Глава 26. Средства, регулирующие кроветворение

Фармакология. Учебное пособие — под ред. Аляутдина Р.Н.

1. Средства, влияющие на эритропоэз
2. Средства, влияющие на лейкопоэз

Лекарственные средства, регулирующие кроветворение, стимулируют или тор­мозят образование форменных элементов крови (эритроцитов и лейкоцитов) и/ или стимулируют образование гемоглобина. Выделяют две основные группы средств, регулирующих кроветворение:

— средства, влияющие на эритропоэз;

— средства, влияющие на лейкопоэз.

26.1. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭРИТРОПОЭЗ

26.1.1. Средства, стимулирующие эритропоэз

Эти препараты используют для лечения анемий.

Анемия — состояние, характеризующееся уменьшением количества эритроци­тов (ниже 3,910¹²/л у женщин и 4,0-10¹²/л у мужчин) и/или гемоглобина (ниже 120 г/л) в периферической крови.

Анемии могут развиваться вследствие массивной острой или хронической кровопотери (постгеморрагические анемии), при повышенном разрушении эритро­цитов в периферической крови (гемолитические анемии); вследствие нарушения кроветворения.

Одним из основных признаков, по которым классифицируются анемии, явля­ется цветовой показатель, отражающий степень насыщения эритроцитов гемо­глобином. В норме цветовой показатель равен 0,85-1 (насыщение эритроци­тов гемоглобином около 100%). В зависимости от величины этого показателя различают гипохромные анемии, при которых дефицит гемоглобина превыша­ет дефицит эритроцитов (цветовой показатель значительно меньше 1) и гиперхромные анемии, при которых отмечается больший дефицит эритроцитов по сравнению с гемоглобином (цветовой показатель больше 1). Гипохромные анемии характерны прежде всего для железодефицитных состояний, а гиперхромные анемии развиваются при недостаточности витамина В_]2 или фолиевой кислоты.

26.1.1.1. Препараты, применяемые при гипохромных (железодефицитных) анемиях

Гипохромная анемия развивается вследствие недостаточного снабжения кро­ветворных органов железом. При этом снижается синтез гемоглобина эритробластами костного мозга. Дефицит железа в организме может возникнуть в результа­те острой и хронической кровопотери, из-за недостаточного поступления железа с пищей и нарушения его всасывания в ЖКТ, увеличения потребности организма в железе (при беременности, лактации).

В организме здорового человека содержится 2—5 г железа. Большая часть его (²/₃) входит в состав гемоглобина, миоглобина и некоторых ферментов, а ¹/₃ нахо­дится в депо — костном мозге, селезенке, печени.

Всасывание железа происходит преимущественно в верхних отделах тонкого кишечника. В кишечнике взрослого человека из пищи всасывается порядка 1-1,5 мг железа в сутки, что соответствует физиологическим потребностям. Общая потеря железа составляет порядка 1 мг в сутки.

С пищей и лекарственными препаратами железо может поступать в виде неионизированного и ионизированного: закисного (Fe²⁺) и окисного (Fe³⁺) железа. В ЖКТ всасываются только ионизированные формы железа — главным образом закисное железо (Fe²⁺), которое транспортируется через клеточные мембраны слизистой оболочки кишечника. Для нормального всасывания железа необходи­мы хлористоводородная кислота и пепсин желудочного сока, которые высвобож­дают железо из соединений и переводят его в ионизированную форму, а также аскорбиновая кислота, которая восстанавливает трехвалентное железо в двухва­лентное. В слизистой оболочке кишечника железо с белком апоферритином об­разует комплекс ферритин, который обеспечивает прохождение железа через ки­шечный барьер в кровь.

Транспорт поступившего в кровь железа осуществляется с помощью белка трансферрина, синтезируемого клетками печени и относящегося к б-глобулинам. Этот транспортный белок доставляет железо к различным тканям.

Основная часть железа используется для биосинтеза гемоглобина в костном мозге, часть железа — для синтеза миоглобина и ферментов, оставшееся железо депонируется в костном мозге, печени, селезенке.

Железо из организма выводится со слущенным эпителием слизистой оболоч­ки ЖКТ (невсосавшаяся часть железа), с желчью, а также почками и потовыми железами. Женщины теряют больше железа, что связано с его потерей во время менструаций, а также потерей с молоком во время лактации.

При железодефицитной гипохромной анемии применяют препараты железа.

а) препараты железа для энтерального применения

Железа закисного сульфат (FeS0₄-7H₂0) представляет собой двухва­лентное ионизированное железо, которое хорошо всасывается из ЖКТ в кровь. В чистом виде препарат применяется редко, но он входит в состав комбиниро­ванных препаратов. В состав препарата Ферроплекс входит аскорбиновая кислота, восстанавливающая окисное железо (Fe³⁺) в закисное железо (Fe²⁺). Конферон содержит поверхностно-активное вещество диоктилсульфосукцинат натрия, способствующее всасыванию железа. Тардиферон содержит кислоту аскорбиновую и фермент мукопротеазу, повышающий биодоступность ионов железа. В пролонгированном препарате Ферроградумент сульфат железа закисного находится в спе­циальной полимерной губкообразной массе (градументе), что обеспечивает по­степенное выделение железа и всасывание его в ЖКТ в течение нескольких часов.

В некоторых других препаратах железо сочетается с витаминами и различны­ми биологически активными добавками.

Имеются препараты, в которых железо представлено в виде хлорида (Сироп алоэ с железом), фумарата (Хеферол, Ферретаб), лактата (Гемостимулин).

Препараты железа для приема внутрь (таблетки, капсулы, драже) предупреж­дают контакт железа с эмалью зубов и ее разрушение.

Некоторые компоненты пищи (танин чая, фосфорная кислота, фитин, соли кальция и др.) образуют с железом в просвете ЖКТ трудно всасывающиеся комп­лексы, поэтому препараты железа следует принимать натощак (за 1 ч до еды) или через 2 ч после еды.

Препараты железа применяются длительно до насыщения депо железа и ис­чезновения явлений анемии, поэтому необходим контроль за уровнем железа в плазме крови. Побочные эффекты железа проявляются в виде анорексии, тош­ноты, рвоты, болей в животе, металлического привкуса во рту, запоров (обуслов­лены связыванием железа с сероводородом, который является стимулятором мо­торики кишечника).

Препараты железа противопоказаны при гемолитической анемии, хроничес­ких заболеваниях печени и почек, хронических воспалительных заболеваниях. Из-за возможного раздражающего действия на слизистую оболочку ЖКТ препараты железа противопоказаны при язвенной болезни желудка, язвенном колите.

При нарушении всасывания железа из пищеварительного тракта используют препараты для парентерального введения.

б) препараты железа для парентерального применения

Феррум Лек — комплекс железа с мальтозой (железа полиизомальтозат) в ампулах по 2 мл (для внутримышечного введения) и железа сахарат в ампулах по 5 мл (для внутривенного введения). Препараты применяются в случаях острого дефицита железа в организме, а также при плохой переносимости и нарушении всасывания препаратов железа для энтерального введения. В вену препараты вво­дят медленно. Внутримышечно вводят через день.

При парентеральном введении препаратов железа могут возникать как мест­ные (спазм вен, флебиты, абсцессы), так и системные реакции (артериальная гипотензия, загрудинные боли, артралгии, боли в мышцах, лихорадка и др.).

26.1.1.2. Препараты, применяемые при гиперхромных анемиях

Гиперхромные анемии развиваются при недостатке в организме витамина В₁₂ или фолиевой кислоты. При дефиците витамина В₁₂ развивается пернициозная (злокачественная) анемия, которая кроме гематологических нарушений характе­ризуется возникновением неврологической симптоматики вследствие поражения нервной системы. Витамин В₁₂ в двенадцатиперстной кишке образует комплекс с внутренним фактором Касла (гликопротеин, секретируемый париетальными клет­ками желудка) и таким образом всасывается в кровь. В плазме крови витамин В₁₂ связывается с белками-транскобаламинами, передающими его клеткам костного мозга. Суточная потребность в витамине составляет 3-7 мкг, за сутки организм теряет 2—5 мкг витамина В₁₂. Поскольку содержание витамина В₁₂в организме здорового человека составляет 2—5 мг, дефицит витамина В₁₂ развивается только через несколько лет после прекращения его поступления.

В результате метаболических превращений витамина В_]2 в организме образу­ется его коферментная форма — метилкобаламин, которая необходима для об­разования тетрагидрофолиевой кислоты, активной формы фолиевой кислоты.

Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе дезокситимидина, который в виде монофосфата включается в ДНК. Поэтому при недостаточности цианокобаламина, а также при недостаточности фолиевой кислоты нарушается синтез ДНК. При нарушении синтеза ДНК в первую очередь страдает костный мозг, в котором идет активный процесс деления клеток. В результате нарушения клеточного деления эритробласты увеличиваются в размерах, превращаясь в мегалобласты, образу­ются крупные эритроциты с большим содержанием гемоглобина (дефицит эрит­роцитов преобладает над дефицитом гемоглобина, цветовой показатель больше 1). Развивается мегалобластная анемия.

Кроме того, витамин В₁₂ участвует в синтезе миелина, поэтому при недоста­точности витамина В_]2 нарушается синтез миелина и возникают неврологичес­кие нарушения, связанные с поражением нервной системы (пернициозная ане­мия). Пернициозная (злокачественная) анемия возникает при нарушении всасывания цианокобаламина из-за отсутствия внутреннего фактора Касла при патологии желудка (атрофический гастрит, опухолевые заболевания и др.). Для устранения неврологической симптоматики при пернициозной анемии эффек­тивен только цианокобаламин.

Цианокобаламин вводят внутримышечно, подкожно или внутривенно при пернициозной анемии (по 0,1—0,2 мг 1 раз в 2 дня). Из побочных эффектов наблюдаются аллергические реакции, нервное возбуждение, боли в области сер­дца, тахикардия. Цианокобаламин противопоказан при острой тромбоэмболии, эритроцитозе.

При дефиците фолиевой кислоты развивается макроцитарная гиперхромная анемия. Это может быть связано с недостаточным поступлением фолиевой кис­лоты в организм (недостаточное содержание в рационе, нарушение всасывания при синдроме мальабсорбции и др.), с применением антагонистов фолиевой кис­лоты (метотрексат, триметоприм, триамтерен, пириметамин и др.), повышенной потребностью ее (беременность) и др. В этих случаях назначают фолиевую кис­лоту. Кроме того фолиевую кислоту применяют вместе с витамином В₁₂ при пер­нициозной анемии (при этом фолиевая кислота не может быть использована без цианокобаламина, поскольку она не устраняет неврологическую симптоматику пернициозной анемии, патологические изменения со стороны нервной системы могут даже усилиться).

Фолиевая кислота назначается внутрь по 0,005 г в сутки. Продолжитель­ность курса лечения 20—30 дней. Возможны аллергические реакции. Подробнее о фолиевой кислоте и витамине В_|2 см. в гл. 32 «Витамины».

26.1.1.3. Препараты эритропоэтина

Эритропоэтин — гликопротеин, который является фактором роста, регулиру­ющим эритропоэз. Эритропоэтин стимулирует пролиферацию и дифференцировку эритроидных клеток-предшественников, способствует высвобождению ретикулоцитов из костного мозга в кровь. Эритропоэтин в основном образуется в перитубулярных клетках почек (90%) и в меньшем количестве в печени (10%). Образование эритропоэтина значительно усиливается при гипоксии тканей. Син­тез эритропоэтина нарушается при хронических заболеваниях почек.

В клинической практике используются рекомбинантные препараты эритро­поэтина человека, полученные методом генной инженерии — эпоэтинос (Эпрекс, Эпоген), эпоэтин-р (Рекормон). Применяются при анемиях, связанных с хронической почечной недостаточностью, поражениями костного мозга, хроническими воспалительными заболеваниями, СПИДом, злокачественными опу­холями, при анемии у недоношенных детей. Препараты вводят подкожно и внут­ривенно. Дозируются в МЕ/кг массы тела. Эффект развивается через 1—2 нед, кроветворение нормализуется через 8—12 нед. При применении препаратов воз­можны боли в грудной клетке, отеки, повышение артериального давления, гипертензивный криз с явлениями энцефалопатии (головная боль, головокруже­ние, спутанность сознания, судороги), тромбозы.

26.1.2. Средства, угнетающие эритропоэз

Раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32 (Na₂H³²P0₄), применяется при полицитемии (эритремии).

В основе эритремии лежит повышенная пролиферация всех ростков кроветво­рения, особенно эритроидного ростка, что сопровождается значительным уве­личением числа эритроцитов в периферической крови. Радиоактивный ³²Р из Na₂ H³²P0₄ накапливается в костномозговой ткани и нарушает образование эрит­роцитов. Применение препарата приводит не только к снижению числа эритроци­тов, но и тромбоцитов. Препарат вводится внутрь или внутривенно и дозируется в милликюри. Лечение проводят под тщательным гематологическим контролем.

Противопоказаниями являются анемия, лейкопения, тромбоцитопения, сер­дечная недостаточность, нарушения функции печени и почек.

26.2. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЛЕИКОПОЭЗ

26.2.1. Средства, стимулирующие леикопоэз

Эти средства используются для лечения лейкопении и агранулоцитоза.

Лейкопения — уменьшение числа лейкоцитов в периферической крови ниже 4000 в 1 мкл. Агранулоцитоз — состояние, обусловленное резким снижением в крови числа гранулоцитов и общего количества лейкоцитов.

Эти патологические состояния могут возникнуть при действии на организм ионизирующей радиации, в том числе при проведении рентгено- и радиотера­пии, воздействии токсических веществ и некоторых лекарственных препаратов. При уменьшении числа лейкоцитов в крови снижается устойчивость организма к инфекциям, что требует назначения средств, стимулирующих леикопоэз.

В качестве стимуляторов лейкопоэза используют факторы роста, регулирую­щие леикопоэз, среди которых выделяют четыре колониестимулирующих фактора: гранулоцитарный (стимулирует продукцию нейтрофилов), макрофаг гальный (стимулирует продукцию моноцитов, которые в тканях превращаются в макрофаги), гранулоцитарно-макрофагальный (стимулирует продукцию нейтро­филов, эозинофилов, базофилов, моноцитов), интерлейкин-3 (универсальный колониестимулирующий фактор роста). Получены рекомбинантные препараты не­которых из этих факторов.

Молграмостим (Лейкомакс) — рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Представ­ляет собой гликопротеин. Молграмостим стимулирует пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток-предшественников, что приводит к образо­ванию гранулоцитов, моноцитов/макрофагов. Молграмостим в небольшой степени стимулирует пролиферацию эозинофилов и образование эритроцитов (является кофактором эритропоэтина).

Применяется: при угнетении лейкопоэза, вызванного противоопухолевыми средствами; при временной лейкопении после трансплантации костного мозга; при миелодиспластическом синдроме, апластической анемии; при лейкопении, связанной с инфекционными заболеваниями (в том числе с ВИЧ). Вводят под­кожно и внутривенно. Максимальная плазменная концентрация при подкожном введении достигается через 3—4 ч. Побочные эффекты: лихорадка, озноб, одыш­ка, мышечно-скелетные боли, астения, тошнота, рвота, анорексия, диарея, го­ловная боль, головокружение, сыпь, зуд, болезненность в месте введения. Ана­логичными фармакологическими свойствами обладает другой рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора сарграмостим (Лейкин).

Филграстим (Нейпоген) — рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Регулирует продукцию нейтрофилов и их выход в кровь из костномозговой ткани, а также активирует фаго­цитарную и хемотаксическую активность нейтрофилов. Вводят подкожно и внутривенно капельно. Вызывает заметное увеличение количества нейтрофилов в течение 24 ч и незначительное увеличение моноцитов. Применяют при лейко­пении, связанной с химиотерапией злокачественных заболеваний и др. Из по­бочных эффектов отмечаются костно-мышечные боли, дизурия, транзиторная артериальная гипотензия.

При легких формах лейкопении применяют метилурацил и пентоксил.

Метилурацил и пентоксил являются производными пиримидина. Стимулируют лейкопоэз, оказывают противовоспалительное действие, ускоряют процессы клеточной регенерации и способствуют заживлению ран. Принимают внутрь. Пентоксил обладает раздражающим действием и может вызвать диспептические расстройства. Метилурацил таким действием не обладает. В качестве сти­муляторов лейкопоэза применяют также лейкоген, батилол и этаден.

26.2.2. Средства, угнетающие лейкопоэз

Эти средства применяются при злокачественных поражениях кроветвор­ной системы — лейкозах и лимфогранулематозе (см. гл. 42 «Противоопухолевые средства»).

Взаимодействие средств, влияющих на кроветворение, с другими лекарственными средствами

Средства, влияющие на кроветворение	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
Железа закисного сульфат и его комбинированные препараты	Антациды, содержащие алюминий, магний, кальций	Нарушение всасывания железа за счет образования комплексов
	Противомикробные средства из группы хинолонов Антибиотики группы тетрацик­лина Блокаторы Н2-гистаминовых ре­цепторов	Нарушение всасывания взаимодей­ствующих препаратов за счет обра­зования комплексов
Цианокобаламин	Фолиевая кислота (длительный прием больших доз)	Снижение плазменной концентра­ции витамина В12
	Витамины В, и В6 (в одном шприце)	Разрушение витаминов В, и В6
	Витамин В,	Усиление аллергических реакций

Основные препараты

Международное непатентован­ное название	Патентован­ные (торго­вые) названия	Формы выпуска	Информация для пациента
Железа закис-ного сульфат (Ferrosi sulfas)	Сорбифер дурулес Ферроградумент	Капсулы по 0,5 г	Принимают за 1 ч до еды. Кофе, яйца, пища, содержащая гидрокарбонаты и карбонаты, оксалаты и фосфаты, молоко и молочные продукты, чай (танин), хлебные продукты, содер­жащие фитиновую кислоту, умень­шают всасывание железа за счет образования невсасывающихся ком­плексов. Запивать препараты желе­за рекомендуется полным стаканом воды или фруктового сока
Железа поли-изомальтозат	Феррум Лек	Ампулы по 2 мл для внутримышечного введения и по 5 мл для внутривенного введения	Нельзя применять внутривенно пре­парат, предназначенный для внутри­мышечного введения
Цианокобала­мин (Суапосо-balaminum)		Ампулы по 1 мл 0,003%; 0,01%; 0,02%; 0,05% раствора	При стенокардии применять с осто­рожностью и в меньших дозах
Кислота фоли­евая (Acidum folicum)		Таблетки по 0,01 г	Принимают натощак, запивают до­статочным количеством воды. Про­пущенную дозу следует принять как можно скорее и не принимать ее вообще, если до приема последую­щей дозы не осталось времени; не принимать двойных доз
Пентоксил (Pentoxylum)		Порошок; таблетки, покрытые оболоч­кой, по 0,025 и 0,2 г	Препарат применяется только под наблюдением врача
Молграмостим (Molgramosti- mum)	Лейкомакс	Лиофилизированный порошок во флаконах, содержащих по 50, 150, 400, 500, 700, 1500 мкг	Препарат применяется только под наблюдением врача