Средства, действующие на адренергические синапсы

Фармакология. Учебное пособие — под ред. Аляутдина Р.Н.

9.1. Средства, стимулирующие адренергические синапсы

• Адреномиметики
• Симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия)

9.2. Средства, блокирующие адренергические синапсы

• Адреноблокаторы
• Симпатолитики

Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы

Адренергические синапсы, локализованные в органах, получающих симпати­ческую иннервацию, образованы окончаниями постганглионарных симпатичес­ких (адренергических) волокон и эффекторными клетками. Аксоны ганглионарных клеток симпатической системы имеют анатомическую особенность — в непосредственной близости от эффекторных органов они разветвляются с обра­зованием сети адренергических волокон со множеством варикозных утолщений. Именно варикозные утолщения участвуют в образовании синаптических контак­тов с клетками эффекторных органов. В варикозных утолщениях имеются вези­кулы (пузырьки), содержащие норадреналин. Норадреналин является медиато­ром адренергических синапсов.

Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина, которая проникает в варикозные утолщения путем активного транспорта (тирозин синтезируется в печени из аминокислоты фенилаланина). В цитоплазме адренергических нейро­нов тирозин подвергается ряду последовательных превращений: сначала из ти­розина при участии фермента тирозингидроксилазы образуется диоксифенилаланин (ДОФА), из которого под действием ДОФА-декарбоксилазы образуется дофамин. Дофамин путем активного транспорта проникает через мембраны ве­зикулы и внутри везикул превращается в норадреналин (рис. 9.1).

Под влиянием нервного импульса происходит деполяризация пресинаптической мембраны, открываются потенциалозависимые кальциевые каналы, через которые ионы кальция проникают в варикозные утолщения — концентрация Са²⁺ в цитоплазме варикозного утолщения увеличивается. Это приводит к экзоцитозу везикул и выделению норадреналина в синаптическую щель.

После высвобождения в синаптическую щель норадреналин стимулирует адренорецепторы, локализованные на постсинаптической мембране эффекторных клеток. Действует норадреналин непродолжительно — большая его часть (около 80%) захватывается нервными окончаниями с помощью специальных транспор­тных систем (обратный нейрональный захват). В цитоплазме варикозного утол­щения часть норадреналина подвергается окислительному дезаминированию под действием моноаминоксидазы (МАО), локализованной на внешней мембране ми­тохондрий, но большее количество норадреналина захватывается везикулами. Небольшая часть норадреналина захватывается эффекторными клетками (напри­мер, гладкомышечными клетками). Этот процесс называется экстранейрональным захватом. В эффекторных клетках норадреналин метаболизируется цитоплазматическим ферментом катехолорто-метилтрансферазой (КОМТ). Под действием КОМТ происходит О-метилирование норадреналина (см. рис. 9.1).

Вещества, воздействующие на передачу возбуждения в адренергических си­напсах, могут оказывать влияние на разные процессы. Превращение тирозина в диоксифенилаланин в цитоплазме нервных окончаний угнетает ингибитор тирозингидроксилазы альфа-метилптирозин (метирозин), а превращение диоксифенилаланина в дофамин — ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы карбидопа и бенсеразид (см. главу «Противопаркинсонические средства»). Симпатолитик резерпин блокирует транспортные системы мембран везикул — в результате уменьшается захват везикулами дофамина и нарушается синтез норадреналина в вези­кулах. Высвобождение норадреналина из пресинаптических окончаний повышают симпатомиметики: тирамин, который содержится в некоторых пищевых продук­тах (например, в сыре), эфедрин и амфетамин. Некоторые вещества оказывают прямое стимулирующее действие на адренорецепторы (адреномиметики) или бло­кируют адренорецепторы (адреноблокаторы). Обратный нейрональный захват норадреналина ингибируют кокаин и трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин) — при этом повышается концентрация норадреналина в синаптической щели. Разрушению норадреналина в цитоплазме нервных окон­чаний препятствуют вещества, которые ингибируют МАО (например, неизбира­тельный ингибитор МАО ниаламид). Проникновение норадреналина через мем­брану везикул нарушает резерпин, который блокирует транспортные системы мембран везикул, при этом нарушается депонирование норадреналина в везику­лах (см. рис. 9.1).

Многие из этих веществ — трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, некоторые симпатомиметики и симпатолитики используются в качестве лекарственных препаратов. Наибольшее применение в медицинской практике нашли вещества, непосредственно воздействующие на адренорецепторы (адре­номиметики и адреноблокаторы).

Адренорецепторы различаются по чувствительности к одним и тем же ве­ществам.

Выделяют α-адренорецепторы и (β-адренорецепторы. α-адренорецепторы под­разделяют на α,-адренорецепторы и α₂-адренорецепторы, а среди β-адренорецепторов различают β₁-, β₂— и β₃-адренорецепторы.

На постсинаптической мембране эффекторных клеток локализованы α₁-и β₁-адренорецепторы (постсинаптические рецепторы). Эти рецепторы стимули­руются норадреналином, который высвобождается из окончаний адренергических волокон.

α₂— и β₂-Адренорецепторы могут быть внесинаптическими и пресинаптическими. Внесинаптические α₂— и β₂-адренорецепторы локализованы вне синапсов, на мембране эффекторных клеток, не получающих симпатическую иннервацию (неиннервируемые рецепторы). Они возбуждаются циркулирующим в крови адреналином, который выделяется из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, α₂-адренорецепторы, кроме того, могут возбуждаться циркули­рующим в крови норадреналином. Находящиеся на пресинаптической мембране (пресинаптические) α₂-адренорецепторы регулируют высвобождение норадрена­лина по принципу отрицательной обратной связи. Стимуляция этих рецепторов норадреналином или другими веществами с α₂-адреномиметической активнос­тью тормозит высвобождение норадреналина из варикозных утолщений. В от­личие от пресинаптических α₂-адренорецепторов стимуляция пресинаптичес­ких β₂-адренорецепторов приводит к повышению выделения норадреналина (см. рис. 9.1).

Основные эффекты, вызываемые стимуляцией адренорецепторов, представ­лены в табл. 9.1.

Таблица 9.1. Подтипы адренорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией

Подтипы адренорецепторов	Эффекты, вызываемые стимуляцией адренорецепторов
α1	Сокращение гладких мышц сосудов (сужение кровеносных сосудов) Сокращение радиальной мышцы радужки (расширение зрачков)
α2 (внесинаптические)	Сокращение гладких мышц сосудов (сужение кровеносных сосудов)
α2 (пресинаптические)	Снижение выделения норадреналина окончаниями адренергических волокон
β1	Увеличение: силы сердечных сокращений частоты сердечных сокращений атриовентрикулярной проводимости Секреция ренина юкстагломерулярными клетками почек
β2 (внесинаптические)	Расслабление гладких мышц сосудов, бронхов, матки: расширение кровеносных сосудов расширение бронхов снижение тонуса и сократительной активности миометрия Активация гликогенолиза в печени

Средства, действующие на адренергические синапсы, подразделяют на:

• средства, стимулирующие адренергические синапсы;
• средства, блокирующие адренергические синапсы.

9.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Средства, стимулирующие адренергические синапсы, подразделяют на две группы.

Адреномиметики — средства, непосредственно стимулирующие адреноре­цепторы.

Симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия) — средства, кото­рые повышают выделение медиатора.

9.1.2. Симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия)

Эфедрин — алкалоид, который содержится в различных видах эфедры (Ephedra L.). По химической структуре близок к адреналину, но в отличие от него не содержит гидроксилов в ароматическом кольце (не является катехоламином).

Эфедрин, получаемый из растительного сырья, является левовращающим изомером, а эфедрин, получаемый синтетическим путем, представляет из себя рацемическую смесь левовращающего и правовращающего изомеров и обладает мень­шей активностью. В медицинской практике используется в виде эфедрина гидрохлорида.

Эфедрин способствует высвобождению медиатора норадреналина из вари­козных утолщений симпатических нервных волокон, а также непосредственно стимулирует адренорецепторы, но это действие выражено в незначительной сте­пени, поэтому эфедрин относят к адреномиметикам непрямого действия. Эффек­тивность эфедрина зависит от запасов медиатора в окончаниях симпатических волокон.

При действии эфедрина возбуждаются те же подтипы α-и β-адренорецепторов, что и при действии адреналина (но в меньшей степени), поэтому в основном эфедрин вызывает фармакологические эффекты, характерные для адреналина. Он увеличивает силу и частоту сокращений сердца и суживает сосуды, вследствие чего повышает артериальное давление. Сосудосуживающее действие эфедрина проявляется и при его местном применении — при нанесении на слизистые оболочки. Эфедрин расширяет бронхи, уменьшает перистальтику кишечника, расширяет зрачки (на аккомодацию не влияет), повышает содержание глюкозы в крови, повышает тонус скелетных мышц.

Эфедрин оказывает стимулирующее действие на ЦНС: повышает активность дыхательного и сосудодвигательного центров, оказывает умеренное психостимулирующее действие — уменьшает ощущение усталости, потребность во сне, по­вышает работоспособность. По психостимулирующему действию эфедрин усту­пает амфетамину (который вызывает высвобождение из нервных окончаний норадреналина и дофамина).

Применяют эфедрин как бронхорасширяющее средство. Для купирования при­ступов бронхиальной астмы препарат вводят подкожно, а для предупреждения — внутрь (он входит в состав комбинированных препаратов «Теофедрин», «Солутан», «Бронхолитин»).

Иногда эфедрин применяют для повышения артериального давления. Эфед­рин уступает адреналину по активности (для достижения одинакового прессорного эффекта доза эфедрина должна быть в 50 и более раз выше, чем до­за адреналина). Прессорный эффект эфедрина выражен в меньшей степени, чем у адреналина, но продолжается значительно дольше (1—1,5 ч). При повтор­ных введениях эфедрина через небольшие промежутки времени (10—30 мин) его прессорное действие снижается — развивается привыкание. Такое быст­рое развитие привыкания называется тахифилаксией. Этот эффект обуслов­лен быстрым истощением запасов норадреналина в окончаниях симпатических волокон.

Кроме того, препарат эффективен при аллергических заболеваниях (сен­ная лихорадка, сывороточная болезнь), его можно применять местно при насмор­ке (сужение сосудов слизистой оболочки полости носа приводит к уменьше­нию воспалительной реакции), при атриовентрикулярном блоке (повышается атриовентрикулярная проводимость). Благодаря стимулирующему действию на ЦНС эфедрин может применяться при нарколепсии (патологическая сон­ливость).

Вводят внутрь подкожно, внутримышечно. Внутрь назначают до еды. Эфед­рин быстро и полностью всасывается из ЖКТ в кровь, при этом он практичес­ки не метаболизируется МАО (устойчив к его действию). Период полуэлимина­ции составляет 3—6 ч. Выводится почками. Эфедрин применяют только по на­значению врача, поскольку он вызывает ряд серьезных побочных эффектов: нервное возбуждение, бессонницу, расстройство кровообращения, дрожание конечностей, потерю аппетита, задержку мочеиспускания. Препарат проти­вопоказан при бессоннице, гипертонической болезни, атеросклерозе, гипертиреозе. Эфедрин относится к допинговым препаратам и запрещен к приему у спортсменов.

Взаимодействие адреномиметиков с другими лекарственными средствами

Адреномиметики симпатомиметики	Другие лекарственные средства (группы лекарственных средств)	Результат взаимодействия
Эпинсфрин (адреналин), Норэпинефрин (норадреналин), Добутамин	Галогенсодержащие средства для ингаляционного наркоза Ингибиторы МАО	Риск развития аритмий сердца вслед­ствие повышения чувствительности миокарда к катехоламинам Нарушения сердечного ритма
	Трициклические антидепрессанты	Гипертензия
	Сердечные гликозиды	Риск развития аритмий сердца
Нафазолин	Трициклические антидепрессанты Ингибиторы МАО	Усиление сосудосуживающего эф­фекта нафазолина. Гипертензивный эффект
Эфедрин	Галогенсодержащие средства для ингаляционного наркоза	Риск развития аритмий сердца
	β — адреноблокаторы	Угнетение действия эфедрина на сердце

Основные препараты

Международное непатентован­ное название		Патентован­ные (торговые) названия		Формы выпуска	Информация для пациента
Эпинефрина гидрохлорид (Epinephrini hydrochloridum)		Адреналина гидрохлорид		Флаконы по 10 мл 0,1% раствора. Ампулы по 1 мл 0,1% раствора	Инъекционные растворы приме­няют только по назначению вра­ча. Для остановки кровотечений можно использовать тампоны, смоченные раствором препарата
Эпинефрина гидротартрат (Epinephrini bitartras)		Адреналина гидротартрат		Флаконы по 10 мл 0,18% раствора. Ампулы по 1 мл 0,18% раствора
Норэпинефрина гидротартрат (Norepinephrini hydrotartras)		Норадреналина гидротартрат		Ампулы по 1 мл 0,2% раствора	Инъекционные растворы приме­няют только по назначению врача
Фенилэфрина гидрохлорид (Phenylephrini hydrochloridum)		Мезатон		Ампулы по 1 мл 1% раствора	Инъекционные растворы приме­няют только по назначению врача
Нафазолина нитрат (Napha-zolini nitras)		Нафтизин Санорин		Флаконы по 10 мл 0,05% и 0,1% раствора	При длительном применении эф­фект препарата уменьшается, по­этому через 5-7 дней использо­вания следует сделать перерыв на несколько дней
Фенотерол (Phenoterolum)		Беротек		Аэрозольные баллон­чики по 10 мл (200 мкг в дозе, 200 доз), раст­вор для ингаляций (флаконы с капельни­цей) 0,1%, 20мл	Если после первой ингаляции бронхорасширяющий эффект не наступил, то вторую ингаляцию проводят только через 5 мин. Последующие ингаляции прово­дят через 5 ч
		Партусистен		Таблетки и свечи по 0,005 г. Ампулы по 10 мл 0,005% раствора	Для снижения тонуса матки таб­летки принимают за 30—40 мин до еды. Для предотвращения ги­потонии необходимо принимать препарат лежа
Салметерол (Salmeterolum)		Серевент		Аэрозоль для ингаля­ций (флаконы), 25 мкг в дозе, 60 и 120 доз; порошок для ингаля­ций, 50 мкг в дозе 4 до­зы (ротадиск), 60 доз (мультидиск)	Препарат предназначен для про­филактики приступов бронхи­альной астмы. Не применяют для купирования бронхоспазма. С осторожностью использовать у беременных и лиц пожилого воз­раста
Добутамин (Dobutaminum)		Добутрекс		Ампулы по 20 мл 1,25% раствора и по 5 мл 5% раствора	Препарат вводят внутривенно под врачебным контролем. Само­стоятельное применение боль­ным препарата исключено
Эфедрина гидрохлорид (Ephedrini hydrochloridum)	Эфалон		Порошок. Таблетки по 0,025 г. Ампулы по 1 мл 5% раствора			Препарат принимают внутрь за 30-40 мин до еды, запивая достаточным количеством воды. Не следует применять эфедрин в кон­це дня или перед сном. Пропу­щенную дозу следует принять как можно скорее; не делать этого, если до следующего введения ос­талось мало времени, не прини­мать двойные дозы

9.2. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Средства, блокирующие адренергические синапсы, нарушают передачу воз­буждения с окончаний постганглионарных симпатических (адренергических) волокон на эффекторные органы и ткани.

Нарушение передачи возбуждения в адренергических синапсах осуществляет­ся или путем блокады адренорецепторов, локализованных на постсинаптической мембране (адреноблокаторы), или путем уменьшения выделения медиатора норадреналина адренергическими нервными окончаниями (симпатолитикй).

9.2.2. Симпатолитики

Симпатолитики —резерпин, гуанетидин (Октадин, Исмелин) — тор­мозят передачу возбуждения с окончаний постганглионарных адренергических волокон на эффекторные органы путем уменьшения количества медиатора норадреналина в варикозных утолщениях. При этом уменьшается выделение норадреналина адренергическими нервными окончаниями. В результате устра­няется влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды — уменьшается частота и сила сердечных сокращений, сосуды расширяются, арте­риальное давление снижается.

Устранение симпатических влияний приводит к тому, что начинает преобла­дать влияние парасимпатической иннервации. В результате происходит усиление моторики желудочно-кишечного тракта (возможна диарея), повышение секре­ции пищеварительных желез. Эти явления устраняются атропином.

При уменьшении выделения медиатора адренергическими нервными оконча­ниями компенсаторно увеличивается количество адренорецепторов на постсинаптической мембране эффекторных клеток. Поэтому на фоне симпатолитиков препараты адреномиметиков оказывают более сильное и продолжительное дей­ствие. Таким образом, симпатолитики не устраняют, а, наоборот, усиливают эф­фекты введенных извне (экзогенных) адреномиметиков.

Выраженными симпатолитическими свойствами обладает резерпин -алкалоид раувольфии (Rauwolfla serpentina Benth.) — растения, произрастающего в Индии. Корни этого растения с давних времен применяли в народной индийс­кой медицине. По химической структуре резерпин является производным индола.

Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина и дофамина в ве­зикулах, которые находятся в варикозных утолщениях (окончаниях адренергических волокон). Он накапливается в мембране везикул и препятствует захвату везикулами дофамина (при этом уменьшается синтез норадреналина) и обратно­му захвату везикулами норадреналина (см. рис. 9.1). В цитоплазме нервных окон­чаний норадреналин подвергается окислительному дезаминированию под влия­нием МАО (инактивируется). В результате истощаются запасы норадреналина в окончаниях адренергических волокон, меньше адреналина выделяется в синаптическую щель и нарушается передача возбуждения в адренергических синапсах. Таким образом, резерпин ослабляет влияние симпатической иннервации на серд­це и кровеносные сосуды. Вследствие расширения сосудов и уменьшения сер­дечного выброса артериальное давление снижается. Основной терапевтический эффект резерпина — гипотензивный.

Резерпин проникает через гематоэнцефалический барьер и уменьшает содер­жание норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС. В связи со снижением уров­ня дофамина в ЦНС резерпин оказывает слабый антипсихотический эффект. Однако в настоящее время резерпин в качестве антипсихотического средства не используется. Применяют резерпин при гипертонической болезни. Назначают внутрь 2-3 раза в день. Артериальное давление при введении резерпина снижает­ся постепенно и максимальный эффект наблюдается через 1—2 недели. Для ку­пирования гипертонического криза и при тяжелых формах гипертонической бо­лезни применяют растворимую форму резерпина (рауседил). Препарат вводят внутримышечно или внутривенно.

В сочетании (в фиксированных комбинациях) с другими антигипертензивными веществами резерпин входит в состав комплексных препаратов, выпускаемых под названиями: Адельфан, Бринердин, Кристепин, Трирезид К (см. гл. 21 «Ги­потензивные средства»).

Побочные эффекты резерпина, связанные с повышением влияния парасим­патической иннервации: усиление секреции желез желудка (возможно обостре­ние язвенной болезни желудка), диарея, брадикардия. Вследствие расширения сосудов возможен отек слизистой оболочки носовой полости (заложенность носа). При применении резерпина (чаще в высоких дозах) могут возникать побочные эффекты, связанные с его угнетающим действием на ЦНС: вялость, сонливость, депрессия, редко — экстрапирамидные расстройства (лекарственный паркинсо­низм). Антагонистами резерпина в отношении его угнетающего влияния на ЦНС являются ингибиторы МАО (ниаламид), которые восстанавливают баланс катехоламинов и серотонина в тканях мозга.

Гуанетидин отличается от резерпина по механизму симпатолитического действия.

• Гуанетидин вытесняет норадреналин из систем обратного нейронального зах­вата — в результате он вместо норадреналина захватывается окончаниями симпа­тических волокон.
• В цитоплазме нервных окончаний он проникает внутрь везикул и вытесняет из них норадреналин. Вытесненный из везикул норадреналин разрушается МАО.
• В везикулах гуанетидин препятствует синтезу норадреналина из дофамина.
  Кроме того, гуанетидин угнетает выделение норадреналина из нервных окончаний.

В результате происходит резкое снижение (истощение) запасов норадренали­на. Это приводит к уменьшению влияния симпатической иннервации на сердце и сосуды и снижению артериального давления (вследствие расширения сосудов и уменьшения сердечного выброса). Гипотензивное действие гуанетидина разви­вается медленно и достигает максимума только на 7-8-й день лечения. Препарат действует длительно — после его отмены действие продолжается в течение 2 нед.

В отличие от резерпина гуанетидин вызывает выраженную ортостатическую гипотензию. Кроме того, возникают такие же побочные эффекты, как при при­менении резерпина: брадикардия, увеличение секреции пищеварительных желез, диарея, заложеность носа. В отличие от резерпина гуанетидин не оказывает вли­яния на ЦНС (не проникает через гематоэнцефалический барьер). Из-за выра­женных побочных эффектов гуанетидин в настоящее время назначают редко, в основном при тяжелых формах артериальной гипертензии.

Взаимодействие средств, блокирующих адренергические синапсы, с другими лекар­ственными средствами

Средства, блоки­рующие адренер­гические синапсы	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)		Результат взаимодействия
Фентоламин	Гуанетидин		Усиление ортостатической гипотензии
Празозин		Другие гипотензивные средства Диуретики	Усиление гипотензивного эффекта, повышение вероятности ортостатической гипотензии
		Нестероидные противовоспа­лительные средства	Уменьшение гипотензивного эф­фекта празозина
Пропранолол		Гипогликемические средства	Усиление и пролонгирование про­пранолол ом гипогликемии; пропра­нолол устраняет и таким образом маскирует симптомы гипогликемии (повышение ЧСС и артериального давления)
		Средства для ингаляционного наркоза	Увеличение риска развития кардио-депресивного и гипотензивного эф­фектов
		Нестероидные противовоспа­лительные средства	Уменьшение гипотензивного эф­фекта пропранолола
		Лидокаин	Уменьшение скорости элиминации лидокаина
Атенолол			См. Пропранолол
Лабеталол		Другие гипотензивные средства	Усиление гипотензивного эффекта
		Галогенсодержащие средства для наркоза	Возможно развитие чрезмерной ги­потензии и значительное уменьше­ние сердечного выброса
Резерпин		Ингибиторы МАО	Повышение АД, опасность разви­тия гипертензивного криза
		Средства, угнетающие ЦНС (снотворные, средства для нар­коза и др.)	Усиление угнетающего действия препаратов на ЦНС
		М -холиноблокаторы	Снижение антисекреторной актив­ности М-холиноблокаторов
		Бромокриптин	Снижение влияния бромокриптина на секрецию пролактина

Основные препараты

Международное непатентован­ное название	Патентованные (торговые) названия		Формы выпуска	Информация для пациента
Фентоламин (Phentolaminum)	Регитин		Таблетки по 0,025 г	Внутрь препарат принимают за 30-40 мин до еды. Пропущенную дозу следует принять как можно раньше; не рекомендуется при­нимать препарат, если до приема следующей дозы осталось мало времени
Празозин (Prazosinum)		Адверзутен Пратсиол	Таблетки по 0,001 и 0,005 г		Таблетки празозина принимают независимо от приема пищи. Пропущенная доза — см. фентоламин
Пропранолол (Propranololum)		Анаприлин Индерал Обзидан	Таблетки по 0,01; 0,04 и 0,08 г; ампулы по 1 мл 0,25% раствора		Препарат принимают внутрь пос­ле еды, смешивая с жидкостью (вода, соки), нетвердой пищей (яблочное пюре, пудинг). Отме­на препарата производится по­степенно. Пропущенную дозу пре­парата необходимо принять как можно скорее; не рекомендуется принимать пропущенную дозу, если до приема следующей дозы осталось менее 4 ч
Атенолол (Atenololum)		Тенормин	Таблетки по 0,05 и 0,1 г		Принимают внутрь за 30-40 мин до еды. Отмена препарата произ­водится постепенно. Пропущен­ная доза: см. пропранолол
Тимолол (Timololum)		Арутимол, Оптимол	Глазные капли 0,25% и 0,5% раствора		При длительном применении возможно ослабление эффекта. После инстилляции раствора тимолола в конъюнктивальный ме­шок, следует пережать слезный канал для предупреждения вса­сывания вещества в кровь
Лабеталол (Labetalolum)		Трандат	Таблетки по 0,1 и 0,2 г Ампулы по 5 мл 1% раствора		Таблетки принимают после еды, смешивая с жидкостью (вода, со­ки), нетвердой пищей (яблочное пюре, пудинг). Препарат отменя­ют постепенно. Пропущенная до­за: см. пропранолол
Резерпин (Reserpinum)		Рауседил Серпин	Таблетки по 0,0001 и 0,00025 г; ампулы по 1 мл 0,1% и 0,25% раствора		Таблетки принимают после еды или за 30—40 мин до еды, за­пивая молоком для уменьшения раздражающего действия на сли­зистую оболочку желудка. Необ­ходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта, так как при приеме резерпина могут возникать сонливость и го­ловокружение. Пропущенная до­за: см. пропранолол