Роль питания и воспаления в возникновении рака ЖКТ

Роль питания и воспаления в возникновении рака ЖКТ

Глава 10. Опухоли желудочно-кишечного тракта. 

• Питание и рак желудочно-кишечного тракта
  • Рак поперечно-ободочной и прямой кишки
  • Рак желудка
• Роль воспаления в возникновении рака желудка
  • Хронический атрофический гастрит и Helicobacter pylori
  • Рак и воспалительные заболевания кишечника

Рак поперечно-ободочной и прямой кишки

Выдвигается множество теорий о роли питания в развитии рака толстой киш­ки. Рацион человека включает большое число веществ, обладающих мутагенным и канцерогенным свойствами, а также антагонисты и блокаторы этих соединений. Поэтому очень трудно определить, какое из них обладает повреждающим действи­ем. Канцерогены, повреждающие верхние отделы желудочно-кишечного тракта, яв­ляются, как правило, высокореактивными соединениями с коротким периодом по­лураспада. В связи с этим большой интерес представляет изучение содержащихся в диете проканцерогенов и ферментов слизистой оболочки, активирующих их.

Довольно трудно выделить компоненты обычной диеты, являющиеся факто­ром риска возникновения рака. Согласно исследованиям, риск развития рака тол­стой кишки повышается на 2.3 % с каждыми 100 калориями, потребляемыми в те­чение дня. Более того, влияние калорийности диеты на риск возникновения рака оказывается выше, чем влияние отдельных ее компонентов. Данные эпидемиоло­гических исследований были получены при изучении влияния потребления жира, мяса, клетчатки. Установлена четкая зависимость между количеством потребляе­мого жира, мяса и частотой возникновения рака толстой кишки.

Механизм, в соответствии с которым богатая жирами диета облегчает образо­вание опухолей толстой кишки, связан с воздействием желчных кислот на слизис­тую оболочку кишки (усиление пролиферации эпителия кишечника). Увеличение потребления животного жира с 62 до 152 г в сутки вызывает значительное повыше­ние содержания желчных и жирных кислот в кале. При этом его объем, частота дефекаций, время продвижения каловых масс по кишечнику, содержание а-глюкуронидазы, степень деградации в нем стероидов не меняются. Внутрикишечное введение дезоксихолевой кислоты ускоряет пролиферацию кишечного эпителия. Эта желчная кислота стимулирует образование кислородных радикалов, которые, в свою очередь, стимулируют клеточную пролиферацию. Такое действие дезокси­холевой кислоты можно устранить введением агентов, способных нейтрализовать супероксидный анион (например, супероксиддисмутаза) либо ингибировать актив­ность липооксигеназы. Таким образом, свободные кислородные радикалы, способ­ствуя образованию продуктов окисления жирных кислот, стимулируют пролифе­рацию эпителия толстой кишки. Окисление ненасыщенных жирных кислот при­водит к появлению стимуляторов пролиферации. Это объясняет выраженное сти­мулирующее действие ненасыщенных жирных кислот на рост опухоли в экспери­менте. Таким образом, желчные кислоты и жир играют заметную роль в патогенезе рака поперечно-ободочной и прямой кишки.

Некоторые жиры способны индуцировать митозы только в опухолевых эпите­лиальных клетках, не затрагивая нормальные клетки кишки. Диглицериды, содер­жащие в боковых цепочках стеариновую, пальмитиновую, миристиновую кисло­ты, определяются в фекалиях в концентрациях, достаточных для стимуляции на­чала митозов (опыты проводились на культурах клеток человеческой аденомы, кар­циномы). Таким образом, богатая жиром пища даже при однократном потребле­нии, способна стимулировать пролиферацию кишечного эпителия. Однако, несмотря на значительное влияние жиров на пролиферацию как нормальных, так и транс­формированных клеток, роль в этом процессе отдельных липидов может зависеть от стадии созревания эпителиальной клетки.

Пищевые волокна. Продукты, потребляемые жителями стран Запада, более бедны пищевыми волокнами по сравнению с продуктами, потребляемыми жителя­ми других регионов. Это может играть важную роль в патогенезе рака толстой киш­ки. Но сравнение затруднено тем, что в странах других регионов, несмотря на мень­шее в количественном соотношении потребление жиров, отмечается, в то же вре­мя, меньшая продолжительность жизни. Если обобщить все данные исследований по этому вопросу, в большинстве их выявлено защитное действие клетчатки, хотя в некоторых не отмечено какого-либо эффекта. Но ни в одном исследовании не выявлено стимулирующее действие клетчатки на развитие рака толстой кишки.

Международные исследования показали, что объем стула напрямую зависит от потребления полисахаридов в виде пищевых волокон, а частота развития рака толстой кишки обратно пропорциональна объему стула. Основываясь на том, что жители западных стран, имея высокий риск заболевания раком, выделяют пример­но 80—120 г каловых масс в сутки, ученые высказали предположение, что увеличе­ние потребления клетчатки (более 18 г в сутки) приведет к увеличению объема стула до 150 г/сут и более. Это значительно снижает риск раковых заболеваний. Исследования показали, что добавление к рациону 13.5 г/сут клетчатки в виде от­рубей заметно снижает пролиферацию ректального эпителия у группы больных с повышенным риском развития заболевания, ранее перенесших резекцию кишки по поводу рака.

Существует несколько механизмов защитного действия клетчатки на слизис­тую оболочку кишки. Клетчатка способствует увеличению скорости движения ка­ловых масс по кишечнику, а также, благодаря своему объему, уменьшает концент­рацию других компонентов стула. Все это снижает длительность соприкосновения канцерогенов с эпителием кишки. Во-вторых, полимеры клетчатки способны свя­зывать токсические вещества и предотвращать их контакт с эпителием кишки. В-третьих, клетчатка не переваривается и не абсорбируется в тонкой кишке, но фер­ментируется бактериями толстой кишки. Это снижает рН каловых масс, образуя «летучие» короткоцепочечные жирные кислоты. Эти, образующиеся при фермен­тации, жирные кислоты защищают стенку кишки от повреждения дезоксихолевой кислотой. Одна из них — масляная кислота — в большом количестве встречается в просвете кишки. Она является важным источником энергии для кишечного эпите­лия и способна вызывать дифференцировку клеток эпителия в культуре тканей.

Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов. Согласно зак­лючению эпидемиологов, люди, принимающие аспирин, реже заболевают раком. Как было показано в экспериментах на животных с раком толстой кишки, аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты ингибируют опухоле­вый рост. Более того, у больных с фибро-аденоматозным полипозом на фоне лече­ния сулиндаком, относящимся к группе НПВП (нестероидных противовоспали­тельных препаратов), наблюдалась регрессия аденом.

В 1991 году ACS (American Cancer Society) провело масштабное исследова­ние, охватившее более 660 тыс человек. Было установлено значительное уменьше­ние относительной частоты смерти от рака толстой или прямой кишки, принимав­ших аспирин (> 16 раз в месяц) до 0.60 у мужчин и 0.58 у женщин. Снижение риска развития онкологических заболеваний наблюдалось даже у людей, принимавших аспирин не чаще 1 раза в месяц. Это породило дискуссии о механизме действия НПВП и необходимой дозе препарата. Наиболее значительным результатом дан­ных исследований было выявление почти 40 % снижения смертности от рака пи­щевода и желудка. Причем максимальный защитный эффект наблюдался при дли­тельном (более 10 лет) приеме НПВП, и практически не было эффекта при лока­лизации рака вне желудочно-кишечного тракта.

Существует много предположений о механизме действия аспирина и других НПВП по предотвращению развития опухолей желудочно-кишечного тракта. Этот эффект нельзя полностью объяснить изменением уровня секреции простагланди­нов в желудочно-кишечном тракте. Было показано, что малигнизированные клет­ки слизистой оболочки желудка в культуре in vitro, в основном, продуцируют лей­котриены (в отличие от нормальных гастроцитов, которые продуцируют проста­гландины). Причем лейкотриены обладают стимулирующим, а простагландины — ингибирующим действием на рост опухолевых клеток. Вероятно, при малигниза­ции клетки может изменяться ее реакция на эйкозаноиды.

Рак желудка

Существуют значительные региональные колебания в частоте встречаемости рака желудка, зависящие от целого комплекса факторов. Не существует единой причины различия частоты встречаемости рака, и отсутствуют данные, что какой-либо продукт играет заметную роль в канцерогенезе. Потребление продуктов, бо­гатых углеводами, связано с повышенным риском развития рака желудка, причем важную роль при этом играет употребление в пищу конских бобов, картофеля, кис­лых оладий (традиционная пища в Шандонской провинции Китая). Но не во всех районах с высоким риском развития рака желудка встречаются в рационе эти про­дукты. Более того, богатая углеводами диета часто сочетается с повышенным по­треблением соли, использованием в пищу пораженного вредителями зерна и не­большим потреблением свежих овощей и фруктов. В Японии фактором риска яв­ляется большое потребление в пищу сушеной рыбы, соевого соуса, маринадов в сочетании со сниженным потреблением овощей и фруктов. Использование для консервации пищи маринадов и сушки наиболее распространено в районах с недо­статочными возможностями для заморозки пищи. Считается, что появление до­машних холодильников и более широкое использование замороженных продуктов питания стало причиной снижения частоты развития рака желудочно-кишечного тракта в Северной Америке и Европе. Однако не существует четких доказательств положительного влияния хранения продуктов в холодильнике на снижение часто­ты возникновения рака, а также влияния уменьшения воздействия на слизистую оболочку желудка мутагенов, либо увеличенного потребления антиканцерогенов. Кроме того, эти наблюдения проводились еще до открытия Helicobacter pylori и ее влияния на слизистую оболочку желудка.

Некоторые продукты питания способны нейтрализовывать действие канцеро­генов. Например, чеснок и лук оказывают защитное действие на слизистую обо­лочку желудка.

Влияние табака и алкоголя. В США повышенное потребление алкоголя и ку­рение табака увеличивает риск заболевания раком желудка. Но табак вряд ли яв­ляется ведущим канцерогеном при раке желудка, т. к. частота этого заболевания снижается при том, что в XX столетии резко выросло потребление табака и связан­ное с этим увеличение частоты заболевания раком легкого. Выявлено повышение в 2.7 раза относительного риска развития рака желудка у курящих, но не удалось определить дозу, при которой начинается это канцерогенное действие. Существует мнение, что алкоголь и табак скрывают собой какой-то другой фактор канцеро­генеза. Им может быть грамотрицательный микроорганизм Helicobacter pylori, вы­зывающий хронический гастрит. Эпидемиология и роль Helicobacter pylori в канце­рогенезе детально рассматриваются в разделе «Роль воспаления в возникновении рака желудка».

Потребление воды и нитратов. Рак желудка имеет высокую частоту встречае­мости в Колумбии. В этой южно-американской стране определены районы с высо­кой и низкой степенью риска заболевания раком желудочно-кишечного тракта, проведено детальное изучение различий в традиционных для этих районов рацио­нах питания. Группы людей с повышенным риском возникновения рака потребля­ют воду из водоемов с более высоким содержанием нитратов, чем население с мень­шим риском, и выделяют соответственно большее количество нитратов с мочой. У лиц с высоким риском развития рака чаще встречается атрофический гастрит и ки­шечная метаплазия эпителия желудка. В районах с повышенным риском около 75 % населения к 45 годам имеют атрофический гастрит. В районах с промежуточным либо низким риском возникновения рака атрофический гастрит обнаруживается лишь у половины населения. Считается, что большое количество других содержа­щихся в воде веществ задействованы в процессе канцерогенеза, например афлаток­сины. Не исключают канцерогенного эффекта при употреблении перца, дефиците витаминов и минеральных веществ, излишне «мягкой» воды. Но пока не описаны клинические случаи рака, возникшего под влиянием этих факторов.

Считается, что N-нитрозосоединения (нитрозоамины) играют важную роль в канцерогенезе верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Это связано с их спонтанным образованием из продуктов питания и алкилирующим действием на нуклеиновые кислоты. Нитрозоамины формируются в желудке из нитритов и ами­нов. Для их образования не требуется наличие ферментов, а необходимо низкое значение рН. Это очень нестабильные соединения, и они вступают в различные реакции в месте своего образования. В действительности, компонентами канцеро­генеза в желудке могут быть продукты разных реакций, а также канцерогены, об­разующиеся из предшественников (проканцерогенов) под действием ферментов слизистой желудка.

Для образования нитрозоаминов в желудке необходимо присутствие нитри­тов. Питьевая вода может содержать различное количество нитратов, которые аб­сорбируются в кишечнике и секретируются в слюну. Нитраты восстанавливаются в нитриты под влиянием микрофлоры ротовой полости и желудка. Обычно слюна человека содержит от 6 до 10 мг/л нитритов и 15—35 мг/л нитратов. Уровень нит­ритов в желудочном соке несколько ниже, но он повышается с увеличением рН в присутствии нитратвосстанавливающих бактерий. Такая картина наблюдается при атрофическом гастрите, после проведения операции, направленной на снижение кислотности в желудке. Концентрация нитратов и нитритов слюны значительно увеличивается после поступления дополнительной дозы нитратов. Их содержание велико у больных раком желудка.

Источники поступления нитритов в желудок изучали на примере обычного рациона питания жителя США. Примерно 20 % нитритов являются компонентами ежедневного рациона. Наибольшее количество пищевых нитратов поступает с ово­щами — более 85 %. Около 25 % нитратов пищи участвуют в круговороте между кишечником и слюной. Примерно 20 % нитратов под действием микрофлоры ро­товой полости восстанавливаются в нитриты, которые составляют примерно 80 % всех нитритов, присутствующих в содержимом желудка. В основе гипотезы о роли аминосоединений в генезе рака желудка лежит их количество в пище. Предшественниками нитрозоаминов является большое количество соединений, многие из кото­рых занимают важное место в рационе жителей районов с повышенным риском развития рака желудка. Такие вещества, как витамины С и Е ингибируют образо­вание нитрозоаминов из аминов и нитритов. Проводились сравнительные измере­ния содержания N-нитрозосодержащих веществ у здоровых людей и пациентов с заболеваниями желудка. При увеличении рН желудка от 1 до 7 происходило уве­личение содержания N-нитрозосоединений. Наивысший уровень этих потенциаль­ных канцерогенов определялся у больных с карциномой желудка, со злокачествен­ной анемией, а также после частичной гастрэктомии. Теория, согласно которой нитрозоамины являются канцерогенами, объясняет факт существования районов с высоким риском заболевания раком желудка. По этой теории для возникновения рака желудка необходимы: пищевые источники нитратов, механизмы их восста­новления в нитриты, пищевые источники аминов, а также блокирование или от­сутствие антагонистов этих мутагенов.

Другие факторы. Наступившая в XX веке эпоха индустриализации привнес­ла в наш быт пластики, растворители и другие вещества. Это привело к изменению рациона питания, факторов внешней среды, но, к удивлению ученых, не увеличило число заболеваний раком желудка. Более того, резкое увеличение потребления в США за последние 30—40 лет продуктов «гриль» не повлияло на частоту развития рака желудка.

Роль воспаления в возникновении рака желудка

Хронический атрофический гастрит и Helicobacter pylori

Кишечная метаплазия эпителия желудка (замена нормального эпителия же­лудка на абсорбционные и бокаловидные клетки) встречается более чем у 70 % боль­ных раком желудка, но также и при отсутствии онкологического процесса. Кишеч­ный тип рака желудка тесно связан с наличием кишечной метаплазии и часто раз­вивается на ее фоне. У 80—90 % больных раком желудка наблюдается атрофичес­кий гастрит. Это навело на мысль об одинаковой этиологии данных заболеваний. В районах мира с наиболее высоким риском заболевания раком желудка атрофичес­кий гастрит чрезвычайно широко распространен среди взрослого населения. Ис­следования, проведенные в скандинавских странах, Италии, Англии, показали, что примерно у 10 % больных с атрофическим гастритом в течение 15 лет развивается рак желудка. У контрольной группы, в которую входили здоровые люди, либо люди с поверхностным гастритом, за 15 лет наблюдения случаев возникновения рака за­фиксировано не было. Поэтому наличие хронического атрофического гастрита, кишечной метаплазии в любой наблюдаемой группе больных является показате­лем высокой степени риска развития рака. Обычно очень трудно прогнозировать время начала неопластического процесса, т. к. это происходит в течение длитель­ного времени. Более того, только у 10 % больных с предраковыми изменениями в будущем появится рак (наблюдения проводились в течение 10 и 20 лет). В США в районах с низкой степенью риска развития рака желудка эта цифра еще ниже.

Атрофический гастрит — это комплексное заболевание, при котором имеет место как атрофия слизистой оболочки, так и гиперпролиферация клеток. Данное заболевание начинается с поверхностного воспалительного процесса верхней по­ловины желез антрального отдела желудка. Постепенно увеличиваются как пло­щадь, так и тяжесть воспалительного процесса. В конце концов в воспаление вов­лекается вся железа, и на поздних стадиях развития заболевания происходит уменьшение воспалительного инфильтрата и атрофия слизистой оболочки. Париеталь­ные клетки исчезают только на поздней стадии болезни. Поэтому у больных нор­мальный уровень кислотности и гастрина в желудке. Другая картина наблюдается при хроническом гастрите, начинающемся в фундальном отделе желудка. При нем происходит выработка антител к париетальным клеткам и деструкция желез (с ги­белью париетальных и главных клеток) с последующим развитием злокачествен­ной анемии. Хронический гастрит, начинающийся в антральном отделе желудка (тип В), эпидемиологически связан с Helicobacter pylori. Этот вид гастрита чаще встречается в странах с высоким риском заболевания раком желудка и очень часто сопровождается образованием язв антрального отдела желудка. Хронический ат­рофический гастрит, начинающийся в фундальном отделе желудка (тип А), имеет аутоиммунную природу и с одинаковой частотой приводит к развитию рака же­лудка в районах с высоким и низким риском заболевания. В Дании, где риск воз­никновения злокачественной анемии относительно высок, гастрит типа А встреча­ется у больных в 2.2 % зарегистрированных случаев развития рака желудка.

В течение нескольких лет атрофический гастрит может осложняться кишеч­ной метаплазией с последующим развитием рака. Показано, что инфекция Helicobacter pylori эндемична для районов с высоким риском развития рака желуд­ка (Япония, Китай, Южная Америка). Была определена корреляция между соци­ально-экономическим уровнем стран, где проживают больные, и инфицированно­стью больных Helicobacter pylori, причем диагностика осуществлялась посредством определения антител к Helicobacter pylori. Инфицированность Helicobacter pylori сочетается как с диффузной, так и с кишечной формами рака, а также с кишечной метаплазией. Вызванное этим возбудителем воспаление приводит к канцерогенезу путем повреждения ДНК продуктами метаболизма нейтрофилов. Связанное с этим повышение гастрина вызывает гиперпролиферацию и, следовательно, предраспо­лагает к развитию рака.

Но одной инфицированности Helicobacter pylori не достаточно для развития рака. Эта инфекция часто встречается у лиц молодого возраста в Африке, Коста-Рике — районах с низким риском возникновения рака. Несмотря на то, что в Се­верной Америке Helicobacter pylori обнаруживают у 50 % взрослого населения, рак развивается лишь у небольшого числа инфицированных. Таким образом, для раз­вития рака необходимо взаимодействие разнообразных генетических факторов и факторов окружающей среды.

Рак и воспалительные заболевания кишечника

Больные с хроническими воспалительными заболеваниями толстой кишки входят в группу повышенного риска развития рака. Но степень риска еще не опре­делена. Исследование, проведенное британскими учеными, охватывало 624 боль­ных с воспалительными заболеваниями кишечника и выявило, что только у 3.5 % больных развился рак толстой и прямой кишки, хотя прогнозируемое количество было в 7 раз больше. Диагноз рака кишечника в среднем ставился пациентам в воз­расте 41 года (колебания были в интервале от 20 до 74 лет). Рак прямой кишки встречался в 22 % случаев (прогнозировалось 38 %). Вероятно, из множества фак­торов, влияющих на появление воспалительного заболевания кишечника, наибо­лее значимый — возраст больного.

Считается, что длительность течения язвенного колита является определяю­щим фактором возможности развития аденокарциномы толстой кишки. Рак чаще развивается у больных с панколитом (13 %), чем у больных с воспалением левой части поперечно-ободочной кишки (5 %). У последних рак развивается в среднем на 10 лет позже. В первые 10 лет воспалительного заболевания кишечника частота возникновения колоректального рака составляет 1 % и в дальнейшем прогрессив­но увеличивается до 7 % через 20 лет течения заболевания, до 16 % — через 30 лет и достигает 53 % через 40 лет.

Пациенты с болезнью Крона имеют повышенный риск развития колоректаль­ного рака, но в этом случае рак встречается реже, чем при язвенном колите. Очень трудно достоверно оценить частоту возникновения рака при этих заболеваниях, но показано, что при них заметно увеличивается частота образования карцином тол­стой кишки, желудка и тонкой кишки, а также лимфом.

Выживаемость больных с раком толстой кишки на фоне язвенного колита и без него одинакова. Для улучшения прогноза у больных с раком толстой кишки на фоне колита предпринимаются многочисленные попытки раннего выявления нео­пластического процесса. Дисплазия является одним из первых признаков возмож­ного развития рака. Сейчас разработана стандартная классификация различных дисплазий. Это очень важно, т. к. часто картина воспаления с последующей регене­рацией ткани сходна с ранними стадиями развития неопластического процесса. Истинная дисплазия представляет собой доброкачественное неопластическое об­разование, морфологически похожее на аденоматозную ткань. Как и в случае с воз­никновением небольшой аденомы, клиническое течение низкодифференцирован­ной дисплазии сложно предсказать. Обнаружение при биопсии существования та­кой дисплазии может иметь три объяснения. Первое — она отражает наличие вос­паления с последующим восстановлением ткани (транзиторная стадия). Второе — эта дисплазия может свидетельствовать о наличии около места биопсии высоко­дифференцированного образования (карциномы). Третье — это может быть отра­жением распространенного неопластического процесса, происходящего в кишеч­нике. В этом случае нельзя исключить наличие где-либо в кишечнике опухоли. Дисплазия представляет собой возвышение или бляшку, и при ее обнаружении необходимо серьезно рассматривать вопрос о резекции участка кишки. Если при многочисленных биопсиях слизистой оболочки обнаруживают низкодифференци­рованные диспластические изменения, они вряд ли обусловлены расположенной где-то рядом раковой опухолью. Но все же это повод для беспокойства. Тактика ведения больного с недифференцированной дисплазией на фоне язвенного колита такая же, как и тактика ведения больных с аденоматозным полипом без признаков колита. При обнаружении высокодифференцированной дисплазии в сочетании с пальпируемым образованием в области кишечника необходимо выполнить тоталь­ную колонэктомию. При интраоперационном исследовании этого образования обычно обнаруживают наличие высокодифференцированной дисплазии (карци­нома in situ) или инвазивного рака.

Пищевод Барретта, аденокарцинома пищевода

Не существует достоверных данных о частоте возникновения аденокарцино­мы при пищеводе Барретта, но доказано, что риск заболевания повышается в этом случае в 20—40 раз. Предположительно, механизмы канцерогенеза сходны с тако­выми при раке кишки — хроническое повреждение эпителия и пролиферация кле­ток приводят к генетическим перестройкам и, в конце концов, к неопластическому процессу. Прогрессирование опухоли, как и в случае развития язвенного колита, происходит постепенно. Наличие дисплазий свидетельствует о высокой степени риска канцерогенеза и служит хорошим показателем при скрининговых исследованиях. Обнаружение дисплазий, особенно высокодифференцированных, являет­ся показанием для эзофагэктомии, т. к. велик риск малигнизации.