СИНДРОМ ШЕГРЕНА

Ревматические болезни. Учебное пособие Ребров А.П., Скрябина Е.Н., Александрова О.Л., Никитина Н.М. — 2008

Синдром Шегрена (СШ) – хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся лимфоцитарной инфильтрацией экзокринных желез (аутоиммун­ная экзокринопатия) с наиболее частым поражением слюнных и слезных желез, приводящей к развитию ксеростомии и ксерофтальмии, сухости слизистых оболочек верхних дыхательных путей, бронхов, женских половых органов, атрофическому гастриту и разнообразным систем­ным проявлениям.

На основании клинических признаков и HLA-ассоциаций выделяют первичный и вторичный синдром Шегрена.

• Первичный синдром Шегрена является самостоятельным заболеванием с характерным поражением внутренних органов, более тяжелым, чем при вторичном СШ поражением экзокринных желез и ассоциацией с HLA–DR3.
• Вторичный синдром Шегрена развивается на фоне различных ревматических заболевания (РА, СКВ, ССД), а также хронического аутоиммунного поражения печени (хронический активный гепатит, первичный билиарный цирроз) и ассоциирован с HLA–DR4.

Эпидемиология синдрома Шегрена

Частота синдрома Шегрена варьирует от 0,1 до 3,3% в общей популяции и от 2,8 до 4,8% среди лиц старше 50 лет. Заболевание ча­ще встречается у женщин, чем у мужчин (соотноше­ние 10–25:1), в возрасте от 20 до 50 лет, очень редко — у детей.

Этиология

Вероятным этиологическим фактором является хро­ническая вирусная инфекция. Обсуждается роль вируса Эпштейна–Барра, цитомегаловируса, ретро-вирусов (HTLV–1), ВИЧ, Т – лимфотропного вируса человека I типа. Развитие синдрома Шегрена чрез­вычайно характерно для эссенциального криоглобулинемического васкулита, ассоциирующегося с носительством вируса гепатита С. У ВИЧ-инфицирован­ных больных может развиваться синдром диффузного инфильтративного лимфоцитоза, сопровождающийся двухсторонним увеличением слюнных желез, лимфо­цитарной интерстициальной пневмонией и другими проявлениями, напоминающими синдром Шегрена.

О генетической предрасположенности свидетельст­вуют увеличение частоты заболевания и серологиче­ских нарушений у кровных родственников больных и носительство некоторых антигенов HLA (B8, Dw3, DR3, DRw52).

Патогенез синдрома Шегрена

В патогенезе синдрома Шегрена играют су­щественную роль следующие факторы:

• факторы внешней среды вызывают ло­кальную (в экзокринных железах) и генерализованную активацию Т и В-лимфоцитов;
• цитокины, синтезирующиеся при акти­вации СВ4+Т-лимфоцитов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИФ-γ, ФНО-α ), индуцируют экспрессию антигенов класса II главного комплекса на эпителиальных клетках слюнных и слезных желез;
• антигены класса II главного комплекса вызывают дальнейшую антиген-специфическую активацию лимфоцитов и аутоиммунные реакции против экзокринных желез, приводящую в конечном итоге к их атрофии, замещению жировой и соединительной тканью.

Выделяют три стадии заболевания, свя­занные с активацией В-лимфоцитов:

• поликлональная, клинически проявляющаяся экзокринопатией;
• поли-олиго-моноклональная, приводящая к системным проявлениям;
• моноклональная, ассоциирующаяся с развитием лимфом.

Клиническое течение и симптомы

Заболевание начинается постепенно, больные часто не могут четко определить мо­мент начала болезни.

Клинические симптомы подразделяют на две группы.

В первую группу входят симптомы, связанные с аутоиммунным воспалением экзокринных желез, приводящим к их секреторной недостаточности.

— основные клинические проявления заболевания — поражение слезных и слюнных желез:

• ксерофтальмия (снижение выработки слезной жидкости) характеризуется припухлостью тканей в наружной части верхнего века за счет увеличения слезных желез, а также ощущением зуда, жжения, дискомфорта, рези, «песка в глазах», связанными с развитием сухого кератоконъюнктивита. При присоединении гнойной инфекции возможно образование язв, помутнение и перфорация роговицы;
• ксеростомия (снижение секреции слюны) – сопровождается уплотнением, припухлостью, болезненностью слюнных желез, развитием хронического паренхиматозного паротита («мордочка хомяка»), а также воспалительными изменениями слизистой оболочки полости рта, проявляющимися сухостью во рту, пришеечным кариесом, адентией;

— другие проявления:

• сухость слизистых оболочек носа, глот­ки, гортани, трахеи, бронхов, наружных половых органов, влагалища, кожи с развитием воспалительных изменений соответствующих органов (ксеротрахеит, ксеробронхит и т.д.);
• хронический атрофический гастрит с секреторной недостаточностью, дуоденит, энтероколит, панкреатит.

Ко второй группе относятся системные проявления заболевания, в основе которых лежат васкулит и лимфоидная инфильтрация тканей:

• поражение суставов в виде артралгий или рецидивирующего неэрозивного артри­та (моно- или несимметричного олиго-) мелких суставов кистей;
• умеренные миалгии (10–15%), реже — тяжелый миозит;
• лимфаденопатия региональная (75%);
• генерализованная лимфаденопатия(10–15%);
• спленомегалия;
• лимфопролиферативные заболевания – псевдолимфома, лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема (примерно 5%). Частота лимфопролиферативных опухолей при СШ в 44 раза выше, чем в популяции. К клиническим признакам, свидетельствующим о риске лимфопролиферативных опухолей, относятся стойкое и значительное увеличение околоушных желез, снижение количества γ- глобулинов;
• поражение легких в виде интерстициального поражения легких, связанного с лимфоидной инфильтрацией легких, легочного фиброза или плеврита;
• поражение почек наблюдается редко и связано с канальцевым ацидозом, генерализованной аминоацидурией и фосфатурией, развитием нефрогенного диабета или хроническим интерстициальным не­фритом; очень редко на фоне тяжелой криоглобулинемии развивается гломерулонефрит, ведущий к почечной недоста­точности;
• васкулит развивается у 5–10% пациен­тов. В патологический процесс могут вовлекаться сосуды мелкого и среднего калиб­ра. Наиболее частые проявления васкулита: поражение кожи (пурпура, рецидиви­рующая крапивница, кожные язвы); множественный мононеврит, часто в сочетании с феноменом Рейно. В некоторых случаях развивается криоглобулинемическая или гипергаммаглобулинемическая пурпура. Иногда первым проявлением СШ может быть уртикарный васкулит. Описано поражение сосудов внутренних органов, вклю­чая почки, ЖКТ, селезенку, молочные же­лезы и др.

Характерной особенностью синдрома Шегрена является развитие поливалентной аллергии.

Классификация синдрома Шегрена

Общепринятой классификации болезни Шегрена не существует. В разработанной отечественной классификации по характеру начала и дальнейшему течению болезни различают хроническую (преимущественно железистую) и подострую (с внежелезистыми проявлениями) формы.

Чаще встречается хроническое течение синдрома Шегрена. При этом висцеральные проявления, как правило, отсутствуют, однако функциональные нарушения со стороны различных желез могут быть значительными, вплоть до развития слепоты, адентии.

Подострое течение заболевания встречается значительно реже и характеризуется высокой активностью заболевания, ранним присоединением висцеральных проявлений, риском возникновения злокачественных осложнений.

Различают минимальную (I), умеренную (II), высокую (III) степени активности заболевания.

Начальную, выраженную и позднюю стадию заболевания диагностируют на основании сиалографического метода исследования околоушных слюнных желез.

Диагностика синдрома Шегрена

Специфических лабораторных признаков при синдрома Шегрена нет.

У четверти больных обнаруживается умеренная анемия, и очень часто – умеренная лейкопения. Описано развитие гемолитической анемии. Более чем в 80% случаев выявляется увеличение СОЭ (обычно очень выраженное), гипергаммаглобулинемия, в то время как уровень СРБ обычно в пределах нормы. Тромбоцитопения не характерна. При выраженной лейкопении и тромбоцитопении показана стернальная пункция для исключения миелодиспластического синдрома, лимфомы или токсической ле­карственной реакции. Протеинурия наблюдается редко и свидетельствует о раз­витии амилоидоза, криоглобулинемии или гломерулонефрита.

Как правило, при СШ вы­являются высокие титры РФ и/или АНФ, антител к Ro/La и широкому спектру органоспецифических аутоантигенов (париетальным клеткам желудка, щитовидной желе­зе, гладкой мускулатуре, митохондриям и др.) в крови. С очень высокой частотой встречается криоглобулинемия. При системных проявлениях обнаруживаются свободные легкие цепи моноклональных иммуноглобулинов в моче и в сыворотке крови.

Для выявления сухого кератоконъюнктивита используют тест Ширмера – снижение слезоотделения после стимуляции нашатырным спиртом (<10 мм за 5 мин) и окрашивание эпителия конъюнктивы и роговицы бенгальским розовым или флюоресцеином с последующей биомикроскопией (уменьшение времени разрыва слёзной пленки на роговице <10 с).

Для диагностики паренхиматозного па­ротита используют сиалографию- рентгеноконтрастное исследование слюных желез для выявления анатомических изменений (характерно локальное расширение выводных протоков), и биопсию слизистой оболочки нижней губы. Обнаружение лимфоплазмоцитарной инфильтрации в биоптатах слюнных желез (100 и более клеток в 4 мм, при просмотре 2 полей зрения и не менее 4 малых слюнных желез) позволяет выявить их раннее поражение и подтвердить диагноз СШ еще до развития классических проявлений ксеростомии.

Критерии диагностики синдрома Шегрена (Институт ревматологии РАМН)

1. Сухой конъюнктивит/кератоконьюнктивит:

• снижение слезовыделения, стимулированный тест Ширмера: < 10 мм / 5 мин;
• окрашивание эпителия конъюнктивы бенгальским розовым и флюоресцеином, +1 и более.

2. Паренхиматозный паротит:

• обнаружение полостей > 1 мм при сиалографии, очагово-диффузная или диффузная лимфоплазмоцитарная инфильтрация в биоптатах слюнных желез (4 оцениваемые железки);
• снижение секреции слюнных желез после стимуляции аскорбиновой кислотой < 2,5 мм / 5 мин.

3. Лабораторные признаки системного аутоиммунного заболевания:

• РФ (латекс-тест, титры > 1:80);
• АНФ (титр >1:160);
• антитела Ro/La.

Диагноз определенного СШ может быть поставлен при наличии первых двух критериев или как минимум одного при­знака третьего критерия при исключении СКВ, ССД, полимиозита, РА, ЮРА и аутоиммунных заболеваний печени.

Лечение синдрома Шегрена

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ 

Лечение каждого больного проводят индивидуально в зависимости от характера течения, железистых и внежелезистых проявлений и активноти заболевания.

В начальной стадии заболевания при отсутствии системных проявлений целесообразно назначение глюкокортикоидов в небольших дозах (преднизолон внутрь 5 мг/сут или 5 мг через день). Малые дозы глюкокортикоидов уменьшают частоту рецидивов сиалоденита, сглаживают системные проявления и улучшают качество жизни, но не увеличивают саливацию. Антималярийные препа­раты (гидроксихлорохин) не следует использовать в лечении, поскольку они оказались неэффективными по данным контролируемых исследований.

При выраженных проявлениях и на поздних стадиях заболевания назначают хлорамбуцил внутрь по 2–4 мг/сут в течение года, потом 6-14 мг, неделю в течение нескольких лет.

При тяжелых системных проявлениях (легочный фиброз, криоглобулинемическая пурпура, нефрит, поражение ЦНС и периферической нервной системы, язвенно – некротическое поражение кожи) применяют пульс-терапию преднизолоном (1000 мг №3) в сочетании с циклофосфаном (800–1000 мг №1) внутривенно капельно. В последующем назначаются глюкокортикоиды и хлорамбуцил длительно.

Эффективность циклоспорина А и метотрексата в лечении СШ не доказана.

СИМПТОМАТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Имеются данные об определенной эффек­тивности интерферона-альфа в отношении как ксеростомии, так и ксерофтальмии. Интерферон-альфа назначается в/м по 1–3 млн. ед. 1–3 раза в неделю;

А. Ксеростомия

Тщательный уход за полостью рта препятствует развитию кариеса. Необходимо избегать приема препаратов, способных вызвать сухость в полости рта.

Рекомендуется частый прием воды или других жидкостей. В настоящее время выпускают искусственную слюнную жидкость, которая купирует ксеростомию и предупреждает кариес.

Другие средства: цитрусовые лишенные сахара таблетки; пилокарпин по 5мг 3 р /сут.

Б. Ксерофтальмия

При сухости глаз показано назначение искусственных слез, гидрофильных по­лимеров, ношение мягких контактных линз. При присоединении вторичной ин­фекции (стафилококковый блефарит и др.) необходима антимикробная терапия в сочетании с противогрибковыми ЛС (учитывая высокую чувствительность боль­ных СШ к грибковой инфекции). Необходимо наблюдение оку­листов.

В. Почечный канальцевый ацидоз

В случае развития почечного канальцевого ацидоза назначают бикарбонат натрия и низкие дозы глюкокортикоидов.

Прогноз

Жизненный прогноз при синдроме Шегрена благоприятный, но он существенно ухудшается у больных с системными проявлениями, особенно при развитии лимфопролиферативных опухолей.