Синильная кислота. Механизм действия, патогенез и клиника.
ГЛАВА VI. ЯДЫ ОБЩЕТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
- Синильная кислота и ее производные.
- Механизм действия синильной кислоты
- Патогенез отравления синильной кислотой.
- Клиника и патоморфология поражений цианидами
Синильная кислота и ее производные
Синильная кислота является родоначальником большой группы химических соединений, объединенной общим названием — цианиды. Открыта в 1782 г. профессором Шеелем, впервые в жидком безводном состоянии получена Гейлю-Саком в 1811 г. Ядовитые свойства синильной кислоты были известны давно, уже в 1733 г. было предложено использовать для обработки фруктовых деревьев от насекомых. Однако синильная кислота получила широкое распространение в мирной жизни при борьбе с грызунами. В настоящее время США для нужд дератизации используют 17 тыс. тонн в год.
Синильная кислота /цианистый водород, цианистоводородная кислота, синеродистый водород, формонитрил/ встречается в воздухе рабочих помещений при получении бензола, толуола, ксилола, цианидов, роданидов, щавелевой кислоты, на коксохимических заводах, в гальванопластике, при золочении и серебрении предметов, в сточных промывных водах при газоочистке, в табачном дыму. Применяется в производстве каучука, синтетического волокна, пластмасс, органического стекла.
В растительном мире она встречается в виде амигдалина. В 1933 г. Джексон впервые описал смертельный случай женщины, съевшей 160 гр. зерен миндаля, в которых содержится 3 гр. амигдалина т.е. составило 0,87 гр. синильной кислоты или 4-х кратную смертельную дозу. Амигдалин содержится в ядрах косточек горького миндаля, персика, абрикосов, черешни, листьях лавровишни и во многих других косточковых плодах.
Смертельную дозу для человека содержат 40 гр. горького миндаля или 100 очищенных семян абрикосов, что соответствует 1 гр. амигдалина. В организме амигдалин гидролизуется на синильную кислоту, глюкозу и масло горьких миндалей.
Учитывая большую токсичность синильной кислоты были попытки использовать ее в военных целях.
Впервые синильную кислоту в качестве ОВ использовали французские войска. 1 июля 1916 г. они обстреляли позиции немецкой армии артиллерийскими снарядами, снаряженными смесью синильной кислоты и треххлористого мышьяка. Всего французы использовали в первой мировой войне 4000 т синильной кислоты и хлорциана, но заметного военного успеха от их применения они не достигли. Несмотря на самую высокую токсичность среди всех ОВ, применявшихся в годы первой мировой войны, опасность синильной кислоты в полевых условиях оказалась несущественной из-за низкой устойчивости ее паров в приземных слоях атмосферы.
Позднее, в годы второй мировой войны, немецкие фашисты разработали способы создания эффективных концентраций синильной кислоты. Вблизи концлагеря Мюнстер (земля Северный Рейн-Вестфалия) на полигоне они разместили заключенных в противогазах и осуществили поливку синильной кислотой с бреющего полета самолета. Высокие концентрации синильной кислоты пробивали коробки фильтрующих противогазов.
Печальную известность приобрели газовые камеры концентрационных лагерей в Освенциме, Майданеке и других местах. Узников направляли в помещение, оборудованное как санитарный пропускник. Гитлеровские врачи занимали места снаружи у специальных смотровых окон и вели «научные» наблюдения. По их команде в душевые рожки подавалась смесь воды и циклона А (метиловый эфир цианмуравьиной кислоты), при взаимодействии которых образуется синильная кислота:
В 1961-1971 гг. американские интервенты во Вьетнаме использовали в военных целях гербицид — цианамид кальция. Он обладает умеренной токсичностью, но клиника и механизм развития интоксикации соответствуют поражению синильной кислотой. По данным иностранной печати, в США разработаны способы создания боевых концентраций синильной кислоты. При этом на протяжении 10 мин (не менее) поддерживается заражение приземных слоев атмосферы из расчета 1 г на 1 м3.
Трагические события, происшедшие в декабре 1984 г, в столице индийского штата Мадхья-Прадеш г. Бхопале, подтверждают такое опасение. В подвалах химического предприятия, принадлежавшего американской фирме
«Юнион карбайд», хранилось более 60 т сжиженного газа метилизоцианата, являющегося производным синильной кислоты. В результате аварии газ был выпушен в атмосферу города с населением почти 1 млн. человек. Свыше 50 000 человек получили тяжелое отравление, более 2500 из которых погибли.
В настоящее время синильная кислота состоит на вооружении стран НАТО под шифром АС, является ограниченно табельным. Современные средства доставки ОВ дают возможность создать боевую концентрацию хотя бы на короткое время. Сейчас она привлекает к себе специалистов своей дешевизной производства. Таким образом, возможность поражения людей в мирное, и массовое поражение в военное время диктует необходимость изучения данной темы в медицинском вузе.
Токсичность синильной кислоты
Синильная кислота относится к числу высокотоксичных соединений. Поражения этой кислотой возможны при вдыхании ее газов, приеме внутрь, а также при воздействии паров или растворов на незащищенные кожные покровы. В боевых условиях основным путем поступления отравляющего вещества в организм является ингаляционный.
При приеме внутрь смертельная доза составляет 70 мг. Поражение человека возможно и при воздействии вещества на кожные покровы. которые активно резорбируют синильную кислоту в газообразном, жидком и в парообразном состоянии. Пребывание в атмосфере с концентрацией паров синильной кислоты 7-12 мг/л может привести к развитию тяжелой клиники отравления даже при надетом противогазе.
Способы боевого применения: артхимснаряды и мины, авиационно -химические бомбы ударного действия, химические фугасы.
Механизм действия синильной кислоты
В настоящее время механизм биологического действия синильной кислоты считается достаточно хорошо изученным. После исследований О. Варбурга (1928-1930) стало общепризнанным, что синильная кислота взаимодействует с окисленной формой фермента цитохромоксидазы. подавляя, таким образом, процессы тканевого дыхания. Все это позволило отнести синильную кислоту к типичным ферментным ядам с высокоизбирательным механизмом действия. На основании существующих представлений была разработана система терапевтических вмешательств, позволяющая спасать жизнь пораженным даже при самых тяжелых отравлениях.
Биологическое окисление, или иначе говоря, процесс тканевого дыхания, может быть условно разбит на два этапа: комплекс реакций дегидрирования с последующим переносом водорода на группу флавопротеиновых ферментов и комплекс реакций, связанных с активацией кислорода, что в конечном счете приводит к образованию воды. Принципиальный процесс конечного звена тканевого дыхания представлен на схеме
Принципиальное изображение биологического окисления:
Как видно из приведенной схемы, окисление любого субстрата начинается с реакции дегидрирования, в процессе которой НАД переходит из окисленной формы в восстановленную НАД*H2 передает водороды на систему флавопротеиновых ферментов, которые в свою очередь адресуют водород по направлению к цитохрому «б». При переходе от флавопротеиновой системы к цитохромной атом водорода теряет электрон и, приобретая заряд, из электронейтрального становится электроположительным, а следовательно, реакционноспособным. Активированный водород (протон) в дальнейшем способен соединяться с активированным кислородом, присоединившим отданный водородом электрон, с образованием воды.
Полученный цитохромной системой электрон окисляет атом железа, входящий в состав цитохрома «б», затем последовательно цитохромов «с» и «а». Переносчики электронов соединены в дыхательной цепи так, что их нормальные редокспотенциалы возрастают от отрицательных значений до величин, близких потенциалу нормального кислородного электрода. Так, например, редоксотенциал реакции Флавопротеин*Н 2 « флавопротеин +2Н++2е составляет 0,07, в то время как редокспотенциал конечной реакции Н2О « 1/2 O2+2Н++2е составляет величину +0,815. В точках наибольших перепадов редокспотенциалов в цепи передачи водородов и электронов (при передаче водорода с НАД*Н2 на систему флавопротеинов, при передаче электронов с цитохрома «б» на цитохром «с» и в области цитохромоксидазы) происходят реакции сопряженного окислительного фосфорилирования в процессе которых образуется АТФ, аккумулирующая энергию, необходимую для жизнедеятельности организма.
Введенная в животный организм, синильная кислота растворяется в плазме крови, которая затем доставляет яд ко всем органам и тканям. Синильная кислота не вступает во взаимодействие с двухвалентным железом гемоглобина, поэтому никакого связывания отравляющего вещества в крови не происходит. Точкой приложения действия синильной кислоты является окисленная трехвалентная форма железа, входящая в состав цитохромной ферментной системы. Хотя окисленная форма железа в процессе передачи электронов возникает в атомах железа всех ферментов цитохромной системы, наиболее уязвимым для синильной кислоты является окисленное железо фермента цитохромоксидазы (цитохром «а3») Функциональная единица цитохромоксидазы состоит из 4 единиц гема «а», 2 единиц гема а3 и содержит 6 атомов меди. В последние годы стало известно, что синильная кислота реагирует не со всем количеством цитохрома «а», а лишь с его частью, что позволило обозначить не реагирующие с цианидом структуры как цитохром «а»; структуры, легко вступающие в реакцию, получили наименование цитохрома «а3». Железо цитохромоксидазы постоянно переходит из окисленной формы в восстановленную, что обеспечивает передачу электронов на атомарный кислород с сообщением ему отрицательного заряда.
При отравлении синильной кислотой последняя легко вступает во взаимодействие с окисленной формой железа цигохромоксидазы, лишая, таким образом, железо способности переходить в восстановленную форму. В результате блокируется процесс активации кислорода и соответственно соединение его с электроположительными атомами водорода. Блокирование цитохромоксидазы приводит к накоплению в митохондриях клеток протонов и свободных электронов, что приводит к торможению всей системы биологического окисления во всех органах и тканях животного организма. Следствием этого является прекращение образования макроэргических фосфорных соединений (АТФ) в цепи биологического окисления, что сопровождается быстрым истощением энергетических ресурсов.
Выше уже говорилось, что цианиды реагируют в основном с цитохромом «а3» и лишь частично с цитохромом «а». Последнее может служить объяснением известному факту, что в условиях отравления синильной кислотой не наблюдается тотального угнетения тканевого дыхания. Сохранившуюся окислительную активность принято обозначать как цианрезистентное дыхание. При стремительно развивающейся интоксикации цианрезистентное дыхание не может обеспечить выживаемость животного организма, однако при замедленном развитии отравления значение цианрезистентного дыхания может значительно возрастать.
В настоящее время известно, что механизм токсического действия синильной кислоты не ограничивается ферментами цитохромной системы. Имеются сообщения о подавлении цианидами активности около 20 различных ферментов, в том числе декарбоксилазы (Блашко, 1942). Последнее, естествен но, усложняет терапию отравлений синильной кислотой, однако практика показывает, что блокада цитохромоксидазы играет ведущую роль в механизме действия цианидов.
Таким образом, при отравлении синильной кислотой развивается состояние, когда, артериальная кровь, предельно насыщенная кислородом, проходя через ткани в венозную систему почти не отдает кислород тканям, лишенным способности его утилизировать. Развивается состояние тяжелого кислородного голодания, несмотря на то, что клетки тканей находятся в условиях оптимального кислородного снабжения. При стремительно развивающемся отравлении компенсаторные гликолитические механизмы генерирования энергии не успевают получить необходимое развитие и пострадавший погибает в результате выведения ядом из строя основного пути образования энергии тканевого дыхания.
Патогенез отравления синильной кислотой
Приведенные выше представления о биохимическом механизме действия цианистых соединений отражают основную характеристику токсического эффекта и не касаются избирательности поражения, той или иной физиологической системы. Последнее, однако, имеет большое значение и во многом определяет клиническую картину отравления.
Поскольку цианистые соединения парализуют процесс тканевого дыхания, то естественно, наиболее тяжело поражаются ткани, в которых энергетическое обеспечение происходит главным образом за счет окислительного фосфорилирования в терминальном звене биологического окисления. В этом отношении особое место занимает центральная нервная система, отличающаяся исключительной напряженностью окислительных процессов и незначительными запасами гликогена — вещества, позволяющего в условиях кислородного голодания обеспечивать ресинтез макроэргических фосфорных соединений.
В настоящее время не вызывает сомнений значение поражений центральной нервной системы в картине отравления и исходе интоксикации синильной кислотой. Согласно исследованиям О.Ф. Квасенко (1963), угроза летального исхода становится реальной, если угнетение окислительных реакций в центральной нервной системе достигает 65%. Введение цианидов в позвоночную артерию резко повышает токсичность препаратов по сравнению с инъекцией в бедренную вену. Характеризуя высокую чувствительность нервной системы к действию цианистых соединений, О.Ф. Квасенко отмечает, что подавление окислительных реакций в других тканях выражено значительно меньше и не может быть причиной смертельного исхода. Так, например, при угнетении окислительных процессов в головном мозге на 65-74% в печени отмечается угнетение только на 15-21%, в почках— на 16-33%, а в сердечной мышце — лишь на 8-10%. Причиной столь существенного различия в степени угнетения окислительных процессов в головном мозге по сравнению с другими органами может быть, с одной стороны, большая напряженность окислительных процессов, а с другой — интенсивность кровоснабжения мозга и соответственно большее поступление поступление отравляющего вещества в центральную нервную систему.
Тяжесть поражения головного мозга подтверждается также патологоанатомическими данными, которые приведены в соответствующем разделе. Глубокие морфологические изменения структур ткани мозга могут оказать решающее влияние на развитие и исход интоксикации, а также явиться причиной функциональной неполноценности центральной нервной системы у людей, перенесших острую интоксикацию или длительное время подвоздействием яда. В отдельных случаях возможно развитие тяжелых психотических состояний.
Характерное влияние цианистых соединений на гемопоэз обусловлено, как рефлексами с каротидных хеморецепторов, так и прямым действием яда на кроветворную ткань. Вполне понятно, что бурный процесс образования форменных элементов крови требует высокого энергетического обеспечения, которое возможно только в условиях интенсивного тканевого дыхания. Исследованиями М.Л. Беленького и Ю.Н. Стройкова (1950) показано, что возбуждение хеморецепторов каротидного клубочка при введении синильной кислоты не ограничивается стимуляцией дыхания, а ведет к сокращению селезенки и выбросу дополнительного количества эритроцитов в ток крови. В определенных условиях возможно также рефлекторное усиление гемопоэза. Рефлекторный механизм, по-видимому, сочетается с прямым влиянием цианидов на костный мозг, так как известно, что небольшие количества синильной кислоты способны стимулировать тканевые окислительные реакции. В первые месяцы хронической интоксикации отмечается эритроцитоз, возможно появление ретикулоцитов. В дальнейшем по мере углубления отравления реакция начинает носить менее выраженный характер или сменяется угнетением кроветворения.
Наиболее сложны для понимания изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Отмечалось, что при отравлении цианидами симптомы, напоминающие коронарную недостаточность, обычно сопровождают как острое, так и хроническое отравление синильной кислотой. Наряду с этим угнетение окислительных реакций в сердечной мышце значительно меньше, чем в центральной нервной системе, печени или почках. Наконец, известно, что при тяжелых отравлениях цианидами деятельность сердца сохраняется еще некоторое время после паралича дыхательного центра. Исходя из этого, можно было бы предполагать, что сердечно-сосудистая система относительно устойчива к действию яда и должна мало страдать даже при тяжелых формах отравления. В пользу такого предположения говорит также то, что нарушения функции сердца возникают лишь при крайне тяжелом кислородном голодании, что можно рассматривать в качестве одного из защитных механизмов, развивавшихся в процессе эволюции.
По всей видимости, в основе явлений типа коронарной недостаточности лежит сложный патогенетический механизм и эти явления обусловлены как гистотоксической гипоксией, так и угнетением активности других ферментных систем, которые подвержены ингибирующему действию синильной кислоты. Не исключено, что известное значение имеет вызываемое цианидами снижение чувствительности сердечно-сосудистой системы к ацетилхолину и адреналину, что затрудняет осуществление трофических влияний со стороны вегетативного отдела нервной системы на сердце. Сложность механизма токсического действия синильной кислоты на сердце, очевидно, является основной причиной длительного сохранения функциональной неполноценности сердечно-сосудистой системы у лиц, перенесших отравление цианидами.
Таким, образом, при отравлении синильной кислотой на первый план выступают явления кислородной недостаточности, которые могут осложняться нарушениями тканевого обмена, обусловленными влиянием цианидов на активность ряда ферментных систем, непосредственно не связанных с процессами тканевого дыхания.
Клиника и патоморфология поражений цианидами
Принято различать острую и хроническую формы отравления синильной кислотой. Острая форма отравления синильной кислотой имеет либо молниеносное, либо замедленное течение. Молниеносная форма возникает тогда, когда в организме человека за короткое время поступает большое количество ОВ.
При однократном вдохе воздуха, содержащего более 1 мг/л паров синильной кислоты, человек непроизвольно вскрикивает вследствие ларингоспазма падает, изгибаясь дугой (опистотонус) и умирает. Так протекает апоплексическая, или молниеносная форма.
Замедленная форма развития отравлений характерна для случаев нахождения в зараженной атмосфере с относительно небольшими концентрациями ОВ, в случае поражении через кожу или желудочно-кишечный тракт. В течение замедленной формы различают начальную /продромальную/, диспноэтическую, судорожную и паралитическую стадии.
Начальная стадия характеризуется наличием ярко-розовой окраски слизистых, а затем и кожных покровов. Типичны для поражения синильной кислотой ротовые симптомы: царапающая боль в горле, металлический привкус, онемение языка, сокращение жевательной мышцы. Не менее характерны и глазные симптомы. Покраснение конъюнктивы, расширение зрачков сочетаются с симптомом ныряющего глазного яблока: чередование экзофтальма и энофтальма. Отмечается сильное возбуждение дыхания и учащение ритма сердечной деятельности. Довольно характерным является возникновение болей в области сердца. Если поступление яда в организм прекращается, описанные явления быстро проходят. В последующие двое-трое суток возможны жалобы на головную боль и общую слабость после чего наступает полное клиническое выздоровление.
В этой стадии отравления наряду с общими явлениями интоксикации наблюдается резкое возбуждение дыхания. Принято считать, что при поступлении синильной кислоты, в кровь последняя возбуждает хеморецепторы каротидного клубочка, вызывая рефлекторную стимуляцию дыхания. Как известно, хеморецепторы каротидных клубочков можно рассматривать в качестве специальных физиологических образований, информирующих центральную нервную систему, в частности дыхательный центр, о напряжении кислорода в артериальной крови. В случае дефицита кислорода окислительные процессы в ткани каротидного клубочка угнетаются, что приводит к истощению энергетических резервов и снижению содержания аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). Недостаток АТФ вызывает возбуждение хеморецепторов каротидного клубочка и возникновение серии нервных импульсов, приводящих дыхательный центр в состояние возбуждения. Возникающая одышка способствует быстрому насыщению-крови кислородом, усилению окислительных реакций и ликвидации дефицита АТФ в ткани клубочка (М.Л. Беленький, 1951). Попадание в ток крови даже незначительных количеств синильной кислоты может привести к нарушению течения окислительных процессов и дефициту АТФ, т.е. вызвать картину, близкую кислородному голоданию, несмотря на высокое парциальное давление кислорода в крови. Развитие сильной одышки при достаточно высоком насыщении артериальной крови кислородом весьма характерно для начальной стадии отравления синильной кислотой. При дальнейшем развитии интоксикации это рефлекторное возбуждение дыхательного центра постепенно утрачивает значение, поскольку синильная кислота, поступающая с током крови в центральную нервную систему, начинает подавлять процессы тканевого дыхания в структурах головного мозга, и в том числе в дыхательном центре. При выраженном угнетении дыхательного центра рефлекторные влияния со стороны каротидных клубочков, как правило не приводят к возбуждению дыхания. Вторым довольно постоянным симптомом, свойственным стадии начальных явлений, следует считать появление болей в области сердца. Происхождение белей имеет в своей основе отчетливые коронарные нарушения, развивающиеся уже в первые минуты после поступления отравляющего вещества в ток крови.
Изменения коронарного кровотока могут быть как результатом прямого действия отравляющего вещества, так и следствием нарушения нервно-вегетативных экстракардиальных влияний.
Стадия одышки. Отмечаются глубокие нарушения функции дыхания. Вначале одышка усиливается, затем дыхание замедляется и становится более глубоким.
Обычно одышка носит инспираторный характер. Острое угнетение окислительных процессов в ткани головного мозга может привести к внезапной потере сознания.
Как правило, в этой стадии боли в области сердца усиливаются. напоминая стенокардические приступы. Тахикардия постепенно переходит в брадикардию, пульс становится редким, напряженным. Прогрессирующая брадикардия расценивается как плохой прогностический признак. Помимо явлений острой коронарной недостаточности, возможно появление синусовой аритмии, возникновение атриовентрикулярного ритма, а также явлений интерференции с диссоциацией. Электрокардиографически отмечается снижение интервала S-T, появление низкого и двухфазного зубца Т. Описанные изменения довольно стойки и отмечаются еще длительное время после проведения эффективной терапии отравления.
Несмотря на значительные нарушения функции дыхания и сердечно-сосудистой системы, явления цианоза отсутствуют. Кожа и видимые слизистые оболочки имеют розовую окраску, артериовенозная разница по кислороду приобретает чрезвычайно низкие значения. Артериальная и венозная кровь насыщены оксигемоглобином. Развивается состояние гистотоксической гипоксии, когда ткани испытывают тяжелую кислородную недостаточность из-за потери способности утилизировать кислород.
Судорожная стадия. Особенностью этой стадии является развитие клоникотонических судорог, переходящих затем в тонические. Судороги носят приступообразный характер, причем мышечный тонус все время остается резко повышенным. Дыхание аритмичное, поверхностное, во время судорожных приступов полностью прекращается. Однако, несмотря на выраженные нарушения внешнего дыхания, явления цианоза отсутствуют и насыщение крови кислородом не претерпевает существенных изменений. Последнее отличает интоксикацию синильной кислотой от отравлений другими судорожными ядами, когда в период судорог развивается сильнейший цианоз, ослабляющийся во время последующей компенсаторной одышки.
В этой стадии отравления синильной кислотой отчетливо выявляются нарушения функции сердечно-сосудистой системы. Пульс становится замедленным, аритмичным. Возможно нарушение атриовентрикулярной проводимости с развитием полного блока. В результате токсического действия яда на стенки сосудов возникает сначала парез, а затем и паралич сосудистого русла. Как правило, наблюдается мидриаз и экзофтальм.
Паралитическая стадия. В этой стадии отравления ведущими являются симптомы токсического действия отравляющего вещества на высшие отделы центральной нервной системы, в том числе на жизненно важные центры продолговатого мозга. Дыхание становится замедленным, поверхностным, аритмичным. В результате паралича подкорковых центров блуждающего нерва сердце выходит из-под контроля вагуса, что приводит к учащению пульса. Паралич нервных центров вазомоторов сопровождается резким падением артериального давления. Мышечный тонус снижен. Грозным признаком близкого летального исхода является остановка дыхания. Сердечная деятельность обычно прекращается через несколько минут после паралича дыхательного центра. Описаны случаи прекращения сердечной деятельности даже через 5-8 минут после полной остановки дыхания. Последнее объясняется тем, что обладая собственным автоматизмом, сердце сохраняет способность сокращаться и после паралича центральных нервно-регуляторных механизмов.