Стромально-сосудистые дистрофии. Морфология, патогенез

СТРОМАЛЬНО-СОСУДИСТЫЕ ДИСТРОФИИ: МОРФОЛОГИЯ СИСТЕМНОЙ ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ ДЕЗОРГАНИЗАЦИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Стромально-сосудистые дистрофии (мезенхимальные) разви­ваются в результате нарушений обмена в соединительной ткани и выявляются в строме органов и стенках сосудов. Стромально-сосудистые дистрофии развиваются на территории гистиона, ко­торый, как известно, (образован отрезком микроциркуляторного русла с окружающими его элементами соединительной ткани (основное вещество, волокнистые структуры, клетки) и нервны­ми волокнами. Понятным становится в связи с этим преоблада­ние среди механизмов развития стромально-сосудистых дистрофий нарушений транспортных систем трофики, общности морфогенеза, возможности не только сочетания различных ви­дов дистрофий, но и перехода одного вида в другой.

Стромально-сосудистые дистрофии ярко вы­ражены при диспротеинозах. Они-то и составляют сущность системной прогрессирующей дезорганиза­ции соединительной ткани.
В одних случаях в основе этой дезорганизации лежит прогрес­сирующая деструкция соединительной ткани — прогресси­рующая дезорганизация как следствие де­струкции соединительной ткани, в других — синтез аномального белка — прогрессирующая дез­организация как следствие синтеза ано­мального белка в соединительной ткани.

Стромально-сосудистые дистрофии.
СИСТЕМНАЯ ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ ДЕЗОРГАНИЗАЦИЯ
СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ КАК СЛЕДСТВИЕ ЕЕ ДЕСТРУКЦИИ

Этот вид системной дезорганизации обусловлен в большинст­ве случаев инфекцией, чаще стрептококковой, и тяжелыми им­мунными (аутоиммунными) нарушениями, которые наиболее ярко выражены при ревматических заболеваниях. Определенное значение в их возникновении имеют и наследственные факторы.
Начальные изменения системной дезорганизации соедини­тельной ткани находят в парапластическвй субстан­ции (основное вещество соединительной ткани), где накапли­ваются гликозаминогликаны (хромотропные вещества), главным образом за счет гидрофильных гиалуроновых структур, а также плазменные белки, преимущественно глобулины. Накопление гликозаминогликанов связано с активной деятельностью фибробластов, а глобулинов — как с усиливающейся гидрофильностью соединительной ткани, так и с нарастающей плазморрагией. Коллагеновые фибриллы практически не страдают, если не считать некоторого их разволокнения; однако «упаковка» коллагеновых фибрилл в волокне становится более рыхлой.
В 1961 г. А.И.Струков назвал эти изменения мукоидным набуханием, поверхностной фазой дезорга­низации соединительной ткани. По существу он дал новое толкование миксоматозного (хромотропного) отека соединительной ткани, описанного В.Т.Талалаевым при ревматизме (1923). Однако термин «мукоидное набухание» за рубежом не прижился; обычно говорят о талалаевском мукоидном или хромотропном отеке.
При мукоидном набухании часто развиваются клеточные ре­акции в виде лимфоцитарно-макрофагальных скоплений (поли­морфно-ядерные лейкоциты редки), что свидетельствует об уча­стии иммунных реакций при этой поверхностной и обратимой дезорганизации соединительной ткани.

Если учесть, что при ревматических заболеваниях (особенно ревматизме и ревматоидном артрите) иммунные реакции индуци­рованы стрептококком, с чем связано резкое повышение актив­ности гиалуронидаз, то накопление гиалуроновых структур в со­единительной ткани в этой ситуации можно рассматривать как проявление адаптации.
Несмотря на общие пато- и морфогенетические механизмы мукоидного набухания при ревматических заболеваниях, оно имеет определенное своеобразие в зависимости от особенностей этиологии и патогенеза каждого из заболеваний; следует учиты­вать также и структурно-функциональные особенности органов, что показано при ревматизме, системной красной волчанке, рев­матоидном артрите.

Поверхностная дезорганизация соединительной ткани обыч­но прогрессирует, становится глубокой, захватывающей как интерстициальное (межуточное) вещество, так и коллагеновые структуры — развиваются фибриноидные измене­ния, или фибриноидное набухание. Это уже необ­ратимый процесс, завершающийся фибриноидным некрозом, гиалинозом, склерозом.
E.Neumann, впервые описавший фибриноидное набухание (1896) считал, что в его основе лежат повреждение коллагеновых волокон и приобретение ими свойств фибрина. Так появилось по­нятие о фибриноиде — веществе, которое возникает при фибриноидном набухании и отличается по многим свойствам от коллагена и фибрина.

В дальнейшем было показано, что в формировании фибриноида, помимо деструкции коллагеновых волокон, большую роль играет состояние основного вещества, прежде всего его гликоз­аминогликанов, которые способны осаждаться щелочными бел­ками, высвобождающимися при повреждении волокнистых и клеточных структур соединительной ткани. Было установлено, что в построении фибриноида принимают участие и белки плаз­мы, в первую очередь фибриноген с последующим превращени­ем его в фибрин.
Деление фибриноида на два вида — с фибрином и без фибри­на, было опровергнуто результатами как биохимических, иммуногистохимических, рак и поляризационно-микроскопических и электронно-микроскопических исследований. Фибрин — обяза­тельный компонент фибриноида, что лишний раз свидетельству­ет о важной роли плазморрагии в его развитии. Обнаружение же в фибриноиде иммунных комплексов подтверждает важную роль не только плазморрагии, но и нарушений иммунологического гомеостаза при фибриноидных изменениях. Становится понятной клеточная реакция при фибриноидных изменениях, преимущест­венно плазмоцитарная и лимфоцитарно-макрофагальная (в слу­чаях фибриноидного некроза и нейтрофильная). В ответ на дест­рукцию возникает воспаление по сути своей иммунное [Струков А.И., 1979].

При нарушениях иммунологического гомеостаза образование фибриноида обусловлено главным образом иммунокомплексным повреждением соединительной ткани с последующей абсорбцией фибрина — «фибриноид иммунных комплексов», «фибриноид де­струкции». Однако при различных ревматических болезнях, па­тогенез которых связан с нарушением иммунологического го­меостаза, образуется разный фибриноид. Так, анализ фибрино­идных изменений сердца при ревматизме показал, что расщепле­ние коллагеновых фибрилл, как и изменения склеивающего ве­щества коллагеновых волокон, может быть причиной последую­щей инсудации плазменных белков, прежде ^сего фибриногена, при этом поврежденные коллагеновые волокна приобретают тинкториальные свойства фибрина. В очагах фибриноида обна­руживают фибрин, иммуноглобулины, комплемент. Подобную характеристику имеет и фибриноид при ревматоидном артрите. При системной красной волчанке — классической иммунокомплексной болезни — фибриноид имеет свою особенность. В фибриноиде определяется ядерный материал, что связано со своеоб­разием иммунных комплексов — высокая комплементсвязывающая активность комплексов, их лизирующие, ленкотаксические и хемотаксические свойства, а главное, антинуклеарная направ­ленность комплексов.
Системный гиалиноз как сосудов, особенно микроциркуляции, так и собственно соединительной ткани завершает процессы системной ее дезорганизации.

Сложный гиалин, среди микрофибрилл которого вид­ны разрушенные элементы соединительной ткани, — это «гиа­лин деструкции», так как основой его является обычно «фибриноид». Поэтому сложный гиалин отличает высокое со­держание фибрина, наличие в нем иммунных комплексов.

Слож­ный галин и «старый» фибриноид имеют много общих черт. Это понятно, так как к их образованию причастны одни и те же им­мунопатологические механизмы.

Итак, системная дезорганизация соединительной ткани как следствие ее прогрессирующей деструкции представлена следую­щими последовательно сменяющими друг друга процессами, со­ставляющими сущность стромально-сосудистых (мезенхимальных) диспротеинозов:

• мукоидным набуханием (нарушение обмена белков и гликозаминогликанов основного вещества, плазморрагия, набухание коллагеновых волокон);
• фибриноидным набуханием с образованием фибриноида (де­струкция коллагеновых волокон и основного вещества, плазморрагия, образование белково-полисахаридных комплексов);
• гиалинозом (деструкция коллагеновых волокон и основного вещества, плазморрагия, преципитация белков плазмы, образо­вание белка гиалина) (схема 4).

Схема 4. Морфогенез системной прогрессирующей дезорганизации соединительной ткани вследствие ее деструкции

На основании приведенных материалов можно убедиться в том, что ревматические болезни отличаются от других систем­ных заболеваний прежде всего двумя признаками — особенно­стью патогенеза и своеобразием морфогенеза. Особенность па­тогенеза заключается в ведущей роли при этих заболеваниях им­мунопатологических механизмов. Морфогенетическое своеобра­зие заключается в системной дезорганизации соединительной ткани в результате прогрессирующей ее деструкции. При этом выявляется одна особенность — преимущественное поражение при том или ином ревматическом заболевании определенных, ха­рактерных только для этого заболевания, органов. При ревма­тизме такими органами-мишенями становятся сердце и сосуды, при ревматоидном артрите — суставы, при системной красной волчанке — микроциркуляторное русло и почки, при склеродер­мии (прогрессирующий системный склероз) — кожа и соедини­тельная ткань ряда органов, при узелковом периартериите — ар­терии, пои дерматомиозите — кожа и мышцы.
Эти шесть болезней, дополненные в последнее время болез­нью Шегрена, образуют группу ревматических (бывших коллагеновых) заболеваний. Эта группа, как видно, четко очерчена пато­генезом и морфогенезом.
К сожалению, в последние годы морфогенез — основа пато­генеза ревматических болезней — был перечеркнут, что привело к «разрастанию» и безликости группы ревматических болезней. Отрицание морфогенетических (морфологических) признаков заболеваний перечеркивает и признанный общей патологией по­стулат Н.Н.Аничкова : «Морфогенез — основа патогенеза». От­каз от этого принципа ведет к необоснованным заключениям, ко­торые, как говорили великие энциклопедисты прошлого, хуже, чем заблуждение.

Стромально-сосудистые дистрофии.
СИСТЕМНАЯ ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ ДЕЗОРГАНИЗАЦИЯ
СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ КАК СЛЕДСТВИЕ
СИНТЕЗА АНОМАЛЬНОГО БЕЛКА

Этот вид системной прогрессирующей дезорганизации соеди­нительной ткани представлен своеобразным стромально-сосудистым (мезенхимальным) диспротеинозом — системным, или генерализованным, амилоидозом.

В 1844 г. венский патолог К.Рокитанский описал изменения па­ренхиматозных органов, которые, становясь плотными и ломки­ми, приобретали сальный вид. Так возникло понятие о «сальной болезни» Рокитанского. Несколько лет спустя Р.Вирхов назвал ве­щество, появляющееся в органах при «сальной болезни», амилои­дом, поскольку под действием йода и серной кислоты оно, подоб­но крахмалу, окрашивалось в синий цвет. Потребовалось 20 лет для того, чтобы опровергнуть утверждения Р.Вирхова и доказать белковую природу амилоида [Руднев М.М. и Klihne W., 1865].
Амилоид — гликопротеид, основным компонентом которого является фибриллярный белок (F-компонент), имеющий харак­терную ультраструктуру. F-компонент связан в амилоиде с плаз­менными глюкопротеидами (Р-компонент). Оба эти компонента обладают антигенными свойствами. Амилоидное вещество метахроматично, дает характерную люминесценцию с тиофлавинами.

Белок амилоидных фибрилл синтезируется клетками, кото­рые получили название «амилоидобласты» (В.В.Серов). Они представлены при генерализованном амилоидозе макрофагами, плазматическими клетками, кардиомиоцитами, гладкими мы­шечными клетками сосудов и др. Фибриллы амилоида образуют­ся на цитолемме амилоидобластов в ее инвагинатах.
Образующееся амилоидное вещество выпадает по ходу рети­кулярных (периретикулярный амилоидоз) либо коллагеновых (периколлагенивый амилоидоз) во­локон. Встречается и смешанный вариант выпадения амилоида.
Выпадая в тканях, амилоид вытесняет специализированные клетки паренхиматозных органов и замещает клетки стенки со­судов. Его рост напоминает рост опухоли.
Генерализованный амилоидоз может быть проявлением само­стоятельного заболевания — приобретенного (первичный, или идиопатический; старческий) или наследственного (наследствен­ный), может быть осложнением болезни или второй болезнью (вторичный, или реактивный, амилоидоз).

Стромально-сосудистые дистрофии. Амилоидоз

В последние два десятилетия благодаря успехам биохимии, иммунологии, генетики и молекулярной биологии в проблеме амилоидоза получены новые факты, позволяющие пересмотреть многие ее положения.

1. Доказана гетерогенность белка амилоидных фибрилл — выделено несколько видов специфического фибриллярного бел­ка амилоида — АА, AL, FAP, ASC1. Это значит, что единого ами­лоида при генерализованном амилоидозе нет, существу амилоидоза — АА-, AL-, FAP-, ASC1-амилоидоз. Выделение таких групп амилоидоза оказа­лось весьма перспективным. Оно показало, что каждая из этих групп представлена этиологически разными его формами (схема 5).

Схема 5. Соотношение этиологических и био(гисто)химических форм генерализованного амилоидоза

АА-амилоидоз включает не только вторичные (реак­тивные) формы, но и наследственные — периодическую болезнь и синдром Макла — Уэльса.
AL-амилоидоз представлен первичным амилоидозом и амилоидозом при так называемой неопластической плазмокле­точной дискразии, или «моноклоново-белковым амилоидозом».
FAP-амилоидоз — это семейная амилоидная полиней­ропатия, этническая принадлежность которой оказалась доста­точно широкой: заболевание встречается не только в Португа­лии, как считали раньше, но и в Японии, Швеции, Англии, Поль­ше, Греции, Германии, Израиле.
ASC1-амилоидоз — старческий системный амилоидоз.
Эти данные свидетельствуют об условности деления амилои­доза в зависимости от возможной причины его возникновения, т.е. на первичный, вторичный, наследственный, старческий и т.д. Условность такого деления подтверждается и рядом более убеди­тельных фактов. Так, среди больных первичным амилоидозом, с одной стороны, найдена подгруппа с плазмоклеточной дискразией, с другой — случаи семейного амилоидоза; среди форм АА-амилоидоза, помимо вторичного и наследственного, описывают­ся идиопатические случаи.

2. Идентифицированы циркулирующие в крови предшест­венники белка фибрилл амилоида при генерализованных формах амилоидоза АА-, AL-, FAP-, ASC1-формы.
Предшественником АА-белка амилоид­ных фибрилл является а-глобулин, на­званный сывороточным амилоидным бел­ком — SАА. Доказана возможность трансформации его в АА-белок с образованием амилоидных фибрилл in vivo.

У человека и животных SAA ведет себя подобно «острофаз­ному» белку: содержание его в сыворотке после применения вос­палительного стимула повышается в несколько сотен раз. Уста­новлено влияние SAA на активность киллеров, взаимодействие Т-лимфоцитов с макрофагами, синтез антител плазматическими клетками. Таким образом, можно говорить об определенной свя­зи между содержанием SAA в сыворотке крови и состоянием си­стем моноцитарного фагоцита и лимфоцита. Это открывает пер­спективы изучения патогенеза АА-амилоидоза.
SAA синтезируется главным образом гепатоцитами, хотя по­казана возможность синтеза его и другими клетками — фибробластами и полиморфно-ядерными лейкоцитами. В гепатоцитах осуществляются не только синтез, но и деградация SAA до его субъединиц, что определяет постоянство содержания SAA в сы­воротке крови в ничтожных (до 1 мкг/мл) количествах в нор­мальных условиях. Содержание SAA в сыворотке крови зависит и от активности макрофагальной системы. Часть циркулирую­щего SAA фильтруется в почечных клубочках и реабсорбируется — это второй путь метаболизма SAA. Об этом свидетельству­ет обнаружение SAA в подоцитах и мезангиальных клетках, спо­собных к фагоцитозу. Второй путь метаболизма SAA позволяет понять особую «заинтересованность» почек при АА-амилоидозе («нефропатический амилоидоз»).

Предшественником AL-белка амилоид­ных фибрилл (моноклонального белка) являются λ- и κ-легкие цепи иммуноглобулинов или их фрагменты. Среди легких цепей найдены определенные, бо­лее амилоидогенные типы. Белок амилоидных фибрилл образу­ется из сывороточного предшественника либо при нарушении деградации моноклональных легких цепей, что ведет к появлению промежуточных полипептидов, способных к агрегации в фибрил­лы, либо при возникновении легких цепей с особыми структура­ми в связи с «аминокислотными заменами». Один из этих меха­низмов предусматривает участие в построении амилоидных фиб­рилл клеток, способных к деградации, другой — способных к синтезу белка.

При FAP-амилоидозе белок фибрилл амилоида образуется из преалъбумина плазмы с различными «аминокислотными замена­ми» при разных этнических вариантах FAP, что пытаются объ­яснить образованием мутантов. Выявленное высокое содержа­ние преальбумина в цереброспинальной (спинномозговой) жид­кости связывают с активным синтезом его хориоидальным спле­тением. Этим объясняют особенности клинической симптомати­ки полинейропатии. В сыворотке крови у больных FAP-амилоидозом и в группе риска уровень преальбумина снижен в 4—6 раз, что отличает этот амилоидоз от других форм генерализованного амилоидоза и свидетельствует о расходовании предшественника на построение белка амилоидных фибрилл. Однако депрессию преальбумина при FAP-амилоидозе можно рассматривать и как генетически запрограммированное нарушение его метабо­лизма.
При старческом системном амилоидозе предшествен­ником фибриллярного белка ASC1, кото­рый рассматривается как мутантный бе­лок, также является сывороточный пре-альбумин. Считают, что в связи с нарушением метаболизма преальбумина в пожилом и старческом возрасте склонность к об­разованию ASC1 из циркулирующего в крови предшественника повышается, чем и объясняют снижение содержания преальбу­мина в сыворотке при этой форме амилоидоза. Не исключается аффинность предшественника к определенным тканям (кардиомиоцит, гладкая мышечная клетка сосудов).

Стромально-сосудистые дистрофии. Патогенез амилоидоза

На основании приведенных данных можно обосновать патоге­нез АА- и AL-форм генерализованного амилоидоза.

Патогенез АА-амилоидоза. Основные этапы патогенеза АА-амилоидоза следующие (схема 6):

• стимуляция синтеза SAA (печень) интерлейкином-1 в резуль­тате активации системы моноцитарных фагоцитов, что ведет к резкому увеличению содержания предшественника АА-белка в плазме крови;
• усиленная, но неполная ферментативная дегратация SAA ма­крофагами, появление белка АА;
• сборка на поверхности макрофагов-амилоидобластов фиб­рилл амилоида из фрагментов деградирующего SAA (белка АА) под воздействием амилоидстимулирующего фактора (АСФ) и при участии деградирующей активности сыворотки (ДАС). В этой системе следует найти место второму (почечному) пути метаболизма SAA, о котором уже упоминалось и которой делает понятным преимущественное поражение почек при АА-амилоидозе.

Схема 6. Патогенез АА-амилоидоза

Патогенез AL-амилоидоза. Основными звеньями патогенеза AL-амилоидоза (схема 7) можно считать следующие:

• синтез легких цепей иммуноглобулинов как проявление «плазмоклеточной дискразии»;
• образование амилоидных фибрилл из легких цепей плазмати­ческими, миеломными (опухолевыми) клетками и макрофагами в условиях нарушенной деградации моноклональных легких цепей или появления легких цепей с особыми структурами («аминокис­лотные замены»). При этом между клетками-амилоидобластами — миеломными (плазматическими) и макрофагами — возни­кает подчиненное механизму амилоидогенеза взаимодействие.

Схема 7. Патогенез AL-амилоидоза

Стромально-сосудистые дистрофии. Морфологические изменения при амилоидозе. При разных формах генерали­зованного амилоидоза они различны.

• При АА-амилоидозе (вторичный амилоидоз, при пери­одической болезни и синдроме Макла — Уэльса) поражаются преимущественно паренхиматозные органы («паренхиматозный амилоидоз») — селезенка, почки, печень, надпочечники, кишеч­ник. Они увеличиваются в размерах, становятся очень плотными, приобретают сальный вид — «сальная печень», «сальная селезен­ка» и т.д.
• Для AL-амилоидоза (первичный и моноклоново-белковый при хронических парапротеинемических лимфолейкозах) и ASC1-амилоидоза (генерализованный старческий амилоидоз) характерно поражение преимущественно мезодермалъных тканей («мезенхимальный амилоидоз») — сердца и сосудов (осо­бенно коронарных, легочных и кишечных), поперечнополосатых и гладких мышц, нервов и кожи. Амилоидная кардиомегалия — основной морфологический признак, который при AL-амилоидозе выражен значительно сильнее, чем при ASC1. При ASC1-амилоидозе возможно сочетание поражения сердца, мозга и панкре­атических островков, островков поджелудочной железы.
• FAP-амилоидоз — наследственная амилоидная нейропатия с поражением нервов рук и ног — не исчерпывает все фор­мы наследственного амилоидоза. Выделяют также нефропатический (периодическая болезнь, синдром Макла — Уэль­са) и кардиопатический (подобный первичному) на­следственный амилоидоз.

Таким образом, можно утверждать, что существует гетеро­генность как био(гисто)химических свойств фибриллярного бел­ка амилоида, так и патогенеза генерализованного амилоидоза. Это исходно обусловлено различными причинами, т.е. этиологи­ей амилоидоза. С гетерогенностью генерализованного амилоидо­за связано огромное разнообразие его клинико-морфологических проявлений в виде самостоятельных заболеваний и ослож­нений многих других болезней, которые выступают нередко в ка­честве вторых болезней. Все это позволяет говорить не об амилоидозе, а об амилоидозах, которые, являясь системными (генерализованными), становятся морфологической и патогенетиче­ской основой системной дезорганизации соединительной ткани, в основе которой лежит прогрессирующий синтез аномального фибриллярного белка.