепатита С среди взрослого населения составляет 5,4%, что в 8 раз превышает аналогичный по­казатель среди лиц, постоянно проживающих на «чис­тых» территориях (0,7%).

Патогенез. Гепатит С считается наиболее коварным и опасным среди всех вирусных гепатитов. Более того, по опасности гепатит С сравним с «чумой XX века» СПИДом.

Значительная часть поражений протекает субклини­чески, однако у 80-90% заболевших развивается хрони­ческий гепатит, что приводит к фатальным осложнениям — циррозу и карциноме печени (рис. 6.8).

Инкубационный период составляет от 35 до 85 дней. Острая стадия гепатита С обычно протекает легко, неред­ко без желтухи, в связи с чем своевременная диагностика заболевания значительно затруднена. Надежный диагноз может быть поставлен только с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Острая стадия может заканчи­ваться полным выздоровлением. Однако у большинства больных развивается хронический гепатит с последующей эволюцией в первичный рак печени.

После проникновения в организм человека вирус гепатита С репли­цируется преимущественно в гепатоцитах. Кроме того, по современным представлениям, он может реплицировать­ся (как и ВГВ) в клетках периферической крови.

Вирус гепатита С обладает слабой иммуногенностью, что определяет замедленный, неинтенсивный Т-клеточный и гумораль­ный ответ иммунной системы на инфекцию. Лишь через 2-10 недель от начала заболевания в крови больных начи­нают определяться антитела к ядерному антигену. Однако они обладают слабым вируснейтрализующим действием. Антитела же к неструктурным белкам вируса гепатита С в острой фазе инфекции вообще не выявляются. Зато в крови в течение острой стадии болезни (и при реактивации хронической) определяется присутствие РНК вируса. Причиной слабой иммуногенности вируса гепатита С, не приводящей к выработке полно­ценного протективного иммунитета, является не имею­щая прецедентов гетерогенность вируса гепатита С.

Еще раз подчеркнем, что из-за быстро меняющегося «антигенного лица», приводящего к формированию так называемых «квазивидов», антитела не узнают и, соотве­тственно, не могут уничтожать вирус. В результате вирус ускользает из-под иммунного контроля и постепенно разрушает печень.

Особенностью гепатита С является то, что наиболее часто это заболевание протекает практически без каких- либо ярко выраженных проявлений или с минимальными жалобами на повышенную утомляемость, слабость, сни­жение аппетита, чувство тяжести в правом подреберье. Не случайно вирус гепатита С называют «ласковым» убийцей.

Передача вируса возможна при нанесении татуировки, использовании общих с больным предметов личной гигие­ны — зубной щетки, бритвы, ножниц и т.д. У 50% инфици­рованных вирусом гепатита С источник заражения установить не удается.

Очень часто и острый, и хронический гепатит С проте­кают бессимптомно, из-за чего инфицированные люди вовремя не обращаются за медицинской помощью и могут заражать окружающих.

Лечение гепатита С

Достижения в терапии гепатита С выглядят пока достаточно скромно.

Лечение гепатита С является одной из наиболее слож­ных проблем современной клинической медицины. Еже­годно во всех развитых государствах расходуются огром­ные средства, направленные на поиск путей повышения эффективности и разработку новых схем терапии гепати­та С. Основным действительно эффективным препаратом для терапии гепатита С долгое время являлся рекомбинант­ный интерферон а-2Ь. Однако его применение (в приня­тых дозах — 3 млн ед. 3 раза в неделю в течение 6 мес.) связано с большим количеством проблем:

• высокая стоимость препарата;
• большой процент рецидивов заболевания после отме­ны терапии (устойчивый ответ в лучшем случае у 20-28% больных; у пожилых людей — 10%);
• резистентность к препарату;
• выраженные побочные эффекты, в ряде случаев вы­зывающие необходимость его отмены;
• инъекционная форма введения, что при длительных курсах лечения создает серьезный дискомфорт для пациента.

С 1998 г. благодаря комбинации интерферона с виразо- лом эффективность терапии повышена до 40%. Курс лече­ния предусматривает введение 3 млн ед. интерферона + 1,0 г виразол а 3 раза в неделю в течение 6 мес. Такая терапия приводит к снижению содержания РНК ВГС до неопреде­ляемого уровня спустя 6 мес. после окончания лечения.

Комбинированный препарат интерферона а-2Ь с вира- золом носит название «Ребетрон» и выпускается фирмой Schering Corporation (США).

Следует отметить, что монотерапия виразолом также приводит лишь к временному эффекту. Таким образом, только при использовании виразола в комбинации с ин­терфероном можно добиться высокой частоты устойчиво­го ответа при лечении гепатита С.

К сожалению, этиотропная терапия гепатита С очень дорогостояща из-за длительности курса и высокой стои­мости интерферона и виразола. Один курс лечения обхо­дится в 2,5 тыс. дол. США.

В последнее время исследования германских ученых показали, что интерферон, примененный на ранней ста­дии заболевания гепатитом С, сразу после появления пер­вых симптомов болезни, уничтожает все следы присут­ствия вируса в организме, т.е. эффективность лечения приближается к 100%.

Применять такой метод лечения удается не часто, по­скольку гепатит С очень трудно диагностировать на ран­ней стадии. Однако тем, кто все-таки начнет лечение в те­чение первых 2-3 мес. после инфицирования, интерферон дает возможность вылечиться с вероятностью практи­чески 100%.

Информации о применении индукторов интерферона для лечения гепатита С в литературе нет.

Профилактика гепатита С

В отличие от гепатитов А и В специфи­ческая профилактика гепатита С в настоящее время отсут­ствует. Вакцина против гепатита С пока не создана, и, по прогнозам экспертов, из-за гипервариабельности струк­турных белков ВГС, вероятность ее получения в ближай­шие годы невелика.

Ситуация усугубляется тем, что ВГС не способен раз­множаться в культуре клеток, а также тем, что отсутству­ют животные модели (кроме шимпанзе) для изучения и наработки ВГС.

Кроме того, особенностью ВГС является то, что он на­ходится в сыворотке крови в низкой концентрации. Это затрудняет его тестирование, выделение и изучение.

Однако, по предварительным данным, исследователям Института вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН уда­лось найти экспериментальную модель (культуру клеток головного мозга новорожденных мышей) для репликации ВГС. Разработанная in vitro модель хронической и острой инфекции ВГС открывает широкую перспективу для скрининга эффективных антивирусных препаратов, что, естественно, было немыслимо проводить на больных людях.

Итак, исследователи научились получать в больших количествах инфекционный ВГС. Это должно помочь в создании штаммов, которые могут стать основой для по­лучения вакцины против ВГС.