Ректальные лекарственные формы, их виды. Суппозитории. Методы изготовления. Характеристика и ассортимент  основ. Технологическая схема и оборудование для производства и упаковки суппозиториев.

Суппозитории — твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся или растворяющиеся при температуре тела дозированные лекарственные формы, предназначенные для введе­ния в полости тела.

Различают суппозитории ректальные (свечи), вагинальные и палочки.

Ректальные суппозитории (Suppositoria rectalia) предназначе­ны для введения в прямую кишку.
Вагинальные суппозитории (Suppositoria vaginalia) используют для введения во влагалище.

Палочки (Bacilli) предназначены для введения в мочеиспуска­тельный канал, канал шейки матки, свищевые и раневые ходы, слуховой проход.

Общее свойство суппозиториев — их способность при комнатной температуре находиться в состоянии твердых тел, а при температуре тела превращаться в жидкость, что имеет важное значение при медицинском применении данных лекарственных форм. Ректальные суппозитории могут иметь форму конуса, цилиндра с заостренным концом, торпеды или сигары с максимальным диаметром 1,5 см. Масса одного суппозитория должна находиться в пределах от 1 до 4 г. Длина свечей — в пределах 2,5—4 см при ширине в основании не более 1,5 см. Масса суппозитория для детей должна составлять от 0,5 до 1,5 г. Вагинальные суппозитории могут быть сферическими (globuli — шарики), яйцевидными (ovula — овули) или иметь форму языка — плоского тела с закругленным концом (pessaria — пессарии). Масса этих лекарственных форм колеблется в пределах от 1,5 до 6 г. Палочки имеют форму цилиндров с заостренным концом толщиной 2—5 мм и длиной до 10 см.

Характеристика основ и вспомогательных веществ

В структуре суппозиториев различают основные (лекарственные вещества) и вспомогательные (носители или основа) компоненты.

Липофильные основы отвечать следующим требованиям: быстро плавиться в прямой кишке; температура плавления не должна превышать 37 °С; иметь достаточную твердость и небольшой интервал между температурой плавления и застывания; достаточную вязкость; хорошо поглощать жидкости; быть стабильными при хранении.

Масло какао в настоящее время в фармакопеях ряда стран остается официнальной фармакопейной основой. Оно состоит из смеси триглицеридов: тристеарина, трипальметина, триолеина, трилаурина, триарахина. Состав масла какао объясняет поли­морфные модификации этой основы с различными физическими свойствами.

При плавлении данной основы при температуре свыше 36 °С и последующем охлаждении в различных условиях, а также при хранении при температуре выше 10 °С масло какао переходит в модификацию с низкой при формовании суппозиториев. Также масло какао плохо эмульгирует водные растворы, может прогоркать из-за большого содержания олеиновой кислоты (около 30%). Кроме того, оно может содержать жизнеспособные микроорганизмы. Для улучшения структурно-механических свойств и способ­ности к высвобождению лекарственных веществ к маслу какао добавляют различные вспомогательные вещества: лецитин, белый воск, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, аэросил, пальмовое масло.

Приблизительно такими же свойствами, как и масло какао, обладают масла лавра черешкового и кориандра.

Гидрогенизированные жиры позволяют создавать суппозиторные основы, лишенные недостатков масла какао. Еще в 1934 г. А. Г. Босин разработал суппозиторную основу бутирол — сплав гидрогенизированных жиров с парафином. В качестве заменителей масла какао в настоящее время широко используются сплавы гидрогенизированных жиров с жироподобными веществами, эмульгаторами или углеводородными продуктами.

Для повышения температуры плавления сплавов используют­ся воск, парафин, озокерит и спермацет. Ланолин, лецитин, холестерин вводят для лучшего эмульгирования жидкостей.

 Гидрофильные основы должны отвечать требованиям: быстро и полностью растворяться в секретах слизистых; не раздражать слизистую; смешиваться с гидрофобными лекарственными веществами или поглощать их; быть химически и фармакологически индифферентными.

Современные гидрофильные основы представлены в основном полиэтиленгликолями — конденсированными полимерами этиленоксида и воды. Отечественной промышленностью выпускаются полиэтиленгликоли, различающиеся молекулярной массой — ПЭГ-400, 1500, 2000, 4000, 6000. За рубежом полиэтиленгликолевые основы известны под названием «карбовакс» (США), «скурол» (Франция), «постонал», «суппофарм» (Германия).

Эта группа основ способна растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождать лекарственные вещества, не раздражая слизистую, имеют большой срок годности, высокую физиологическую индифферентность, сравнительно доступна по стоимости.

Желатин-глицериновые и мыльно-глицериновые основы значительно реже используются в производстве суппозиториев, хотя и включены в фармакопеи ряда стран. Для обеспечения оптимальных структурно-механических характеристик суппозиторных основ к ним прибавляют стеараты алюминия, магния и другие соли жирных кислот, а также твины, эмульгаторы Т-2, № 1, бентонит, глюкозу, крахмал, аэросил.

Способы получения суппозиториев в промышленных условиях.

Метод выливания. Промышленное производство суппозито­риев указанным способом проводится по следующей технологи­ческой схеме: приготовление основы, подготовка ЛВ и получение концентрата, введение в основу ЛВ, формование свечей, упаковка.

Сначала производят подготовку реакторов, емкостей, сборников, насосов и другого оборудования путем тщательной обработки их горячим паром, водой с моющими средствами, ополаскивания и сушки. Производят санитарную обработку помещений и подготовку рабочего персонала.

Приготовление основы. Операцию начинают с отвешивания компонентов основы. В реакторе из нержавеющей стали с паровой рубашкой и мешалкой сплавляют компоненты основы при температуре 60—70 °С и перемешивании в течение 40 мин. Основу фильтруют через друк-фильтр, используя латунную сетку или бельтинг, анализируют по температуре плавления, застывания и времени полной деформации и передают в аппаратное отделение.
Затем основу с помощью сжатого воздуха подают в реактор, в котором происходит приготовление суппозиторной массы. После этого вводят лекарственные вещества.

Введение лекарственных веществ в основу. Лекарственные вещества вводят в основу в виде водных растворов (все водорастворимые), жировых растворов (жирорастворимые) или суспензий растертых порошков в основах (нерастворимые в воде и жирах). Полученные растворы или суспензии называют концентратами.
Водорастворимые компоненты растворяют в воде, нагретой до 45 °С, жирорастворимые — в части расплавленной жировой основы. Полученные концентраты фильтруют через бязь, а затем смешивают с остальной основой.

Вещества, нерастворимые в воде и основе, вводят в виде суспензии. Предварительно измельченные лекарственные вещества смешивают в реакторе с равным или полуторным количеством основы, нагретой до температуры 40 — 50 °С. Полученный концентрат охлаждают и размалывают на коллоидных мельницах, для термолабильных веществ — с помощью трехвальцовых мазетерок. Кроме того, для получения качественных суспензий могут использоваться роторно-пульсационные аппараты, ротационно-зубчатые насосы и другое оборудование. Время растирания концентрата длится от 2 до 4 ч для получения необходимой степени дисперсности лекарственного вещества, вводимого в основу по типу суспензии.

Готовый концентрат при помощи насоса (через шланг с капроновым ситом) сливается в реактор (с турбинной или якорной мешалкой) для смешивания с остальным количеством основы. Операция приготовления суппозиторной массы проводится при постоянном перемешивании и подогреве до температуры 45—50 °С. После положительного анализа (однородность смешивания компонентов, температура застывания и плавления, время полной деформации) масса подается на выливание суппозиториев.

Затем производят формование и упаковку свечей.

Наиболее широко используется для выливания суппозиториев автоматические линии, одним из представителей которых является линия « Sarong 200 S » с непосредственным дозированием массы в формируемые ячейки из поливинилхлоридной пленки с последующей укладкой продукции в пачки.

Линия работает следующим образом.

С двух рулонов (позиция 1) стягиваются по одной вертикально стоящей ленте алюминиевая фольга или поливинилхлоридная пленка. Обе ленты сначала ведутся раздельно и (в позиции 2), благодаря режущему инструменту, разрезаются в вертикальном направлении, чтобы сделать возможной безукоризненную формовку. Кроме того, посредством разрезов облегчается последующее отрывание упаковочных суппозиториев с полосы. В позиции 3 обе ленты формуются (чеканятся) в чашеобразные половины, которые в дальнейшем (позиция 4) соединяются в комплектную форму и в позиции 5 термосвариваютея. При этом наверху (каждой формы) остается открытым наполнительное отверстие, через которое наполнительная игла (позиции 6, 7) вливает жидкую суппозиторную массу. Таким образом, сформированная из фольги упаковка одновременно служит литьевой формой. Наполнительная двустенная емкость 7 содержит примерно 30 л массы. Необходимая температура массы поддерживается постоянной посредством водяного обогрева при непрерывно работающей мешалке. Дозирование проводится при помощи точно работающего насоса. На следующей позиции 8 упаковка герметически закрывается и снабжается (позиция 9) между отдельно сваренными суппозиториями дополнительными поперечными ребрами жесткости (холодное тиснение). Далее (позиции 10 и 11) от ленты нарезают полоски по определенному количеству суппозиториев (5, 6, 10). Отрезанная полоска поступает на охладительный участок (позиция 12), после пробега которого образуется готовая упаковка. Наружная поверхность фольги (толщина 40 мкм) покрыта растянутой полипропиленовой пленкой (12,5 мкм). Внутренняя сторона полирована под сваривание при нагреве либо наслоена полиэтиленом высокого давления массой 20 г/м². Производительность устройства 16 000—20 000 штук в час.

При приготовлении суппозиториев методом выливания масса их зависит от величины гнезда формы (объема), от удельной массы использованных лекарственных веществ и основы.

Во-первых, когда лекарственные вещества входят в состав суппозиториев в количестве до 5% или хорошо растворимы в основе, можно не принимать во внимание тот незначительный объем, который они займут в формах.

Во-вторых, когда вещества входят в суппозиторные основы в больших количествах, нельзя пренебрегать объемом основы, вытесненным ими при выливании в формы. Необходимо найти точное соотношение между объемом, занимаемым лекарственным веществом, и основой, иначе точность дозирования будет нарушена.

Методом прессования на эксцентриковых таблеточных машинах при охлаждении пуансона, матрицы и кожуха можно получать от 40 до 100 тыс. суппозиториев в час. Суппозиторную массу обычно охлаждают в холодильной камере до 3 — 5 °С, измельчают и просеивают. В состав гранулята вводят лактозу, сахарозу, аэросил, крахмал для корректировки технологических свойств.

Преимущество названного метода — в возможности предотвращения деструкции термолабильных лекарственных веществ, отсутствии седиментации действующего вещества и предотвращения его несовместимости с расплавленной суппозиторной основой.

Этот метод может применяться в случае использования пластичных основ. Поскольку масса дозируется по объему, следует использовать коэффициенты замещения лекарственных веществ.

В процессе изготовления прессованных суппозиториев потребуется приложить незначительные усилия выталкивания, так как частицы жировой основы служат смазкой в пристеночном слое вследствие их интенсивного пластического течения.

Метод прессования пригоден в производстве суппозиториев с . сердечными гликозидами, некоторыми термолабильными гормональными препаратами, биогенными стимуляторами, так как в процессе приготовления обеспечивается высокая точность дозировки, термостабильность лекарственных веществ.

Оценка качества суппозиториев. Номенклатура. Влияние фармацевтических факторов на скорость и полноту высвобождения лекарственных веществ из суппозиториев. Используемые методы и приборы. Современные виды ректальных лекарственных форм: мази, капсулы, аэрозоли, тампоны ректиоли и т.д.

Стандартизация суппозиториев. Номенклатура

Фармакопея XI предъявляет к суппозиториям следующие требования: суппозитории должны иметь однородную массу, одинаковую форму и обладать твердостью, обеспечивающей удобство применения.
Однородность проверяется визуально на продольном срезе по наличию или отсутствию вкраплений.
Кроме того, фармакопея регламентирует определять соот­ветствие средней массы суппозиториев и отклонения от нее согласно нормам.

Для суппозиториев, приготовленных на липофильных основах, определяют температуру плавления, которая не должна превышать 37 °С. Если определение температуры плавления затруднительно, определяют время полной деформации, которое должно длиться не более 15 мин.

Для суппозиториев, изготовленных на гидрофильных основах, определяют время растворения. Суппозиторий должен раство­ряться в течение 1 ч. В суппозиториях определяют количественное содержание и однородность дозирования действующих веществ.

Номенклатура суппозиториев. В номенклатуру суппозиториев и вагинальных шариков промышленного производства включены следующие наименования (примеры прописей):

Цефекон (Suppositoria «Cefeconum»). Состав: салициламида 0,6 г, амидопирина 0,2 г, фенацетина 0,2 г, кофеина (или кофеина бензоата натрия) 0,05 г.

Бетиол (Suppositoria «Bethiolum»). Состав: экстракта красавки 0,15 г, ихтиола 0,2 г.

Анузол (Suppositoria «Anusolum»). Состав: экстракта красавки 0,02 г (или 0,015 г), ксероформа 0,1 г, цинка сульфата 0,05 г, глицерина 0,12 г.

Анестезол (Suppositoria «Anaesthesolum»). Состав: анестези­на 0,1 г, дерматола 0,04 г, ментола 0,004 г, цинка оксида 0,02 г.

Суппозитории с глицерином (Suppositoria cum Glycerino). Состав: глицерина 1,44 г (или 2,46 г), кислоты стеариновой 0,12 г (или 0,25 г), натрия углекислого кристаллического 0,06 г (или 0,13 г).

Суппозитории с дигитоксином (Suppositoria cum Digitoxino) содержат дигитоксина 0,00015 г.

Свечи антисептические биологические (Suppositoria antiseptica biologica). Состав: сухой смеси бычьей плазмы и тромбопластина 0,9 г, левомицетина 0,02 г, новокаина 0,12 г, экстракта красавки 0,015 г.

Свечи апилака (Suppositoria «Apilacum») содержат апилака лиофилизированного 0,005 г (или 0,01 г).

Нео-Анузол (Suppositoria «Neo-Anusolum»). Состав: цинка оксида 0,2 г, висмута нитрата основного 0,075 г, танина 0,05 г, йода 0,005 г, резорцина 0,005 г, метиленового синего 0,003 г.

Свечи с ихтиолом (Suppositoria cum Ichthyolo) содержат ихтиола 0,2 г.

Осарбон (Globuli «Osarbonum»). Состав: осарсола 0,35 г, кислоты борной 0,3 г, глюкозы 0,3 г.

Осарцид (Globuli «Osarcidum»). Состав: осарсола 0,3 г, глюкозы 2 г, кислоты борной 0,3 г, стрептоцида 0,3 г.

Производство ректальных мазей, капсул, аэрозолей, тампонов, ректиолей

Ректальные мази на гидрофобных и гидрофильных основах в последнее время широко применяются в медицинской практике. В качестве гидрофильных основ используют эмульсии первого рода (м/в), полиэтиленгликоли, производные метилцеллюлозы. Значительное, до 50 г, однократное введение мази позволяет увеличить количество применяемого лекарственного вещества. Кроме того, большое количество основы позволяет назначать лекарственные вещества, при других способах введения вызывающие раздражение. Ректальные мази — дозированная лекарственная форма, выпускаемая в шприц-тюбиках с специальным апликатором.

Ректальные желатиновые капсулы — одна из перспективных лекарственных форм. Ректальные капсулы имеют форму «вытянутой» капли объе­мом от 0,6 мл до 1,8 мл и состоят из тонкого слоя желатина, поверхность которого при смачивании водой ослизняется, что об­легчает их применение, наполненные одноразовой дозой лекарствен­ного вещества. Такие капсулы, в отличие от жировых суппозито­риев, устойчивы в условиях повышенных температур (45—50°С), хотя значительно быстрее высвобождают лекарственные вещества, не оказывая раздражающего действия на слизистую кишечника. Желатиновая оболочка предохраняет лекарственные вещества от воздействия факторов внешней среды и имеет преимущества перед суппозиториями, т.к. в ней могут капсулироваться вещества в виде линимента, мази, эмульсии, суспензии или раствора и т.д. Высвобождение лекарственного вещества происходит быстрее и легче, чем у суппозиториев, т.к. под влиянием слабо-щелочной среды (pH 7,3—7,6) содержимого прямой кишки, желатиновая оболочка набухает и в таком состоянии даже слабая перистальти­ка стенки прямой кишки достаточна для ее разрыва по месту шва и высвобождения содержимого.

Ректиоли. Известно, что из водных растворов, введенных в прямую кишку в форме клизмы, лекарственные вещества всасываются очень быстро, однако часть раствора выливается наружу. В таких случаях лекарственные растворы удобнее вводить с помощью ректальных пипеток — ректиолей, состоящих из эластичного баллончика с наконечником. Баллончик выполнен в виде гофрированного контейнера емкостью 1,5—5 мл. Наконечник жестко прикреплен к нему и выполнен из полиэтилена. Использование для заполнения ректиолей олеогелей, линиментов, мазей открывает широкие возможности расширения ассортимента проктологических лекарственных форм.

Ректальные тампоны представляют собой пластмассовый стержень, обернутый ватой с адсорбированными на ней лекарственными веществами. Ватный тампон покрыт тонким слоем альгината. Перед применением тампон на некоторое время погружают в воду, вследствие чего оболочка из альгината набухает и не препятствует процессу диффузии лекарственного вещества. Тампон вводят в прямую кишку на 2 ч. Применяют главным образом для лечения геморроя.