Средства для наркоза (общие анестетики) 

Фармакология. Учебное пособие — под ред. Аляутдина Р.Н.

• Средства для ингаляционного наркоза
• Средства для неингаляционного наркоза

Глава 10. СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА (общие анестетики)

Наркоз (от лат. narcosis — оцепенение, оглушение) — обратимое угнетение функций ЦНС, сопровождающееся потерей сознания, утратой чувствительнос­ти, в том числе болевой, угнетением соматических и вегетативных рефлексов, сни­жением мышечного тонуса. Наркоз используется при проведении хирургичес­ких операций.

Попытки уменьшить боль во время хирургических операций предпринимались еще в древнем Египте и Риме с помощью алкоголя или опия. Однако официаль­ной датой открытия наркоза считается 16 октября 1846 г., когда У. Мортон во вре­мя операции использовал для наркоза диэтиловый эфир. Через год Д. Симпсон впервые применил для наркоза хлороформ. Большое значение для внедрения средств для наркоза в хирургическую практику имели работы выдающегося рус­ского хирурга Н.И. Пирогова, который уже с 1847 г. стал использовать для обез­боливания во время хирургических операций диэтиловый эфир.

При применении средств для наркоза важны следующие основные характери­стики: быстрота наступления наркоза без выраженного возбуждения, достаточ­ная глубина наркоза, позволяющая проводить операцию в оптимальных услови­ях, хорошая управляемость глубиной наркоза, быстрый и без последствий выход из наркоза. Средства для наркоза должны иметь достаточную широту наркоти­ческого действия (наркотическую широту) — диапазон между концентрацией ве­щества, в которой оно вызывает стадию глубокого хирургического наркоза, и минимальной токсической концентрацией, при которой наступает остановка дыхания вследствие угнетения дыхательного центра.

Кроме того, средства для наркоза не должны вызывать раздражения тканей в месте введения, должны обладать минимальными побочными эффектами. Веще­ства, применяемые для наркоза, не должны быть взрывоопасными. Однако в на­стоящее время нет препаратов, обладающих всеми указанными свойствами. В связи с этим в современной анестезиологической практике, как правило, применяют комбинации средств для наркоза, что позволяет уменьшать количество вводимых препаратов и, следовательно, их нежелательные эффекты.

В зависимости от путей введения выделяют средства для ингаляционного и неингаляционного наркоза.

Средства для ингаляционного наркоза

Летучие жидкости

Галотан (Фторотан), энфлуран (Этран), изофлуран (Форан), севофлуран, диэтиловый эфир.

Газообразные вещества

Азота закись

Средства для неингаляционного наркоза

Тиопентал-натрий, пропофол (Деприван), кетамин (Калипсол), пропанидид (Сомбревин), этомидат.

10.1. СРЕДСТВА ДЛЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКОЗА

Механизм действия средств для ингаляционного наркоза полностью не ясен. Известно, что препараты этой группы понижают спонтанную и вызванную ак­тивность нейронов различных областей головного мозга. Одной из концепций, объясняющих их механизм действия, является липидная теория. Средства для наркоза относятся к высоколипофильным веществам. Эти соединения легко ра­створяются в липидном бислое мембран нейронов, что приводит к последующим конформационным изменениям ионных каналов и нарушению трансмембранного транспорта ионов. Препараты этой группы повышают проницаемость калиевых и уменьшают проницаемость быстрых натриевых каналов, что соответственно вызывает гиперполяризацию и нарушает процесс деполяризации мембран ней­ронов. В результате нарушается межнейронная передача возбуждения и развива­ются тормозные эффекты. Кроме того, полагают, что средства для ингаляцион­ного наркоза уменьшают выделение ряда медиаторов (ацетилхолина, дофамина, серотонина, норадреналина) в головном мозге.

Чувствительность различных отделов мозга к средствам для наркоза варьиру­ет. Вначале угнетаются синапсы ретикулярной формации и коры головного моз­га, в последнюю очередь дыхательный и сосудодвигательный центры. Это объяс­няет наличие определенных стадий в действии средств для наркоза. Так, в действии этилового эфира выделяют 4 стадии:

I — стадия анальгезии (с лат. an — отрицание, algos — боль) характеризуется снижением болевой чувствительности, постепенным угнетением сознания (од­нако пациент еще находится в сознании). Частота дыхания, пульс и артериальное давление не изменены. К концу первой стадии развивается выраженная анальге­зия и амнезия (потеря памяти).

II — стадия возбуждения. Во время этой стадии у пациента утрачивается со­знание, развивается речевое и двигательное возбуждение (характерны немотиви­рованные движения). Дыхание нерегулярное, отмечается тахикардия, зрачки рас­ширены, усиливается кашлевой и рвотный рефлексы, вследствие чего возможно
возникновение рвоты. Спинномозговые рефлексы и мышечный тонус повыше­ны. Стадия возбуждения объясняется угнетением коры головного мозга, в свя­зи с чем уменьшаются ее тормозные влияния на нижележащие центры, при этом происходит повышение активности подкорковых структур (в основном средне­го мозга).

III — стадия хирургического наркоза. Начало этой стадии характеризуется нор­мализацией дыхания, отсутствием признаков возбуждения, значительным сни­жением мышечного тонуса и угнетением безусловных рефлексов. Сознание и бо­левая чувствительность отсутствуют. Зрачки сужены, дыхание регулярное, артериальное давление стабилизируется, в стадии глубокого хирургического нар­коза происходит урежение пульса. При углублении наркоза частота пульса меня­ется, возможны сердечные аритмии и снижение артериального давления. Проис­ходит постепенное угнетение дыхания. В этой стадии выделяют 4 уровня: 1-й уровень (III,) — поверхностный наркоз; 2-й уровень (Ш₂) — легкий наркоз; 3-й уровень (Ш₃) — глубокий наркоз; 4-й уровень (Ш₄) — сверхглубокий наркоз.

IV — стадия восстановления. Наступает при прекращении введения препа­рата. Постепенно происходит восстановление функций ЦНС в порядке, обрат­ном их появлению. При передозировке средств для наркоза развивается агональная стадия, обусловленная угнетением дыхательного и сосудодвигательного
центров.

Эта последовательность стадий наркоза в полном объеме характерна для диэтилового эфира. При применении других ингаляционных средств для наркоза стадия возбуждения выражена в меньшей степени, выраженность стадии аналь­гезии также может быть различной.

Как уже было сказано, существенным фактором в развитии наркоза является неодинаковая чувствительность различных отделов ЦНС к общим анестетикам. Так, высокая восприимчивость к ним нейронов желатинозной субстанции спин­ного мозга, участвующих в проведении болевых импульсов, является причиной анальгезии на I стадии наркоза, когда сознание еще сохранено. Большая устой­чивость нейронов подкорковых структур позволяет поддерживать основные па­раметры жизнедеятельности организма при угнетении коры головного мозга, от­сутствии сознания во время стадии хирургического наркоза.

К средствам для ингаляционного наркоза относятся жидкие летучие вещества галотан, энфлуран, изофлуран. Активность этих средств для ингаляци­онного наркоза очень высока, в связи с чем их введение производится с помо­щью специальных наркозных аппаратов, позволяющих точно дозировать ингалируемые вещества. Пары летучих жидкостей поступают в дыхательные пути через интубационную трубку, введенную в трахею.

Преимуществом ингаляционного наркоза является высокая управляемость, так как препараты этой группы легко всасываются и быстро выделяются из организ­ма через легкие.

Галотан относится к фторсодержащим алифатическим соединениям. Пред­ставляет собой бесцветную, прозрачную, подвижную, легко летучую жидкость, со специфическим запахом. В связи с тем, что галотан разлагается под действием света, препарат выпускается во флаконах из темного стекла. Галотан при смеши­вании с воздухом не горит и не взрывается.

Галотан обладает высокой наркотической активностью. В смеси с кислородом или воздухом способен вызвать ста­дию хирургического наркоза. Наркоз наступает быстро (че­рез 3-5 мин), без выраженной стадии возбуждения, легко уп­равляем. После прекращения ингаляции пациенты начинают приходить в сознание через 3—5 мин. Галотан обладает дос­таточной наркотической широтой, во время стадии хирургического наркоза вызывает достаточное расслабление скелетных мышц. Пары га­лотана не раздражают дыхательные пути. Анальгезия и миорелаксация при при­менении галотана меньше, чем при эфирном наркозе, поэтому его комбинируют с закисью азота и курареподобными средствами. Галотан используется для нар­коза при оперативных вмешательствах, в том числе при полостных операциях.

При применении галотана возникает ряд побочных эффектов. Галотан снижа­ет сократимость миокарда, вызывает брадикардию (результат стимуляции центра блуждающего нерва). Артериальное давление снижается в связи с угнетением сосудодвигательного центра, симпатических ганглиев (ганглиоблокирующее дей­ствие), а также прямого миотропного воздействия на стенки сосудов. Галотан сен­сибилизирует миокард к катехоламинам — адреналину и норадреналину: введение этих препаратов на фоне галотанового наркоза вызывает нарушения сердечного ритма (при необходимости повышения артериального давления применяют фенилэфрин). Галотан потенцирует гипотензивное действие ганглиоблокаторов, (β-адреноблокаторов, диазоксида и диуретиков.

Имеются данные о гепатотоксическом действии галотана, которое связано с образованием токсичных метаболитов (не рекомендуют применять при заболе­вании печени), возможно нефротоксическое действие.

При сочетании галотана с сукцинилхолином существует опасность возникно­вения злокачественной гипертермии (повышение температуры тела до 42—43 °С, спазм скелетных мышц), что связано с повышением уровня внутриклеточного кальция. В этом случае применяют дантролен, снижающий уровень внутрикле­точного кальция.

Энфлуран сходен по свойствам с галотаном, но менее активен. Наркоз при пршенении энфлурана наступает быстрее и характеризуется более выраженной мяорелаксацией. Важным свойством энфлурана является то, что он в меньшей степени сенсибилизирует миокард к адреналину и норадреналину (меньше опас­ность возникновения аритмий), снижен риск гепатотоксического и нефротоксического эффектов.

Изофлуран является изомером энфлурана, менее токсичен — не провоци­рует развитие аритмий, не обладает гепатотоксическими и нефротоксическими свойствами.

Наиболее новым препаратом из группы фторсодержащих соединений является севофлуран. Препарат действует быстро, характеризуется легкой управляе­мостью и быстрым выходом из наркоза, практически не оказывает отрицатель­ного действия на функцию внутренних органов, мало влияет на сердечно-сосу­дистую систему и дыхание. Используется как в клинической, так и в амбулаторной практике.

Диэтиловый эфир (эфир для наркоза) обладает высокой активностью и большой наркотической широтой. Вызывает выраженную анальгезию и миорелаксацию, но при его применении возникает большое количество нежелатель­ных эффектов.

Наркоз при применении эфира развивается медленно; выражена длительная стадия возбуждения, характерен медленный выход из наркоза (примерно в тече­ние 30 мин). Для полного восстановления функций головного мозга после пре­кращения наркоза необходимо несколько часов. Диэтиловый эфир раздражает дыхательные пути, в связи с чем усиливает секрецию слюнных и бронхиальных желез, возможны рефлекторное угнетение дыхания и частоты сердечных сокра­щений, рвота. Пары эфира легко воспламеняются и образуют с воздухом взрыво­опасные смеси. В настоящее время эфир для наркоза применяется крайне редко.

К газообразным средствам для наркоза относят азота закись (N₂0) -бесцветный газ без запаха. Сама закись азота не горит и не взрывается, однако поддерживает горение и с парами эфира образует взрывоопасные смеси.

Закись азота обладает низкой наркотической активностью и может вызывать стадию хирургического наркоза только в гипербарических условиях. В концент­рации 20% во вдыхаемой смеси закись азота проявляет анальгетическое действие. При увеличении концентрации до 80% способна вызвать поверхностный наркоз. Для предупреждения гипоксии в медицинской практике применяют газовые сме­си, содержащие не более 80% закиси азота и 20% кислорода (что соответствует его содержанию в воздухе). При использовании указанной смеси быстро возни­кает поверхностный наркоз без стадии возбуждения, который характеризуется хорошей управляемостью, но отсутствием миорелаксации. Пробуждение насту­пает практически в первые минуты после прекращения ингаляции.

Закись азота используется для обезболивания кратковременных операций в стоматологии, гинекологии, обезболивания родов, купирования болей при ин­фаркте миокарда и острой коронарной недостаточности, остром панкреатите. В связи с низкой наркотической активностью используют в комбинации с более активными средствами для наркоза.

Закись азота не метаболизируется в организме, выводится практически полностью через легкие. Побочные эффекты при кратковременном применении практически отсутствуют, но при длительных ингаляциях возможно развитие лей­копении, мегалобластической анемии, нейропатии. Эти эффекты связаны с окис­лением кобальта в молекуле витамина В₁₂ под действием закиси азота, что приво­дит к недостаточности витамина.

При комбинировании со средствами, используемыми в анестезиологической практике (наркотические анальгетики, нейролептики), возможно снижение ар­териального давления и сердечного выброса.

10.2. СРЕДСТВА ДЛЯ НЕИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКОЗА

Идея использования средств для неингаляционного наркоза впервые была высказана Н.И. Пироговым еще в 1847 г., когда он предложил и испытал в клинике ректальный эфирный наркоз. Практическое применение идеи Н.И. Пирогова нашло после получения активных нелетучих средств для нар­коза. Первым таким средством стал гедонал — вещество, предложенное в 1909 г. Н.П. Кравковым для внутривенного наркоза и испытанное в хирургической кли­нике СП. Федорова.

К средствам для неингаляционного наркоза относятся вещества разного хи­мического строения, различной продолжительности действия. Как правило, эти лекарственные средства вводятся внутривенно, реже — ректально.

Современные средства для неингаляционного наркоза имеют латентный пе­риод короче, чем ингаляционные общие анестетики. При этом для использова­ния неингаляционных средств не нужна сложная и дорогостоящая аппаратура, нет необходимости очистки воздуха от выдыхаемого ингаляционного анестетика.

В отличие от ингаляционного, внутривенный наркоз протекает практически без стадии возбуждения. Высокая липофильность позволяет препаратам этой груп­пы легко проникать в мозг. Необходимо учитывать, что в случае использования средств для внутривенного наркоза управляемость глубиной наркоза низкая.

Современные препараты для внутривенного наркоза по продолжительности действия могут быть разделены на следующие группы:

• Кратковременного действия (продолжительность наркоза до 15 мин) пропанидид, пропофол, этомидат, кетамин.
• Средней продолжительности действия (продолжительность наркоза 20— 30 мин) тиопентал-натрий, гексенал.
• Длительного действия (продолжительность наркоза 60 мин и более) натрия оксибутират.

Пропанидид — маслянистая жидкость. Выпускается в виде раствора в ам­пулах. После внутривенного введения наркоз наступает через 20—40 с без стадии возбуждения и продолжается 3—4 мин (препарат «ультракороткого» действия, так как быстро гидролизуется холинэстеразой плазмы крови).

Пропанидид используют для вводного наркоза (введение в состояние наркоза без стадии возбуждения), а также для кратковременного наркоза при биопсии, вправлении вывихов, удалении зубов. Вследствие быстрого выхода из наркоза (сознание восстанавливается через 2-3 мин, а через 20-30 мин восстанавлива­ются психомоторные функции), пропанидид удобен для амбулаторной практики.

При применении пропанидид а сначала возникает кратковременная гипервен­тиляция с последующим угнетением дыхания (апноэ продолжительностью 10-30 с), возможны тахикардия и снижение артериального давления, в начале нар­коза у некоторых больных возникают мышечные подергивания. Пропанидид оказывает некоторое раздражающее действие, вследствие чего возникают боле­вые ощущения по ходу вены. Возможны аллергические реакции.

Пропофол — 2,6-диизопропилфенол, в воде нерастворим. Вводят внутри­венно в виде эмульсии. При внутривенном введении пропофол вызывает быст­рое развитие наркоза (через 30—40 с) с минимальной стадией возбуждения. Воз­можно кратковременное угнетение дыхания. Пробуждение быстрое (сознание восстанавливается через 4 мин). Продолжительность наркоза после однократно­го введения 3-10 мин. Препарат вводят дробно или капельно для введения в нар­коз или поддержания наркоза в комбинации со средствами для ингаляционного царкоза. Пропофол лишен анальгетических свойств, поэтому его часто комби­нируют с наркотическими анальгетиками. Препарат также применяют как седативное средство (в дозах, в 2-5 раз меньших, чем наркотические) при кратковре­менных хирургических манипуляциях, искусственной вентиляции легких.

Метаболизируется препарат в печени путем конъюгации с глюкуроновой кис­лотой и сульфатирования. Метаболиты выделяются почками.

Пропофол вызывает брадикардию, снижает артериальное давление, не исклю­чено отрицательное инотропное действие. Пациенты отмечают лучшую перено­симость препарата по сравнению с другими средствами для наркоза. Препарат не вызывает рвоту в посленаркозном периоде. Пропофол не нарушает функции пе­чени и почек. В месте введения возможна болезненность по ходу вены, реже воз­никают флебиты или тромбозы. Возможны аллергические реакции.

Этомидат относится к группе карбоксилированных имидазолов, исполь­зуется для вводного или сбалансированного наркоза. Этомидат является весьма активным средством для наркоза ультракороткого действия (продолжительность 3-5 мин), не обладает анальгетической активностью, что часто приводит к необ­ходимости его комбинирования с наркотическими анальгетиками. При внутри­венном введении этомидат вызывает потерю сознания в течение 5 мин, которая сопровождается понижением артериального давления. Во время наркоза возмож­ны спонтанные мышечные сокращения. В послеоперационном периоде часто воз­никает рвота, особенно при комбинированном применении с наркотическими анальгетиками. Этомидат угнетает стероидогенез в коре надпочечников, что при­водит к снижению уровня гидрокортизона и альдостерона в плазме крови даже после однократного введения препарата. Длительное введение этомидата может привести к недостаточности коры надпочечников (гипотензии, нарушению элек­тролитного баланса, олигурии).

Кетамин — арилциклогексиламин, производное фенциклидина. Кетамин является уникальным препаратом, который вызывает так называемую «диссоци­ативную анестезию», обусловленную тем. что кетамин угнетает одни структуры мозга и не влияет на другие. При введении кетамина возникает выраженная аналь­гезия, легкий снотворный эффект, амнезия (потеря памяти) с сохранением само­стоятельного дыхания, мышечного тонуса, гортанного, глоточного и кашлевого рефлексов; сознание утрачивается лишь частично. Стадию хирургического нар­коза кетамин не вызывает. Механизм действия кетамина связан с блокадой NMDA-рецепторов нейронов головного мозга, вследствие чего устраняется воз­буждающее действие глутамата на определенные структуры ЦНС.

Применяют кетамин как для вводного наркоза, так и самостоятельно для обез­боливания при кратковременных болезненных процедурах (в частности, при об­работке ожоговой поверхности). Кетамин обладает высокой липофильностью, вследствие чего легко проникает в мозг и его центральное действие развивается⁵ в течение 30—60 с после внутривенного введения, длительность действия состав­ляет 5—10 мин. Препарат также вводят внутримышечно. При внутримышечном введении действие наступает через 2—6 мин и продолжается 15—30 мин.

Среди средств для неингаляционного наркоза только кетамин увеличивает частоту сердечных сокращений, сердечный выброс и повышает артериальное дав­ление. Максимальное влияние на сердечно-сосудистую систему отмечено на 2— 4 мин и постепенно снижается через 10—20 мин. Механизм этого воздействия связан со стимуляцией симпатической иннервации и нарушением обратного нейронального захвата норадреналина.

В послеоперационном периоде после применения кетамина возникают яркие, нередко кошмарные сновидения, психомоторное возбуждение, галлюцинации, которые устраняются диазепамом. Возможность возникновения послеопераци­онных психозов ограничивает широкое применение препарата.

Тиопентал-натрий — производное барбитуровой кислоты. Механизм действия обусловлен взаимодействием тиопентал-натрия с комплексом ГАМК_А-рецептор — хлорный канал и усилением действия эндогенной ГАМК, основного тормозного медиатора в ЦНС. Взаимодействуя со специфическими местами свя­зывания (барбитуратными рецепторами) на ГАМК_А-рецепторном комплексе, ти­опентал вызывает изменение конформации ГАМК_А-рецептора, при этом повы­шается чувствительность рецептора к ГАМК, что приводит к более длительной активации хлорных каналов (ионы хлора входят в клетку и наступает гиперполя­ризация мембраны нейрона).

Отличается высокой наркотической активностью и быстрым развитием нар­котического действия. Вследствие высокой липофильности тиопентал-натрий быстро проникает в ткани мозга и уже через 1 мин после внутривенного введения вызывает наркоз без стадии возбуждения. Длительность наркоза после однократ­ного введения составляет 15-25 мин. После выхода из наркоза развивается про­должительный посленаркозный сон. Этот феномен связан с особенностью фармакокинетики препарата: тиопентал-натрий накапливается в жировой ткани, при этом его концентрация в тканях мозга снижается. Это определяет небольшую продолжительность действия препарата. Последующее медленное выделение ве­щества из жировой ткани в кровь определяет способность тиопентала вызывать посленаркозный сон.

Тиопентал-натрий применяют для наркоза при кратковременных хирургичес­ких вмешательствах, для купирования психомоторного возбуждения и судорож­ных припадков. Наиболее часто тиопентал-натрий применяют для вводного нар­коза (введение в состояние наркоза без стадии возбуждения). Препарат выпускают во флаконах в виде порошка, который растворяют перед внутривенным введени­ем. Тиопентал-натрий необходимо вводить медленно, так как при быстром вве­дении возможно угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров (вплоть до развития апноэ и коллапса).

Метаболизм тиопентал-натрия значительно длительнее, чем его перераспре­деление. В печени в час метаболизируется 12—16% вещества. Препарат противо­показан при нарушениях функции печени и почек (значительно увеличиваются продолжительность действия и токсичность тиопентал-натрия).

Натрия оксибутират по химическому строению и свойствам близок ГАМК, тормозному медиатору ЦНС. Натрия оксибутират в малых дозах оказыва­ет седативное и мышечнорасслабляющее действие, а в больших — вызывает сон и наркоз. Наркотическая активность натрия оксибутирата ниже, чем у тио­пентал-натрия. Препарат медленно проникает в мозг и, как следствие, нарко­тическое действие развивается медленно, после внутривенного введения хи­рургическая стадия наркоза наступает только через 30—40 мин. Подобно всем неингаляционным средствам для наркоза натрия оксибутират не вызывает ста­дию возбуждения. Длительность наркотического эффекта после однократного применения составляет 2-4 ч. Для наркотического действия натрия оксибутирата характерна выраженная миорелаксация. Натрия оксибутират повышает устойчивость организма к гипоксии.

Применяют натрия оксибутират внутривенно, ректально и внутрь для вводно­го и базисного наркоза, а также для купирования психического возбуждения, про­филактики и лечения гипоксического отека мозга и эклампсии.

Основные препараты

Международное непа­тентованное название	Патентованные (торговые) названия	Формы выпуска
Галотан (Halotanum)	Фторотан Флуотан	Флаконы по 50 мл
Азота закись (Nitrogenium oxydulatum)		Металлические баллоны
Кетамина гидрохлорид (Ketamini hydrochloridum)	Калипсол Кеталар	Флаконы по 20 мл (0,05 г кетамина в 1 мл)
Тиопентал-натрий (Thiopentalum-natrium)	—	Флаконы по 0,5 и 1 г сухого порош­ка для инъекций