СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ

Ревматические болезни. Учебное пособие Ребров А.П., Скрябина Е.Н., Александрова О.Л., Никитина Н.М. — 2008

Частная аутоиммунная патология

Системная склеродермия (ССД) — аутоиммунное заболевание соединительной ткани с характерным поражением кожи, сосудов, опорно-двигательного аппарата и внутренних органов, в основе которого лежат нарушения микроциркуляции, воспаление и генерализованный фиброз.

Эпидемиология

Системная склеродермия — достаточно редкое заболевание. Частота системной склеродермии колеблется от 3,6 до 19,0 на 1 млн. населения в год. Заболевание чаще встречается у женщин (соотношение 5-7 к 1) в возрасте 30—60 лет.

Классификация

Выделяют следующие основные формы системной склеродермии:

• пресклеродермия
• диффузная кожная склеродермия
• лимитированная кожная склеродермия
• перекрестный синдром
• склеродермия без склеродермы (висцеральная форма системной склеродермии)
• ювенильная склеродермия
• индуцированная склеродермия

Этиология системной склеродермии

Этиология системной склеродермии сложна и недостаточно изучена. В развитии заболевания имеют значение следующие факторы:

• экзогенные: инфекция охлаждение, травма, вибрация, длительный контакт с поливинилхлоридом, кремниевой пылью, а также медикаментозные воздействия (блеомицин, L-триптофан);
• эндогенные: нейроэндокринные сдвиги, стресс, беременность, менопауза, генетические маркеры (НLА А9, В35, В8, DR1, DR3, DR5, DR11, DR52).

Патогенез системной склеродермии

Основу патогенеза составляют нарушения иммунитета, фиброзообразования и микроциркуляции, взаимодействующие на уровне основных клеточных (иммунокомпетентные клетки- эндотелий-фибробласты-клетки крови) и рецепторно-лигандных систем (молекулы клеточной адгезии, факторы роста, цитокины).

Активация сосудистого эндотелия и гладкомышечных клеток приводят к утолщению интимы, сужению просвета сосудов микроциркуляторного русла, тромбозам. Дисфункция эндотелия — наиболее ранний этап патогенеза системной склеродермии, лежащий в основе эндотелийзависимой регуляции кровотока, вазоспастических реакций (синдром Рейно). О степени повреждения эндотелия судят по повышению уровня фактора фон Виллебранда, растворимых клеточных молекулах адгезии (pVCAM-1, Е-селектин и др.), уменьшению содержания ангиотензинпревращающего фермента.

Большое значение имеет иммунное воспаление с нарушением клеточного и гуморального иммунитета — активация Т-клеток и дисрегуляция в системе Th1- Th2 – клеток, повышение уровня отдельных цитокинов, наличие специфических антител (антицентромерных, антитопоизомеразных – анти-Scl-70, РНК-антител, АНЦА, антител к эндотелию, различным компонентам соединительной ткани). Иммунные нарушения предшествуют развитию быстро прогрессирующего фиброза в дерме, суставах, легких и других органах.

Характерное для системной склеродермии коллагено- и фиброзообразование занимает центральное место в патогенезе системной склеродермии и определяет нозологическую специфику заболевания. Фенотипически устойчивая гиперактивность фибробластов ведет к избыточной продукции компонентов межклеточного матрикса, увеличению неофибриллогенеза и генерализованному фиброзу.

Клиника системной склеродермии

Клиническая картина системной склеродермии отличается большой полиморфностью и полисиндромностью, отражая системный характер заболевания и варьиру­я от маломанифестных, относительно благоприят­ных форм, до генерализованных, быстро прогрес­сирующих и фатальных.

Из общих проявлений заболевания наиболее характерна потеря массы тела и ли­хорадка (чаще — субфебрилитет), наблюдающиеся в период генерализации или быстрого прогрессирования ССД.

Выделяют три варианта течения заболевания и три степени активности.

Острое, быстро прогрессирующее течение с высокой степенью активности ССД характеризуется развитием генерализован­ного фиброза кожи (диффузная форма) и внутрен­них органов (сердца, легких, почек) в первые два го­да от начала заболевания. При этом течении наблюдаются выраженные изменения лабораторных показателей. Раньше при остром течении ССД нередко наступал летальный исход. Современная активная терапия улучшила прогноз у этой тяжелой категории больных.

При подостром, умеренно прогрессирующем течении с первой или второй степенью активности преобладают признаки иммунного воспаления (плотный отек кожи, артрит, миозит), нередко отмечается оверлап-синдром. Фиброзные изменения при таком течении выражены в меньшей степени и развиваются медленнее.

Для хронического медленно прогрессирующего течения ССД с I (минимальной) степенью активности типична сосудистая патология в дебюте заболевания (многолетний синдром Рейно), а также постепенное развитие умеренных кожных изменений (лимитированная форма), нарастание сосудистых ишемических расстройств, висцеральной патологии (поражение пищеварительного тракта, легочная гипертензия).

Основные клинические признаки

Синдром Рейно

Синдром Рейно — симметричный пароксизмальный вазоспазм, характеризующийся последовательным изменением окраски кожи пальцев (побеление, цианоз, покраснение) и сопровождающийся ощущением напряжения, онемения и болезненности.

Синдром Рейно нередко является одним из начальных проявлений заболевания. Он наблюдается в 90% случаев при диффузной форме системной склеродермии и в 99% — при лимитированной. Синдром Рейно сочетается с кожным фиброзом и изъязвлениями кожи пальцев. Тяжесть этого феномена зависит от интенсивности вазоспазма и выраженности структурных нарушений в дигитальных артериях, а отсутствие синдрома Рейно ассоциируется с риском поражения почек.

Поражение кожи

Для системной склеродермии характерна стадийность поражения кожи: плотный отек, индурация, атрофия. Плотный отек кожи всегда начинается с дистальных отделов верхних и нижних конечностей и может распространяться на проксимальные отделы, лицо и туловище. В дальнейшем формируется маскообразное выражение лица, «кисетный» рот, склеродактилия, сгибательные контрактуры кисти, трофические нарушения (дигитальные рубчики и язвы, деформация ногтей) появляются гиперпигментации и депигментации кожи. В развернутой стадии заболевания часто появляются телеангиэктазии, иногда развивается подкожный кальциноз (синдром Тибьерже — Вайссенбаха), возникающий в местах с повышенным риском травматизации (кончики пальцев, локти, колени).

Поражение опорно-двигательного аппарата

• Артрит лучезапястных, коленных и мелких суставов кистей относится к числу наиболее частых и ранних проявлений системной склеродермии; отличается от РА преобладанием фиброзных, а не деструктивных изменений.
• сгибательные контрактуры возникают из-за поражения связок и прогрессирующего уплотнения кожи, сочетание их с характерными деформациями ногтей обозначают как симптом «когтистой лапы»;
• остеолиз ногтевых фаланг развивается вследствие сосудисто-трофических нарушений и клинически проявляется укорочением и деформацией пальцев рук и ног;
• миозит (проксимальная мышечная слабость, увеличение КФК, изменения при ЭМГ и мышечной биопсии);
• атрофия мышц.

Поражение пищеварительного тракта

При системной склеродермии наблюдается вовлечение в патологический процесс следующих отделов пищеварительного тракта:

• пищевода: диффузное расширение, сужение в нижней трети, дисфагия, ослабление перистальтики, симптомы рефлюкс-эзофагита, возможное развитие эрозий и язв пищевода;
• желудка и двенадцатиперстной кишки: боли в животе, тошнота и рвота;
• кишечника: метеоризм, боли в животе, синдром нарушения всасывания, чередование диареи и запоров, частичная непроходимость.

Наиболее часто (в 60—70% случаев) наблюдается патология пищевода и кишечника, при этом поражение пищевода нередко бывает одним из первых симптомов заболевания.

Поражение легких

Поражения легких встречаются чаще, чем при других заболеваниях соединительной ткани и являются самой частой причиной смерти при системной склеродермии.

Наиболее частыми вариантами поражения легких при системной склеродермии являются:

• фиброзирующий альвеолит;
• легочная гипертензия: первичная, встречаюшаяся преимущественно на поздних стадиях при лимитированной форме системной склеродермии, или вторичная, ассоциированная с фиброзом легких, патологией сердца;
• редкие варианты легочной патологии: плеврит, аспирационная пневмония, спонтанный пневмоторакс, лекарственный пневмонит

Фиброзирующий альвеолит (идиопатический легочный фиброз) – диффузное или очаговое, острое или хроническое воспаление с исходом в фиброз, развивающееся в интерстиции респираторных отделов легкого, альвеолярных ходах и респираторных бронхиолах. При выполнении морфологического исследования (торакоскопическая биопсия легких) рекомендуется указывать гистологический тип.

Для диагностики фиброзирующего альвеолита при системной склеродермии применяются: тест с 6-минутной ходьбой – выявление диспноэ, функционального класса по NYHA; рентгенография легких – наличие двустороннего базального фиброза; компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) – симптом «матового стекла», фиброз; исследование функции внешнего дыхания (ФВД) – уменьшение форсированной жизненной емкости легких, рестриктивный тип нарушений; диффузионная способность легких (ДСЛ) – снижение диффузии оксида углерода; биопсия легких.

Торакоскопическая биопсия легких – определение гистологического варианта и прогноза. Обычная интерстициальная пневмония встречается у 1/3 больных ССД, неспецифическая интерстициальная пневмония – у 2/3. Обычная интерстициальная пневмония ассоциируется с более тяжелым течением, худшим прогнозом.

Наиболее частые начальные симптомы интерстициального поражения легких — одышка, непродуктивный кашель, общая слабость.

Для диагностики легочной гипертензии применяются ЭКГ, допплер-ЭхоКГ, исследование ФВД, ДСЛ, рентгенография легких, по показаниям – катетеризация правых отделов сердца.

Поражение сердца

• Миокардиопатия с ЭКГ признаками очагового или диффузного кардиосклероза, кардиофиброза;
• адгезивный или экссудативный перикардит;
• эндокардит с формированием пороков сердца (очень редко);
• миокардит, наблюдающийся у пациентов с системной склеродермией с симптоматикой полимиозита;
• нарушения ритма и проводимости;
• застойная сердечная недостаточность, рефрактерная к проводимому лечению.

Основу кардиальной патологии составляют процессы фиброзирования и поражение мелких сосудов с нарушением микроциркуляции, которые приводят к развитию зон ишемии, некоронарогенного склероза, увеличению размеров сердца, нарушению функции левого желудочка, выявляемые при специальном исследовании (ЭХОКГ, суточное мониторирование ЭКГ, сцинтиграфия миокарда).

Поражение почек

• Склеродермический почечный криз (острая склеродермическая нефропатия) возникает вследствие генерализованного поражения артериол и проявляется злокачественной артериальной гипертонией (более 170/130 мм. рт. ст.), ретино- и энцефалопатией, быстро прогрессирующей олигоурической почечной недостаточностью, застойной сердечной недостаточностью.
• Хроническая нефропатия обычно протекает с умеренной клинической и лабораторной симптоматикой гломерулонефрита.

Поражение почек при морфологическом исследовании выявляется примерно у 80% пациентов и характеризуется преимущественным поражением почечных сосудов, а не развитием фиброза. Чаще при системной склеродермии отмечается поражение почек по типу хронической нефропатии.

Поражение нервной системы

• тригеминальная сенсорная невропатия;
• полинейропатический синдром, связанный с феноменом Рейно или первичным поражением периферических нервов.

Редкие висцеральные проявления системной склеродермии

• синдром Шегрена;
• поражение щитовидной железы (тиреоидит Хашимото или фиброзная атрофия с развитием гипотиреоза);
• первичный билиарный цирроз (может развиваться у пациентов с CREST-синдромом).

Клиническая характеристика форм системной склеродермии

Пресклеродермия характеризуется сочетанием феномена Рейно со следующими признаками: изменениями капилляров ногтевого ложа, дигитальной ишемией, иммунологическими нарушениями, характерными для системной склеродермии.

Диффузная кожная склеродермия включает: симметричное распространенное утолщение кожи дистальных и проксимальных отделов конечностей, лица и туловища, быстрое прогрессирование процесса, раннее поражение (в течение первого года заболевания) висцеральных органов, значительную редукцию капилляров ногтевого ложа с формированием аваскулярных участков (по данным капилляроскопии ногтевого ложа), выявление антител анти-Scl-70.

Лимитированная кожная склеродермия проявляется длительным периодом изолированного синдрома Рейно, симметричным поражением кожи с ограниченным вовлечением дистальных отделов конечностей, лица и (позднее) висцеральных органов. Лимитированная ССД также включает CREST-синдром (сочетание кальциноза, феномена Рейно, поражения пищевода, склеродактилии и телеангиэктазий), позднее развитие легочной гипертензии, выявление антицентромерных антител. При капилляроскопии ногтевого ложа обнаруживается дилатация капилляров без выраженных аваскулярных участков.

Склеродермия без склеродермы — поражение внутренних органов и сосудов в сочетании с характерными для ССД серологическими нарушениями, но без типичного поражения кожи.

Перекрестный синдром — любые проявления ССД в сочетании с признаками других заболеваний соединительной ткани (системной красной волчанки, дермато/полимиозита).

Ювенильная склеродермия — начало болезни до 16 лет, очаговое или линейное поражение кожи (гемиформа), склонность к развитию контрактур, умеренная висцеральная патология.

Индуцированная склеродермия – распространенное, чаще диффузное поражение кожи (индурация), иногда в сочетании с сосудистой патологией, развившееся после воздействия химических и других факторов внешней среды.

Диагностика системной склеродермии

Для диагностики системной склеродермии можно применять отечественные критерии Н.Г. Гусевой. Согласно этим критериям выделяют новые и дополнительные признаки системной склеродермии.

Основные признаки:

• склеродермическое поражение кожи
• синдром Рейно, дигитальные язвочки (рубчики)
• суставно-мышечный синдром (с контрактурой)
• остеолиз
• кальциноз
• базальный пневмофиброз
• крупноочаговый кардиосклероз
• склеродермическое поражение пищеварительного тракта
• острая склеродермическая нефропатия
• наличие специфических антинуклеарных антител (анти-Scl-70 и антицентромерные антитела)
• капилляроскопические признаки (по данным широкопольной капилляроскопии).

Дополнительные признаки:

• гиперпигментация кожи
• телеангиэктазии
• трофические нарушения
• полиартралгии
• полимиалгии, полимиозит
• полисерозит (чаще адгезивный)
• хроническая нефропатия
• полиневрит, тригеминит
• потеря массы тела (более 10 кг)
• увеличение СОЭ (более 20 мм/ч)
• гиперпротеинемия (более 85 г/л)
• гипергаммаглобулинемия (более 23 %)
• наличие антител к ДНК или АНФ
• наличие ревматоидного фактораȮ

На основании трех любых основных признаков или сочетания одного из основных, если ими являются склеродермическое поражение кожи, остеолиз, или характерное поражение пищеварительного тракта, с тремя и более дополнительными признаками, можно поставить достоверный диагноз системной склеродермии.

Для диагностики ССД также можно применять критерии Американской ревматологической ассоциации (1980), которые позволяют исключить пациентов с локальными формами склеродермии, эозинофильным фасциитом, и различными типами псевдосклеродермы:

А. «Большие» критерии

Проксимальная склеродерма — симметричное утолщение, уплотнение и индурация кожи пальцев проксимально от пястно-фаланговых и плюсне-фаланговых суставов. Изменения могут локализоваться на лице, шее, грудной клетке и животе.

Б. «Малые» критерии

Склеродактилия — перечисленные выше изменения, локализованные на пальцах

Рубцы на кончиках пальцев или потеря вещества подушек пальцев

Двусторонний базальный легочный фиброз — при стандартном рентгенологическом исследовании определяются двусторонние сетчатые или линейно-нодулярные тени, наиболее выраженные в базальных участках легких, или проявления по типу «сотового легкого» (изменения не должны быть связаны с первичным поражением легких).

При наличии одного большого или двух малых критериев диагноз ССД считается достоверным.

При лабораторном исследовании могут наблюдаться:

• гипохромная анемия, умеренное повышение СОЭ, лейкоцитоз или лейкопения;
• микрогематурия, протеинурия, цилиндрурия, лейкоцитурия (при поражении почек);
• иммунологические изменения: (РФ, АНФ, «склеродермические» аутоантитела) .

РФ чаще обнаруживается при синдроме Шегрена, АНФ в низком титре выявляется у большинства больных ССД – в 80% случаев. Антитела Scl-70 чаще наблюдаются при диффузной форме ССД, обнаружение антител Scl-70 у пациентов с изолированным феноменом Рейно коррелирует с последующим развитием ССД. Антитела к центромере обнаруживают у 20% пациентов ССД, преимущественно с признаками CREST-синдрома, рассматривают в качестве прогностического маркера развития системной склеродермии.

Лечение системной склеродермии

Лечение больных системной склеродермией является довольно сложной задачей. Лечение ССД должно быть ранним, патогенетически обоснованным, комплексным (с учетом сложного патогенеза заболевания), дифференцированным в зависимости от течения, характера поражения органов.

В комплексное патогенетическое лечение ССД входят следующие виды терапии: сосудистая, противовоспалительная и антифиброзная.

Сосудистые препараты назначают уже в начале заболевания, их выбор диктуется характером и локализацией сосудистой патологии. Ключевые пози­ции в данном случае занимают антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, и простагландин Е1. Прямыми показаниями к их назначению являются синдром Рейно, изъязвления, легочная и ренальная гипертензия. Вазодилататоры целесообразно сочетать с дезагрегантами и другими средствами воздействия на гемореологию: пентоксифиллином, дипиридамолом, тиклопидином и др.

Алпростадил (вазапростан, простагландин Е1) – препарат выбора при генерализованном синдроме Рейно и тяжелых сосудистых поражениях с ишемическими некрозами. Рекомендуется медленное внутривенное введение препарата в дозе, эквивалентной 10-20 мкг алпростадила. На курс лечения приходится 15-20 перфузий алпростадила; курсы проводят 2 раза в год.

Для лечения легочной гипертензии используют синтетические аналоги простациклина (илопрост и эпопростенол) и антагонист рецепторов эндотелина -1 (бозентан в дозе 62,5—125 мг/день).

При наличии признаков гиперкоагуляции, микротромбозов рекомендовано также назначение антикоагулянтов: гепарина 5000 ЕД п/к * 2-3 раза вдень или фраксипарина с последующим переходом варфарин.

Ингибиторы АПФ назначают по витальным показаниям при острой склеродермической нефропатии в дозах, контролирующих АД (каптоприл — по 50-150 мг в день, максимально — до 300 мг в день). Целесообразно сочетать их с Са-блокаторами, дезагрегантами, при нарастании почечной недостаточности — с гемодиализом, ультрафильтрацией.

Глюкокортикостероиды и иммунодепрессанты применяют главным образом при остром и подостром течении ССД, когда быстро прогрессируют фиброз и признаки иммунного воспаления. Средняя доза преднизолона при ССД 15-20 мг в день, при фиброзирующем альвеолите она повышается до 40 мг в день, при поражении мышц по типу полимиозита — до 40-50 мг в день.

ЦИКЛОФОСФАМИД применяется при наличии фиброзирующего альвеолита, ранней ССД, быстропрогрессирующем течении обычно в комбинации с ГКС и пеницилламином в дозах 800-1000 мг внутривенно один раз в месяц или внутрь 2 мг/кг/сут.

При поражении суставов и мышц, особенно в рамках оверлап-синдрома, применяется МЕТОТРЕКСАТ (10-7,5 мг в неделю).

ВНУТРИВЕННЫЙ ИММУНОГЛОБУЛИН — используется редко, преимущественно у пациентов с рефрактерным течением ССД или ассоциированных с инфекцией случаях заболевания. Иммуноглобулин применяется в дозе 0,4 — 2 г/кг в сутки внутривенно в течение 2—5 дней ежемесячно до наступления эффекта.

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ АУТОЛОГИЧНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК – иногда с успехом применяется при тяжелой, прогностически неблагоприятной ССД, но требует сложной предварительной подготовки.

Антималярийные препараты, чаще – ГИДРОКСИХЛОРОХИН (ПЛАКВЕНИЛ) в дозе 400 мг в день, назначают при хроническом и подостром течении, лимитированной и ювенильной ССД, длительно, иногда — в комбинации с НПВП (при суставном синдроме, снижении доз глюкокортикостероидов).

Антифиброзные средства В группе антифиброзных средств препаратом выбора является пеницилламин, оказывающий многостороннее действие на метаболизм соединительной ткани и активно подавляющий фиброзообразование. При длительном использовании этот препарат приводит к отчетливому уменьшению индурации кожи, контрактур, в известной степени — висцеральной и общей патологии. Пеницилламин является препаратом выбора при быстропрогрессирующей склеродермии, диф­фузной индурации кожи, фиброзе внутренних органов. В этих случаях применяются средние и высокие дозы препарата (450-900 мг в день) в течение 6-12 месяцев с последующим снижением и использованием поддерживающих доз (250-300 мг в день) в течение 2-5 лет. При подостром течении ССД с суставным синдромом (полиартрит, контрактуры) и висцеральной патологией используются средние дозы пеницилламина (450-500 мг в день) в течение 2-6 месяцев с дальнейшим переходом на поддерживающие дозы (125-250 мг в день). Побочные эффекты, особенно при использовании больших доз, нередки (до 30%); отмена препарата требуется лишь в случаях нефротоксичности и гематологических нарушений.

Умеренным антифиброзным действием обладает колхицин, но он используется редко из-за большого количества побочных явлений.

При склеродермическом поражении желудочно-кишечного тракта (эзофагите, язве, дуодените) наиболее эффективны блокаторы протоновой помпы (омепразол) и Н2-антагонисты (фамотидин).

При синдроме нарушения всасывания, диарее показаны антибиотики (доксициклин, ципрофлоксацин).

Экстракорпоральная терапия (плазмаферез) чаще применяется при остром, быстро прогрессирующем течении ССД, поражении почек и, как правило, комбинируется с активной фармакотерапией.

Другие виды лечения, преимущественно немедикаментозного, — курортное лечение (бальнеотерапия, грязелечение), ЛФК, массаж, физиотерапия -широко используются при хроническом течении ССД, лимитированной и ювенильной ССД, снижении активности процесса. Они выполняют реабилитационные функции, сочетаются с поддерживающей медикаментозной терапией.

Прогноз

Прогноз при подостром и хроническом вариантах течения более благоприятный, 10-летняя выживаемость при хроническом течении системной склеродермии составляет 84%, при подостром — 60 %, при остром равняется нулю, что позволяет считать характер течения системной склеродермии важным прогностическим маркером заболевания. В настоящее время раннее лечение системной склеродермии может замедлить прогрессирование патологического процесса и улучшить прогноз при остром течении заболевания.