Средства, влияющие на функции органов дыхания

Фармакология. Учебное пособие — под ред. Аляутдина Р.Н.

• Стимуляторы дыхания
• Противокашлевые средства
• Отхаркивающие средства. Сурфактанты
• Средства, применяемые при бронхиальной астме

Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания

В этой главе рассматриваются следующие группы средств:

• стимуляторы дыхания;
• противокашлевые средства;
• отхаркивающие средства;
• средства, применяемые при бронхиальной астме.

17.1. СТИМУЛЯТОРЫ ДЫХАНИЯ

Стимуляторы дыхания — группа средств, применяемых при угнетении дыха­ния. По механизму действия стимуляторы дыхания можно разделить на три группы:

1. центрального действия: бемегрид, кофеин (см. гл. 16 «Аналептические средства»);
2. рефлекторного действия: лобелии, цитизин (см. стр. 106);
3. смешанного типа действия: никетамид (кордиамин), углекислота (см. гл. 16 «Аналептические средства»).

Стимуляторы дыхания центрального и смешанного типа действия непосред­ственно стимулируют дыхательный центр. Препараты смешанного типа действия, кроме того, оказывают стимулирующее влияние на хеморецепторы каротидных клубочков. Эти препараты (никетамид, бемегрид, кофеин) уменьшают угнетаю­щее действие на дыхательный центр снотворных средств, средств для наркоза, поэтому их применяют при легких степенях отравления снотворными средствами наркотического действия, для ускорения выведения из наркоза в послеопера­ционном периоде. Вводят внутривенно или внутримышечно. При тяжелых от­равлениях веществами, угнетающими дыхательный центр, аналептики противо­показаны, так как в этом случае не происходит восстановления дыхания, но в то же время повышается потребность тканей мозга в кислороде (усиливается гипок­сия тканей мозга).

В качестве стимулятора дыхания ингаляционно применяют карбоген (смесь 5-7% С0₂и 93-95% кислорода). Стимулирующее действие карбогена на дыхание развивается в течение 5—6 мин.

Стимуляторы дыхания рефлекторного действия (лобелина гидрохлорид, ци­татой) возбуждают Н-холинорецепторы каротидных клубочков, усиливают аф­ферентную импульсацию, поступающую в продолговатый мозг к дыхательному центру и повышают его активность. Эти препараты неэффективны при наруше­нии рефлекторной возбудимости дыхательного центра, т.е. при угнетении дыха­ния снотворными средствами, средствами для наркоза. Применяют их при ас­фиксии новорожденных, отравлении угарным газом (вводят внутривенно).

Стимуляторы дыхания применяют нечасто. При гипоксических состояниях обычно используют вспомогательную или искусственную вентиляцию легких. При отравлении опиоидными (наркотическими) анальгетиками или бензодиазепинами более целесообразным представляется не стимуляция дыхания аналептиками, а устранение угнетающего действия препаратов на дыхательный центр их специ­фическими антагонистами (налоксон и налтрексон при отравлении опиоидными анальгетиками, флумазенил — при отравлении бензодиазепинами).

17.2. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Кашель — это рефлекторный акт, возникающий в ответ на раздражение верх­них дыхательных путей, бронхов. Афферентная часть рефлекторной дуги кашлевого рефлекса представлена специфическими рецепторами слизистой гортани и бронхов. Центр кашлевого рефлекса расположен в продолговатом мозге, а эффе­рентная часть составляет дыхательные мышцы. Кашель является защитным ме­ханизмом, который способствует удалению из дыхательных путей избыточного секрета бронхиальных желез, а также инородных тел.

В некоторых случаях кашель бывает не продуктивным или не выполняет за­щитных функций, но изнуряет больного, нарушая его отдых и сон. В таких слу­чаях используются противокашлевые средства, уменьшающие интенсивность и частоту кашля.

Противокашлевые средства подразделяются на две группы:

• средства центрального действия;
• средства периферического действия.

К противокашлевым средствам центрального действия относят вещества из группы наркотических анальгетиков, которые выраженно угнетают активность нейронов кашлевого центра: кодеин и этилморфина гидрохлорид (см. гл. 14 «Анальгезирующие средства»). Не отмечено прямой корреляции между способ­ностью препаратов угнетать дыхание и кашлевой центр. Вместе с тем, препараты этой группы вызывают развитие эйфории и лекарственной зависимости, в связи с чем их отпуск регламентирован.

Кодеин — алкалоид опия, по структуре является метилморфином, обладает выраженным противокашлевым действием, обусловленным прямым угнетением нейронов кашлевого центра. Слабое анальгетическое действие кодеина связы­вают с его превращением в организме в морфин.

Кодеин выпускается в виде основания и в виде кодеина фосфата. Кодеин применяется также в составе комбинированных препаратов: входит в состав мик­стуры Бехтерева (настой травы горицвета, натрия бромид и кодеин), таблеток «Кодтерпин» (кодеин и отхаркивающие средства натрия гидрокарбонат и терпин-гидрат), «Кодтермопсис» и др. В терапевтических дозах кодеин практически не угнетает дыхательный центр, или это действие мало выражено. При системати­ческом применении препарат может вызвать констипацию. При длительном ис­пользовании кодеина развивается привыкание и лекарственная зависимость.

Этилморфина гидрохлорид (Дионин) получают полусинтетическим путем из морфина. Этилморфин действует подобно кодеину, оказывает выражен­ное угнетающее влияние на кашлевой центр. Препараты применяют внутрь для успокоения мучительного (непродуктивного) кашля при заболеваниях легких, бронхитах, трахеитах.

В настоящее время получены противокашлевые препараты центрального ненаркотического действия (не активирующие опиоидную систему и не вызывающие лекарственной зависимости): глауцина гидрохлорид (Глаувент) и окселадина цитрат (Тусупрекс).

Глауцин — препарат растительного происхождения, избирательно угнетает активность нейронов кашлевого центра. Не угнетает дыхательный центр. Не вы­зывает привыкание, лекарственную зависимость и констипацию, характерные для препаратов наркотического типа действия.

Окселадин (Тусупрекс) получен синтетическим путем. По свойствам бли­зок глауцину. Эти препараты применяются по тем же показаниям, что кодеин и этилморфин.

К противокашлевым средствам периферического действия относится преноксдиазин (Либексин), который, оказываяместноанестезирующеедействие, уменьшает чувствительность рецепторов слизистой дыхательных путей (действу­ет на периферическое звено кашлевого рефлекса). Препарат практически не ока­зывает влияния на ЦНС.

17.3. ОТХАРКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА. СУРФАКТАНТЫ

Отхаркивающие средства способствуют удалению из дыхательных путей мокроты (слизи, секретируемой бронхиальными железами). Назначают эти препараты при кашле с вязкой и трудноотделяемой мокротой.

Отхаркивающие средства можно разделить на две основные группы:

• средства, стимулирующие секрецию бронхиальных желез:

а) рефлекторного действия;

б) прямого действия;

• муколитические средства.

17.3.1. Средства, стимулирующие секрецию бронхиальных желез

а) отхаркивающие средства рефлекторного действия

Препараты этой группы при приеме внутрь оказывают умеренное раздражаю­щее действие на рецепторы слизистой оболочки желудка и рефлекторно по­вышают активность мерцательного эпителия дыхательных путей, стимулируют перистальтические сокращения бронхиол, способствуя продвижению мокроты из нижних в верхние отделы дыхательных путей и ее выведению. Этот эффект обыч­но сочетается с усилением секреции бронхиальных желез и некоторым уменьше­нием вязкости мокроты, что также облегчает ее отделение.

Некоторые препараты рефлекторного действия частично оказывают также прямое действие — содержащиеся в них эфирные масла и другие вещества выде­ляются через дыхательные пути и вызывают усиление секреции и разжижение мокроты. Другие препараты (трава термопсиса, ликорин) в больших дозах рефлекторно стимулируют рвотный центр и вызывают рвоту.

Из отхаркивающих средств рефлекторного действия в основном применяют препараты лекарственных растений: настои и экстракты травы термопсиса, от­вар корня истода, препараты корня солодки, алтейного корня, плодов аниса, пертуссин и др., а также натрия бензоат, терпингидрат.

Трава термопсиса ланцетного (Herba Thermopsidis lanceolata) содержит алкалоиды (цитизин, метилцитизин, пахикарпин, анагирин, термопсин, термопсидин), сапонины, эфирное масло и другие вещества. Содержащиеся в расте­нии вещества оказывают отхаркивающее, а в больших дозах — рвотное действие.

Применяют в виде настоев, сухого экстракта, в составе порошков, таблеток и микстуры от кашля. Препараты термопсиса в качестве отхаркивающих средств являются заменителями препаратов ипекакуаны. Назначают взрослым и детям.

Таблетки от кашля (tabulettae contra tussim) содержат 0,01 г травы термопсиса в мелком порошке и 0,25 г натрия гидрокарбоната. Назначают по 1 таблетке 3 раза в день. Экстракт термопсиса сухой (extraction Thermopsidis siccum) представляет собой смесь экстракта термопсиса сухого и молочного сахара; 1 г препарата по содержанию алкалоидов соответствует 1 г травы термопсиса, в состав которой входит 1% алкалоидов. Сухая микстура от кашля для взрослых (mixtura sicca contra tussim pro adultis) состоит из смеси сухих экстрактов травы термопсиса и корней солодки, натрия гидрокарбоната, натрия бензоата и аммония хлорида, с добавле­нием масла анисового и сахара. Применяют в виде водного раствора.

Корни алтея (Radices Althaeae) применяют в виде порошка, настоя, экст­ракта и сиропа как отхаркивающее и противовоспалительное средство при забо­леваниях дыхательных путей. Входит в состав грудных сборов (species pectoralis), из которых готовят настои, и в состав сухой микстуры от кашля для детей (mixtura sicca contra tussim pro infantibus). Таблетки Мукалтин содержат смесь полисахари­дов из травы алтея лекарственного. Применяют в качестве отхаркивающего сред­ства при острых и хронических заболеваниях дыхательных путей (при бронхите, пневмонии, бронхоэктазии и др.).

Корни солодки (Radices Glycyrrhizae), широко известный синоним — лак­ричный корень (Radix Liquiritiae), — содержат ликуразид, глицирризиновую кис­лоту (не менее 6%), флавоноиды, слизистые вещества и др. Глицирризиновая кис­лота является тритерпеноидным гликозидом и обладает противовоспалительными свойствами. Ликвиритозид (флавоновый гликозид) и 2,4,4-триоксихалкон ока­зывают спазмолитическое действие.

Корни солодки входят в состав грудных сборов и сухой микстуры от кашля для детей (смесь сухих экстрактов корней солодки и алтея, натрия гидрокарбоната, натрия бензоата, масла анисового и других компонентов). Экстракт солодкового корня густой (extractum Glycyrrhizae spissum) входит в состав грудного эликсира. Препараты из корня солодки применяют в качестве отхаркивающих средств, кро­ме того, они оказывают умеренное противовоспалительное действие. Препарат Глицирам (монозамещенная аммониевая соль глицирризиновой кислоты, выделенной из корней солодки) оказывает противовоспалительное действие и некоторый отхаркивающий эффект.

Корни истода (Radices Polygalae) содержат сапонины, применяют в виде отвара в качестве отхаркивающего средства.

Комбинированный препарат Пертуссин (Pertussinum) состоит из 12 частей экстракта чабреца или экстракта тмина, 1 части калия бромида, 82 частей сиропа сахарного, 5 частей 80% спирта. Принимают как отхаркивающее и смягчающее кашель средство при бронхите и других заболеваниях дыхательных путей. Назна­чают также детям при коклюше.

Терпингидрат (Terpinum hydratum) представляет собой д-ментандиол-1,8-гидрат. Назначают внутрь как отхаркивающее средство при хроническом брон­хите. Терпингидрат не следует назначать при гиперацидных состояниях желудка и двенадцатиперстной кишки.

Натрия бензоатв качестве отхаркивающего средства входит в состав по­рошков и микстур.

6) отхаркивающие средства прямого действия

К ним относят натрия йодид, калия йодид, аммония хлорид, натрия гидрокарбонат.

Препараты прямого действия при приеме внутрь выделяются слизистой обо­лочкой дыхательных путей, стимулируют секрецию бронхиальных желез и вызы­вают разжижение (гидратацию) мокроты; уменьшают ее вязкость, они также не­сколько повышают двигательную активность мерцательного эпителия дыхательных путей. Калия йодид и натрия гидрокарбонат назначают внутрь и ингаляционно.

17.3.2. Муколитические средства

Кмуколитическим средствам относят лекарственные препараты, которые непосредственно действуют на мокроту, разжижают и облегчают удале­ние вязких секретов и экссудатов при воспалительных заболеваниях дыхатель­ных путей. В настоящее время в качестве муколитических средств в основном применяют ацетилцистеин (АЦЦ, Мукосольвин, Мукобене), карбоцистеин (Мукодин, Мукосол), бромгексин (Солвин, Бизолвон), амброксол (Амбробене, Амброгексал, Лазолван).

Ацетилцистеин — эффективный муколитический препарат, является про­изводным аминокислоты цистеина, от которой отличается тем, что один водород аминогруппы замещен остатком уксусной кислоты. Ацетилцистеин благодаря наличию в его молекуле свободных сульфгидрильных групп способствует разрыву дисульфидных связей протеогликанов, вызывая таким об­разом их деполимеризацию и снижение вязкости мокроты. Разжижая мокроту и увеличивая ее объем, ацетилцистеин облегчает ее отделение.

Ацетилцистеин применяют при воспалительных заболеваниях органов дыха­ния, сопровождающихся повышенной вязкостью мокроты (хронические брон­хиты и трахеобронхиты, пневмония и др.).

Выпускаются препараты ацетилцистеина в виде шипучих таблеток и гранул для приготовления раствора для приема внутрь. Биодоступность ацетилцистеина при приеме внутрь составляет порядка 10% (вследствие интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень). Применяют ацетилцистеин также в виде ингаляций и внутритрахеально (в виде медленной инстилляции). Выпускаются препараты ацетилцистеина для парентерального введения (вводят внутримышеч­но, внутривенно).

Препарат обычно хорошо переносится. В отдельных случаях возможна тош­нота, рвота, шум в ушах, крапивница. Осторожность следует соблюдать при при­менении препарата у больных бронхиальной астмой (при внутривенном введе­нии возможен бронхоспазм). Ацетилцистеин противопоказан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, склонности к легочным кровоте­чениям, заболеваниях печени, почек, дисфункции надпочечников, при беремен­ности, лактации.

Смешивание растворов ацетилцистеина с растворами антибиотиков и протеолитических ферментов нежелательно во избежание инактивации препарата. Не­совместим с некоторыми материалами (железо, медь, резина), при контакте с которыми образует сульфиды с характерным запахом. Препарат уменьшает вса­сывание пенициллинов, цефалоспоринов, тетрациклина, усиливает эффект нит­роглицерина (интервал между приемами должен быть не менее 2 ч).

Карбоцистеин по структуре и действию сходен с ацетилцистеином (пред­ставляет собой S-карбоксиметилцистеин). Карбоцистеин применяют по тем же показаниям, что и ацетилцистеин, назначают внутрь.

Бромгексин оказывает муколитическое (вызывает деполимеризацию мукополисахаридов и мукопротеинов мокроты) и отхаркивающее действие. Пола­гают, что одной из особенностей действия бромгексина является его способность стимулировать образование эндогенного сурфактанта — поверхностноак­тивного вещества, который синтезируется в альвеолярных клетках и в виде тон­кого слоя выстилает внутреннюю поверхность легких. Легочный сурфактант об­ладает защитными свойствами в отношении альвеолярных клеток, а также регулирует реологические свойства бронхолегочного секрета и облегчает отделе­ние мокроты. Нарушение биосинтеза сурфактанта наблюдается при различных бронхолегочных заболеваниях.

Применяют бромгексин при заболеваниях дыхательных путей, сопровождаю­щихся затруднением отделения вязкой мокроты: бронхитах и трахеобронхитах, в том числе осложненных бронхоэктазами, пневмонии, бронхиальной астме. На­значают внутрь в таблетках или растворах, в тяжелых случаях внутривенно.

Препарат обычно хорошо переносится. В отдельных случаях возможны аллер­гические реакции (кожная сыпь, ринит и др.). При длительном приеме возмож­ны диспептические расстройства.

Амброксол по химическому строению, фармакологическим свойствам и механизму действия существенно не отличается от бромгексина: оказывает му­колитическое и отхаркивающее действие, стимулирует образование легочного сур­фактанта. Показания к применению в основном такие же, как для бромгексина. Препарат применяют при остром и хроническом бронхите, пневмонии, бронхи­альной астме, бронхоэктатической болезни. Имеются указания, что амброксол может быть использован для стимуляции образования сурфактанта при респира­торном дистресс-синдроме у недоношенных и новорожденных детей.

В качестве муколитических средств иногда используют ферментные пре­параты (трипсин, химотрипсин, рибонуклеазу, дезоксирибонуклеазу и др.). Протеолитические ферменты разрывают пептидные связи в белковых молеку­лах. Рибонуклеаза и дезоксирибонуклеаза вызывают деполимеризацию молекул РНК и ДНК. Выпускается рекомбинантный препарат α-дезоксирибонуклеазы (а-ДНКазы) — Пульмозим. Ферментные препараты применяют ингаляционно.

Для облегчения разжижения и отделения мокроты рекомендуется при приме­нении отхаркивающих препаратов назначать обильное теплое питье.

Все отхаркивающие препараты обычно назначают в комплексной терапии. При необходимости их применяют вместе с бронхолитическими, антибактериальны­ми препаратами и др.

17.3.3. Сурфактанты

Это лекарственные средства, являющиеся поверхностно-активными вещества­ми, замещающие (временно) природный сурфактант при нарушениях его обра­зования. Сурфактанты применяются при лечении респираторного дистресс-синдрома у новорожденных (недоношенных) детей. Препаратами сурфактанта являются куросурф, экзосурф.

Куросурф — сурфактант, содержащий фосфолипидные фракции (фосфатидилхолин) и низкомолекулярные гидрофобные протеины (1%), выделенные из легких свиней. Применяют при респираторном дистресс-синдроме, связанном с дефицитом сурфактанта у новорожденных (недоношенных) детей (с массой тела не менее 700 г). Применение препарата рассчитано на восстановление адекват­ного дыхания; допускается только в клинических условиях (учитывая необходи­мость искусственной вентиляции легких и мониторирования).

Экзосурф — препарата, действующим веществом которого является кольфосцерил пальмитат (1,2-дипальмитоилглицеро-3-фосфохолин). Экзосурф обладает свойствами сурфактанта и облегчает растяжимость легких. Применяет­ся, подобно куросурфу, при респираторном дистресс-синдроме у новорожденных. Вводят в виде раствора в дозе 5 мл/кг через эндотрахеальную трубку. При необхо­димости повторяют введение в той же дозе через 12 ч.

Основные препараты

Международное непатентован­ное название	Патентован­ные (торго­вые) названия	Формы выпуска	Информация для пациента
Ацетилцистеин (Acetylcysteinum)	АЦЦ АЦЦ 100 АЦЦ 200 АЦЦ-лонг АЦЦ инъек­ционный Ацетилцис­теин	Гранулы для приготовле­ния горячего напитка (пакетики по 0,2 и 0,6 г) Таблетки шипучие по 0,1 и 0,2 г Таблетки шипучие по 0,6 г Ампулы по 3 мл (0,3 г) 20% раствор для инга­ляций в ампулах по 5 или 10 мл; 10% раствор для инъекций в ампу­лах по 2 мл	Взрослым назначают внутрь по 0,2 г 2—3 раза в день. Ингалируют препарат 2-4 раза в день; про­должительность ингаляции — 15-20 мин. Детям до 14 лет назнача­ют препарат с более низким со­держанием действующего веще­ства, грудным детям — только по жизненным показаниям. Муко-литический эффект препарата усиливается при одновременном приеме жидкости
Бромгексин (Bromhexinum)	Бизолвон Бромгексин 8 Берлин-Хеми	Раствор для приема внутрь и ингаляций; 2 мг/мл — 100 мл Таблетки по 0,008 г Драже по 0,008 г	Обычно взрослым назначают 2 таб­летки (0,016 г) 3-4 раза в день. Бромгексин принимают внутрь независимо от приема пищи и за­пивают большим количеством воды