Средства, влияющие на тонус миометрия (сократительная активность)

Фармакология. Учебное пособие — под ред. Аляутдина Р.Н.

Глава 29. Средства, влияющие на миометрий 

• Средства, стимулирующие миометрий
• Средства, расслабляющие миометрий

Эти средства могут усиливать или уменьшать сократительную активность и/или тонус мышечного слоя (миометрия) тела и шейки матки — мышечного орга­на, в котором происходит внутриутробное развитие плода.

Регуляция сократительной активности миометрия осуществляется при учас­тии симпатической и парасимпатической иннервации. В мембране гладкомышечных клеток миометрия находятся М-холинорецепторы, а также α-адренорецепторы и внесинаптические β₂-адренорецепторы (которые возбуждаются циркулирующим в крови адреналином и экзогенными адреномиметиками). При этом стимуляция М-холинорецепторов и α-адренорецепторов приводит к повы­шению сократительной активности миометрия, а стимуляция β₂-адренорецепто-ров оказывает угнетающий эффект. Кроме того, тонус и сократительная актив­ность миометрия регулируются гормонами (окситоцином и женскими половыми гормонами), а также простагландинами Е₂и F_2a.

Окситоцин, эстрогены и простагландины оказывают стимулирующее, а про­гестерон угнетающее действие на сократительную активность и тонус миомет­рия. Простагландины, кроме того, расслабляют и расширяют шейку матки.

Во время беременности, продолжающейся 40 нед (10 «акушерских» месяцев), миометрий тела матки под действием гормона прогестерона расслаблен, а мио­метрий шейки матки сокращен. Это обеспечивает сохранение беременности. В поздние сроки беременности повышается уровень эстрогенов в крови, под дей­ствием которых увеличивается количество рецепторов для окситоцина, повыша­ется также уровень простагландинов Е₂ и F_2a.

Простагландины и окситоцин вызывают начало родовой деятельности, во вре­мя родов способствуют сильным ритмическим сокращениям миометрия (схват­кам), а после родов повышают тонус миометрия, что ведет к инволюции (умень­шению размеров) матки и остановке послеродовых маточных кровотечений.

Для регуляции сократительной активности миометрия в медицинской прак­тике используются препараты приведенных выше эндогенных веществ, а также вещества, воздействующие на адренорецепторы миометрия и вещества, изменя­ющие гормональные влияния на матку.

29.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ МИОМЕТРИЙ

Эти средства могут увеличивать ритмическую сократительную активность (че­редование сокращений и расслаблений) и/или повышать тонус миометрия.

В связи с преимущественным действием выделяют следующие группы веществ, симулирующих миометрий:

— средства, повышающие ритмические сокращения и тонус миометрия;

— средства, повышающие преимущественно тонус миометрия.

29.1.1. Средства, повышающие ритмические сокращения и тонус миометрия

Для повышения ритмических сокращений миометрия используют препараты экситоцина и простагландинов.

К препаратам окситоцина относятся синтетический препарат гормона, метигюкситоцин, демокситоцин, питуитрин, гифотоцин (питуитрин М).

Окситоцин является гормоном задней доли гипофиза, естественным сти­мулятором родовой деятельности. В физиологических концентрациях окситоцин вызывает ритмические сокращения миометрия, а при увеличении концентрации повышает и тонус миометрия.

Вызывая сокращение тела матки, окситоцин вызывает и стимулирует родовую деятельность.

Беременная матка значительно более чувствительна к окситоцину, чем небе­ременная. Эффект окситоцина возрастает с увеличением срока беременности и достигает максимума во время родов.

При внутривенном введении эффект окситоцина развивается через 0,5—1 мин, t_1/2 составляет 1-4 мин. Окситоцин не связывается с белками плазмы крови. При внутримышечном введении эффект окситоцина наступает через 3-7 мин и длится 30 мин — 3 ч.

Основное применение окситоцина — стимуляция родов при слабости родовой деятельности. С этой целью окситоцин вводят внутримышечно или внутривен­но, часто капельно в растворе глюкозы, дозируют в единицах действия (ЕД). Кроме того, окситоцин вводят для профилактики и остановки маточных кровотечений в послеродовом периоде. Это применение окситоцина связано с его способнос­тью повышать тонус миометрия.

Окситоцин способствует высвобождению лактогенного гормона передней доли гипофиза и повышает секрецию грудного молока, а также стимулирует миоэпителиальные клетки протоков молочных желез и повышает его выделение. Поэто­му он используется для стимуляции выделения молока у кормящих женщин, с этой целью используют назальный спрей окситоцина (применяют за 2-3 мин до кормления).

Побочные эффекты окситоцина проявляются повышением артериального дав­ления, аритмиями и брадикардией (у матери и у плода) или гипотонией и шоком, а также в виде тошноты, рвоты, аллергических реакций, бронхоспазма, возмож­ны гипертонус матки, преждевременная отслойка плаценты. При появлении этих симптомов введение препарата немедленно прекращают.

Окситоцин противопоказан при узком тазе, рубцах на матке (после перене­сенного кесарева сечения, операций на шейке матки), при неправильном поло­жении или лицевом предлежании плода, артериальной гипертензии и почечной недостаточности у матери.

Используется также синтетический аналог окситоцина, содержащий дезаминированный цистеин, демокситоцин (Дезаминоокситоцин). Препарат обладает большей активностью, чем окситоцин. Выпускается в виде трансбуккальных таблеток, хорошо всасывается со слизистой оболочки полости рта. При­меняется при слабости родовой деятельности, для ускорения послеродовой ин­волюции матки и для стимуляции лактации.

Питуитрин — водный экстракт задней доли гипофиза убойного скота, со­держащий окситоцин. Вследствие наличия вазопрессина (антидиуретический гор­мон) повышает артериальное давление

Гифотоцин — препарат задней доли гипофиза убойного скота, в основном содержащий окситоцин. Питуитрин и гифотоцин можно использовать по тем же показаниям, что и окситоцин, вводят подкожно и внутримышечно, дозиру­ют в единицах действия (ЕД). В настоящее время применение этих препаратов ограничено.

Для стимуляции родов используются также препараты простагландина Е₂ динопростон и простагландина F_2a динопрост.

Простагландины Е₂ и F_2a оказывают выраженное стимулирующее влияние на матку, вызывая ее ритмические сокращения и повышая тонус миометрия во все сроки беременности. С увеличением срока беременности действие простагландинов на матку повышается. Другим отличием простагландинов от окситоци­на является то, что они способствуют раскрытию шейки матки и поэтому могут применяться для прерывания беременности во II триместре по медицинским показаниям.

Простагландины F_2a и Е₂ быстро метаболизируются в сосудах легких, а также в почках, селезенке, жировой ткани и кишечнике. Около 97% внутривенной дозы простагландина Е₂ исчезает из плазмы через 90 с.

Динопрост (Энзапрост F) оказывает выраженное стимулирующее влияние на миометрий при любых сроках беременности и при любой степени раскрытия шейки матки. Он вызывает ритмические сокращения тела матки, а также расслабление и сглаживание шейки матки. Используется для медицинских абортов (при сроках беременности до 15 нед препарат вводят экстраамниально, а после 15 нед — интраамниально). При слабости родовой деятельности вводят внутривен­но капельно.

Препарат может вызвать бронхоспазм, в особенности у больных бронхиаль­ной астмой, повышает тонус сосудов легких. Динопрост повышает моторику же­лудочно-кишечного тракта и вызывает диарею. Другие побочные эффекты — арит­мии, колебания артериального давления (в больших дозах — повышение).

Динопростон (Энзапрост Е) — синтетический аналог простагландина Е₂, вызывает повышение ритмических сокращений и тонуса миометрия, расслабля­ет шейку матки. В отличие от динопроста расширяет бронхи и сосуды легких, понижает артериальное давление. По действию на моторику кишечника сходен с диноггростом.

Препарат применяют для стимуляции родов, вводят внутрь и внутривенно в виде инфузий, возможно также применение вагинального геля (Простин Е₂), для медицинского прерывания беременности препарат вводят внутривенно инфузионно.

Побочные эффекты могут проявляться тошнотой, рвотой, диареей, повыше­нием температуры тела (простагландин Е₂ стимулирует центр терморегуляции в гипоталамусе), головной болью, ознобом, гипотензией.

Простагландины могут вызвать чрезмерную стимуляцию сокращений миомет­рия с нарушением кровоснабжения матки и плаценты. При передозировке пре­кращают введение препарата, удаляют препарат из влагалища, применяют ингаляционно кислород, β₂-адреномиметики.

29.1.2. Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия

а) Препараты алкалоидов спорыньи 

Эргометрин (Эргометрина малеат), эрготамин (Эрготамина гидротартрат)

Алкалоиды спорыньи (Secale cornutum) содержатся в покоящейся стадии гриба Claviceps purpurea, паразитирующего на ржи. Алкалоиды спорыньи вы­зывают стойкое тоническое сокращение миометрия, используются для оста­новки маточных кровотечений и для инволюции матки после родов. Крово­останавливающее действие вызывается механическим сжатием стенок сосудов при сокращении миометрия. Для ускорения родовой деятельности алкалоиды спорыньи не применяют, поскольку спазм миометрия может вызвать асфик­сию плода.

Эргометрин — природный алкалоид спорыньи с выраженным тонизи­рующим действием на миометрий, а также гладкие мышцы внутренних органов и сосуды. Подавляет продукцию пролактина, тормозит секрецию молока.

Применяется при маточных кровотечениях, снижении тонуса матки после ро­дов или аборта — внутримышечно, внутривенно и внутрь.

Побочные эффекты проявляются головной болью, галлюцинациями, болями в животе, тошнотой, диареей. Эргометрин противопоказан при беременности и во время родов (до отделения последа)

Эрготамин применяется по тем же показаниям, что и эргометрин. Кроме того, эрготамин уменьшает пульсовые колебания сосудов головного мозга и при­меняется для лечения мигрени.

При отравлении спорыньей (эрготизм) возникают яркие галлюцинации, стой­кий спазм сосудов конечностей и повреждение их эндотелия, что может привес­ти к гангрене. Часто наблюдаются тошнота, рвота и понос.

б) Другие средства, стимулирующие тонус миометрия

Котарнина хлорид (Стиптицин)

Котарнина хлорид — синтетическое производное дигидроизохинолина, применяется внутрь и парентерально, а также местно для остановки небольших кровотечений в виде 1—2% водного раствора.

29.2. СРЕДСТВА, РАССЛАБЛЯЮЩИЕ МИОМЕТРИЙ

Средства, уменьшающие сократительную активность и тонус миометрия те­ла матки, используются для предупреждения и прекращения преждевремен­ной родовой деятельности (токолитические средства) с целью сохранения бере­менности при угрозе выкидыша, при преждевременных родах (в III триместре беременности).

Средства, снижающие тонус шейки матки, применяются при родах (для уско­рения родоразрешения), при диагностических и лечебных манипуляциях в поло­сти матки и др.

29.2.1. Средства, снижающие сократительную активность и тонус миометрия

а) β₂-адреномиметики (см. разд. 9.1.1 «Адреномиметики»)

Гексопреналин (Гинипрал), салбутамол (Сальбупарт), тербуталин (Бриканил), фенотерол (Партусистен).

Гексопреналин — селективный агоцист β₂-адренорецепторов, обладает выраженным и длительным действием.

Применяется при преждевременных родах в случае маточных сокращений без укорочения и расширения шейки матки, для торможения преждевременных схва­ток при наличии сглаженной шейки матки или раскрытии зева матки, для иммо­билизации матки перед, во время и после наложения акушерских щипцов и пе­ред кесаревым сечением; для быстрого подавления схваток при родах в случае острой внутриматочной асфиксии плода (фетальный дистресс), перед ручным поворотом плода из поперечного положения, в случае выпадения (пролапса) пу­повины, а также при осложненной родовой деятельности.

Противопоказания к назначению, общие для всех β₂-адреномиметиков: гипер­чувствительность, маточное кровотечение, преждевременная отслойка плацен­ты, инфекционные поражения слизистой оболочки полости матки; тяжелые за­болевания сердечно-сосудистой системы, печени, почек, щитовидной железы, закрытоугольная форма глаукомы.

Побочные действия: легкий тремор (в особенности рук), чувство напряжения скелетной мускулатуры, расширение периферических сосудов, головная боль, сер­дцебиение (при повышенной чувствительности к Β-адреномиметикам); редко -кратковременные мышечные судороги, аллергические реакции, снижение диу­реза. В течение нескольких первых дней лечения возможно временное снижение концентрации кальция в плазме.

В акушерской практике стимуляторы β₂-адренорецепторов несовместимы с препаратами, содержащими кальций, витамин Е и с алкалоидами спорыньи.

Салбутамол — селективный стимулятор β₂-адренорецепторов миометрия. В терапевтических дозах оказывает незначительное воздействие на β1-адренорецепторы сердца, не стимулирует α-адренорецепторы (не вызывает по­вышения тонуса шейки мочевого пузыря). Применяется при угрожающем аборте в III триместре беременности.

Тербуталин является селективным стимулятором β₂-адренорецепторов миометрия, устраняет преждевременные сокращения миометрия при угрозе преж­девременных родов и угрожающем выкидыше (с 16-й недели беременности) и при наложении швов при операции на матке. В акушерской практике применяется внутривенно капельно, длительность инфузии -8 ч. Раствор необходимо защи­щать от солнечного света.

Фенотерол — стимулятор β₂-адренорецепторов. Применяется при угрозе преждевременных родов, при дискоординации сократительной деятельности и чрезмерном напряжении матки, для расслабления матки при операциях у бе­ременных.

б) Гестагены

Ацетомепрегенол, гидроксипрогестерон (Оксипрогестерона капронат)

Ацетомепрегенол ослабляет физиологические эффекты окситоцина, уменьшает возбудимость и сократимость миометрия.

Применяется внутрь в таблетках при привычных и угрожающих выкидышах в I триместре беременности, нарушениях менструального цикла и для конт­рацепции. Побочные эффекты: тошнота, головная боль, нагрубание молоч­ных желез.

Гидроксипрогестерон выпускается в форме масляного раствора для внутримышечных инъекций, применяется при привычных и угрожающих выки­дышах в первой половине беременности. Противопоказан во второй половине беременности. Применение гидроксипрогестерона сопровождается выраженной тахикардией.

в) Средства для наркоза (энфлуран) и анксиолитики (диазепам) иногда приме­
няют для ослабления чрезмерно сильных родовых схваток

Энфлуран — летучая жидкость, средство для ингаляционного наркоза. При­меняется для анальгезии при родах и для ослабления чрезмерно сильных родо­вых схваток.

Диазепам — анксиолитик, который применяется в акушерстве при угро­жающих преждевременных родах с риском аборта (только после I триместра беременности).

г) Спазмолитики миотропного действия

Магния сульфат подавляет сократительную активность миометрия, ока­зывает спазмолитическое миотропное действие, связанное с функциональным ан­тагонизмом ионов магния и кальция. В акушерской практике используется при эклампсии для снижения артериального давления и устранения судорог, вводят парентерально.

29.2.2. Средства, понижающие тонус шейки матки

М-холиноблокаторы (атропина сульфат)

Препараты простагландинов (динопрост, динопростон)

Взаимодействие средств, влияющих на миометрий, с другими лекарственными средствами

Средства, влияю­щие на миометрий	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
Окситоцин	Симпатомиметики Ингибиторы МАО	Потенцирование гипертензивного действия (риск внезапного повыше­ния артериального давления)
	Галотан и другие средства для наркоза	Потенцирование гипотензивного действия (риск развития коллапса), ослабление эффектов окситоцина на миометрий
	β-Адреномиметики Магния сульфат	Ослабление эффектов окситоцина на миометрий
	Хинидина сульфат	Угнетение активности окситоциназы (усиление всех эффектов окситоцина)
Динопрост	Прогестерон	Уменьшение эффективности динопроста
	Окситоцин	Гипертонус матки
Эргометрин	Сосудосуживающие средства	Усиление сосудосуживающего дей­ствия
	Сосудорасширяющие средства	Ослабление сосудорасширяющего действия

Основные препараты

Международное непатентован­ное название	Патентован­ные (торго­вые) названия	Формы выпуска	Информация для пациента
Окситоцин (Oxytocinum)		Ампулы по 1 мл, содер­жащие 5 ЕД окситоцина	Применяют только в специализи­рованных лечебных учреждениях
Динопрост (Dinoprostum)	Простин Энзапрост Ф	Ампулы по 1 мл 0,5% раствора	Применяют только в специализи­рованных лечебных учреждениях под строгим врачебным контролем
Динопростон (Dinoprostonum)	Препедил Простенон Простин Е2 Цервипрост	Ампулы по 5 мл 0,5% раствора; гель для внутриматочного введения — 1 и 2 мг; гель для внутришеечного введения -0,5 и 1 мг
Эргометрина малеат (Ergometrini maleas)		Таблетки по 0,0002 г; ампулы по 1 мл 0,02% раствора	Парентерально вводится в дозе 200—500 мкг. Далее принимается внутрь 2—3 раза в сутки по 200— 400 мкг за 30—40 мин до еды под строгим врачебным контролем. Пропущенные дозы не принима­ют вообще, не принимают двой­ные дозы
Ацетомепрегенол (Acetomepregenolum)		Таблетки по 0,5 мг в упаковке 10 шт.	Принимается внутрь, независимо от приема пищи: при угрожающем выкидыше — 0,5—1 мг 1—3 раза в день в течение 7-10 дней. При привычном выкидыше — 0,5—2 мг в течение 1-2 мес (курс 30-60 мг)