ПУЗЫРЧАТКА (ПЕМФИГУС)

Дерматовенерология. Клинические рекомендации. Кубанова А.А. 2010

МКБ L10 — пузырчатка (пемфигус)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Пузырчатка (пузырной дерматоз) — хроническое заболевание кожи и/или слизистых оболочек аутоиммуной природы, характеризующееся наличием внутриэпителиальных пузырей, образующихся в результате акантолиза, и длительно незаживающих эрозий, склонных к периферическому росту.

ЭТИОЛОГИЯ И КЛЮЧЕВЫЕ ЗВЕНЬЯ ПАТОГЕНЕЗА ПУЗЫРЧАТКИ

Этиология пузырчатки остается невыясненной. В основе развития заболевания лежат аутоиммунные процессы, которые приводят к разрушению связи между клетками эпидермиса (акантолизу) за счет образования IgG-аутоантител к пемфигус-антигенам

(важнейшими из которых являются десмоглеин 1 и 3) и связывания их с гликопротеидами клеточных мембран. Сформировавшиеся иммунные комплексы в дальнейшем вызывают разрушение десмосом и появление внутриэпидермальных пузырей.

Таблица 1. Основные и второстепенные антигены при различных формах пузырчатки (В.П. Адаскевич, В.В. Козловская, 2008 г.).

КЛАССИФИКАЦИЯ ПУЗЫРЧАТКИ

Различают следующие клинические формы пузырчатки

• вульгарная (обыкновенная) пузырчатка;
• себорейная (эритематозная) пузырчатка;
• листовидная пузырчатка;
• вегетирующая пузырчатка.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ПУЗЫРЧАТКИ

Все клинические формы пузырчатки характеризуются длительным хроническим волнообразным течением, приводящим в отсутствие лечения к нарушению общего состояния пациентов, а в некоторых случаях к летальному исходу.

Вульгарная пузырчатка — наиболее частая форма пузырчатки, характеризующаяся наличием пузырей различных размеров с тонкой вялой покрышкой с серозным содержимым, возникающих на видимо неизмененной коже иили слизистых оболочках полости рта, носа, глотки, гениталий.

Первые высыпания чаще всего появляются на слизистых оболочках полости рта, носа, глотки иили красной кайме губ. Долгое время пациенты наблюдаются у стоматологов или оториноларингологов по поводу стоматита, гингивита, ринита, ларингита и дру-

гих заболеваний. Пациентов беспокоят боли при приеме пищи, разговоре, при проглатывании слюны. Характерный признак — гиперсаливация и специфический запах изо рта.

Затем через 3–12 месяцев процесс приобретает более распространенный характер с поражением кожного покрова. Пузыри сохраняются непродолжительное время (от нескольких часов до суток). На слизистых оболочках их появление иногда остается незамеченным, поскольку покрышки пузырей — тонкие, быстро вскрываются, образуя длительно незаживающие болезненные эрозии. Некоторые пузыри на коже могут ссыхаться в корки.

Эрозии при вульгарной пузырчатке обычно ярко-розового цвета с блестящей влажной поверхностью. Они имеют тенденцию к периферическому росту, возможна генерализация кожного процесса с формированием обширных очагов поражения, ухудшением

общего состояния, присоединением вторичной инфекции, развитием интоксикации и смертельным исходом. Одним из наиболее характерных признаков акантолитической пузырчатки является симптом Никольского — это клиническое проявление акантолиза, который при вульгарной пузырчатке может быть положительным как в очаге поражения, так и вблизи от него, а также на видимо здоровой коже вдали от очага поражения.

Себорейная или эритематозная пузырчатка (синдром Сенира — Ашера) в отличие от вульгарной пузырчатки, при которой чаще вначале поражаются слизистые оболочки, начинается на себорейных участках кожи (лице, спине, груди, волосистой части головы).

В начале заболевания на коже появляются эритематозные очаги поражения с четкими границами, на поверхности которых имеются корочки различной толщины желтоватого или буровато- коричневого цвета. Пузыри обычно небольших размеров, быстро

ссыхаются в корки, при отторжении которых обнажается влажная эрозированная поверхность. Пузыри имеют очень тонкую, дряблую покрышку, сохраняющуюся непродолжительное время, поэтому часто они остаются незамеченными больными и врачами.

Симптом Никольского — положительный преимущественно в очагах поражения. Заболевание может иметь ограниченный характер в течение многих месяцев и лет. Однако возможно распространение поражения на новые участки кожного покрова и слизистые

оболочки (чаще полости рта), при генерализации патологического процесса болезнь приобретает черты вульгарной пузырчатки.

Листовидная пузырчатка характеризуется эритемато-сквамозными высыпаниями, тонкостенными пузырями, повторно появляющимися на одних и тех же местах, при вскрытии которых обнажаются розово-красные эрозии с последующим образованием пластинчатых корок, иногда довольно массивных за счет постоянного ссыхания отделяющегося экссудата. Поражение слизистых оболочек нехарактерно. Возможно быстрое распространение высыпаний в виде плоских пузырей, эрозий, сливающихся друг с другом, слоистых корок, чешуек с развитием эксфолиативной эритродермии, ухудшением общего состояния, присоединением вторичной инфекции. Симптом Никольского — положительный как в очагах поражения, так и на видимо здоровой коже.

Вегетирующая пузырчатка долгие годы может протекать доброкачественно, в виде ограниченных очагов поражения при удовлетворительном состоянии больного. Пузыри чаще появляются на слизистых оболочках полости рта, вокруг естественных отверстий

(рта, носа, гениталий) и в области кожных складок (подмышечных, паховых, заушных, под молочными железами). На дне эрозий формируются мягкие, сочные, зловонные вегетации, покрытые серозным иили гнойным налетом с наличием пустул по периферии, что заставляет дифференцировать это заболевание с хронической вегетирующей пиодермией. Симптом Никольского — положительный только вблизи очагов. В терминальной стадии кожный процесс напоминает вульгарную пузырчатку.

Выделение различных клинических форм пузырчатки условно, так как клиническая картина одной формы может напоминать картину другой, кроме того возможен переход одной формы в другую.

Возможно, это связано с частичным перекрещиванием антигенов вульгарной и себорейной пузырчатки, имеющих сходные или общие детерминанты (Н.В. Махнева, 2009 г.).

АЛГОРИТМ ОБСЛЕДОВАНИЯ

Для постановки диагноза необходимо проведение следующих исследований

• клинический осмотр больного;
• определение симптома Никольского;
• цитологический анализ на наличие акантолитических клеток в мазках-отпечатках со дна свежих эрозий (наличие акантолитических клеток не является патогномоничным, но очень важным диагностическим признаком заболевания, в начале заболевания, особенно при себорейной пузырчатке, акантолитические клетки могут отсутствовать);
• гистологическое исследование (позволяет обнаружить внутри — эпидермальное расположение щелей и/или пузырей);
• метод прямой иммунофлюоресценции (позволяет выявить иммуноглобулины класса G в межклеточной склеивающей субстанции эпидермиса);
• общий анализ крови (с обязательным определением уровня тромбоцитов);
• биохимический анализ крови (с определением уровня билирубина, трансаминаз, глюкозы, креатинина, белка, калия, натрия, кальция);
• общий анализ мочи.

Консультации других специалистов.

При поражении пузырчаткой слизистых оболочек рекомендуются консультации оториноларинголога, окулиста, гинеколога, уролога (при наличии соответствующих показаний). При возникновении побочных эффектов от лечения могут потребоваться консультации терапевта, кардиолога, гастроэнтеролога, эндокринолога, психиатра, хирурга, травматолога, фтизиатра.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят с буллезным пемфигоидом Левера, герпетиформным дерматитом Дюринга, хронической доброкачественной семейной пузырчаткой Гужеро-Хейли-Хейли, рубцующим пемфигоидом, дискоидной красной волчанкой, себорейным дерматитом, синдромом Лайелла, многоморфной экссудативной эритемой, хронической вегетирующей пиодермией и др .

Буллезный пемфигоид Левера отличается от пузырчатки наличием напряженных пузырей с плотной покрышкой, довольно быстро эпителизирующихся эрозий (при отсутствии вторичной инфекции), отсутствием симптома Никольского, подэпидермальным расположением пузырей, отсутствием акантолитических клеток

и расположением иммуноглобулинов класса G вдоль базальной мембраны эпидермиса.

Герпетиформный дерматит Дюринга характеризуется полиморфной зудящей сыпью, плотными, напряженными сгруппированными пузырями на отечном гиперемированном основании, быстрой эпителизацией эрозий, отсутствием симптома Никольского и акантолитических клеток в мазке-отпечатке со дна эрозий, подэпидермальным расположением пузырей, отложением иммуноглобулинов А в области сосочков дермы, высоким содержанием эозинофилов в пузырной жидкости и/или периферической крови.

При хронической доброкачественной семейной пузырчатке Гужеро-Хейли-Хейли отличительными признаками являются семейный характер поражения, доброкачественное течение, ухудшение кожного процесса в летнее время года, локализация очагов поражения в излюбленных местах (боковая поверхность шеи, подмышечные, паховые складки, область пупка), наличие мацерации кожи с образованием извилистых трещин

по типу мозговых извилин, патогномоничных для этого заболевания. Симптом Никольского положителен не всегда и только в очагах поражения. Акантолитические клетки обнаруживают, но без признаков дегенерации, отложение иммуноглобулинов

нехарактерно. Заболевание протекает с периодами ремиссии и обострения, преимущественно в летнее время года. Высыпания часто регрессируют при назначении только наружной терапии (без применения лекарственных средств системного

действия).

Рубцующий пемфигоид отличается от пузырчатки отсутствием акантолитических клеток, отрицательным симптомом Никольского, развитием рубцовых изменений на слизистой оболочке рта, на коже и конъюктиве, подэпидермальным расположением пузырей, а также отсутствием при иммуноморфологическом исследовании IgG в межклеточной субстанции эпидермиса.

Дискоидную красную волчанку отличает характерная триада симптомов в виде эритемы, гиперкератоза и атрофии. Акантолитические клетки и внутриэпидермальные пузыри не выявляют. Симптом Никольского — отрицательный.

Себорейный дерматит, несмотря на сходство с себорейной пузырчаткой, достаточно легко отличить от нее в связи с отсутствием симптомов акантолиза, поражения слизистых оболочек, гистологических и иммунофлюоресцентных признаков, характерных для пузырчатки.

Синдром Лайелла (некролиз эпидермальный токсический) — острое заболевание, сопровождающееся лихорадкой, полиморфизмом высыпаний, крайне тяжелым общим состоянием и обычно связанное с приемом лекарственных средств. Заболевание характеризуется отслойкой эпидермиса с образованием обширных болезненных эрозий. Симптом Никольского — резко положительный. Возможно поражение слизистых оболочек.

При многоморфной экссудативной эритеме после продромального периода на разгибательной поверхности конечностей, красной кайме губ, слизистой оболочке полости рта появляются симметрично расположенные воспалительные пятна или отечные папулы с резкими границами, округлой формы, розово-красного или красного цвета, размером от 3 до 15 мм в диаметре, склонные к центробежному росту и западением центральной части.

Поражение глаз и гениталий наблюдается реже. По периферии пятен иили отечных папул образуется отечный валик, а центр элемента, постепенно западая, приобретает цианотичный оттенок (симптом «мишени», или «радужной оболочки», или «бычьего глаза»). Субъективно высыпания сопровождаются зудом. Высыпания склонны к слиянию, образуя гирлянды, дуги. Наряду с пятнами могут возникать пузырьки, пузыри, волдыри. На слизистых оболочках образуются пузыри, которые вскрываются с образованием болезненных эрозий. Высыпания появляются в течение 10–15 дней и могут сопровождаться ухудшением общего состояния недомоганием, головной болью, повышением температуры. Затем в течение 2–3 недель они постепенно регрессируют, не оставляя рубцов; на их месте может наблюдаться пигментация.

Хроническая вегетирующая пиодермия помимо признаков, напоминающих вегетирующую пузырчатку, имеет симптомы глубокой пиодермии эрозии, язвы, глубокие фолликулиты. Симптом Никольского — отрицательный, а параклинические признаки пузырчатки отсутствуют.

Таблица 2. Дифференциальная диагностика клинических форм истинной пузырчатки

ЛЕЧЕНИЕ ПУЗЫРЧАТКИ

Целью лечения является стабилизация патологического процесса, подавление воспалительной реакции, прекращение новых высыпаний, эпителизация эрозий, достижение ремиссии, повышение качества жизни больных.

Принципы терапии при различных клинических формах существенно не отличаются.

Медикаментозная терапия

Основным методом лечения является назначение системных глюкокортикостероидных препаратов. Они назначаются по жизненным показаниям, поэтому абсолютных противопоказаний для их применения нет.

Наиболее часто применяют преднизолон, другие ГКС назначают в соответствии с преднизолоновым эквивалентом.

Первоначальная доза ГКС должна быть адекватно высокой, большую часть которой назначают внутрь. В дальнейшем суточную дозу снижают до поддерживающей.

Длительность лечения определяют индивидуально (обычно проводят пожизненную терапию).

Дозу ГКС подбирают с учетом распространенности высыпаний, но она не должна быть менее 1 мгкгсут. Суточную дозу распределяют таким образом, чтобы 23 приходилось на утренние часы, а 13 — после полудня (в 12–13 часов). При тяжелом состоянии

больного назначают более высокие дозы ГКС — до 200 мг/сут и выше. Пероральный прием высоких доз ГКС можно частично заменить его парентеральным введением или введением пролонгированных форм препарата (не чаще 1 раза в 7–10 дней).

Для повышения эффективности терапии ГКС и уменьшения их курсовой дозы назначают цитостатики.

В стационарных условиях чаще применяют метотрексат в/м по 20 мг (при хорошей переносимости до 25 мг) 1 р/нед. Длительность терапии определяется индивидуально.

В процессе лечения необходим контроль общего и биохимического анализов крови и общего анализа мочи не менее 1–2 раз в неделю. Особое внимание уделяют показателям уровня лейкоцитов, тромбоцитов, аминотрансфераз.

При недостаточной терапевтической эффективности ГКС и наличии противопоказаний к применению цитостатиков назначают циклоспорин внутрь по 5 мгкгсут в 2 приема до получения клинического эффекта, затем дозу препарата снижают до минимальной поддерживающей. Иммуносупрессивная терапия назначается в сочетании с ГКС для снижения их суммарной дозы и сокращения длительности лечения. В настоящее время лечение циклоспорином не нашло широкого применения.

Обычно больные пузырчаткой пожизненно получают ГКС, и лишь в редких случаях от их применения удается отказаться.

Максимально высокую дозу ГКС, как правило, назначают на 2–3, иногда 4 и более недель. Затем доза ГКС постепенно, в течение многих месяцев, снижается до поддерживающей. Первоначальное снижение дозы ГКС возможно на 14–13 от максимальной дозы после достижения отчетливого терапевтического эффекта (прекращение появления новых пузырей, активная эпителизация эрозий). Предельно допустимая минимальная поддерживающая доза может варьировать от 2,5 до 30 мг/сут. Иногда при тяжелом течении пузырчатки поддерживающую дозу не удается снизить ниже 40–50 мг в сутки. Не рекомендуют снижать дозу при наличии активной инсоляции, острых инфекционных заболеваний и обострений хронических заболеваний.

Область пузырей, эрозий обрабатывают раствором анилиновых красителей, при наличии вторичной инфекции — аэрозолями, содержащими ГКС и антибиотики.

Немедикаментозная терапия

В период обострения заболевания больные должны соблюдать щадящий режим с ограничением активных физических и эмоциональных нагрузок. Полная иммобилизация противопоказана.

Желательны спокойная ходьба, прогулки. Исключается пребывание на солнце.

Пищевой рацион должен включать продукты, богатые белками, витаминами, микроэлементами, исключать раздражающую и грубую пищу (особенно при поражении слизистых оболочек полости рта), а также ограничивать употребление соленых, копченых, жареных продуктов, жиров животного происхождения, углеводов.

Рекомендуются механически и термически обработанные продукты. Для профилактики остеопороза показана диета с повышенным содержанием кальция.

Критерии эффективности лечения

Критериями эффективности лечения являются прекращение появления новых высыпаний, эпителизация эрозий, улучшение общего состояния больного, нормализация лабораторных показателей.

Показания для госпитализации

• Уточнение диагноза;
• тяжелый распространенный процесс;
• отсутствие эффекта от амбулаторного лечения.

Наиболее частые ошибки в лечении

• Необоснованное назначение низких доз ГКС,
• резкое снижение дозы иили отмена ГКС;
• снижение дозы ГКС при прогрессировании заболевания и отсутствии эффекта от проводимой терапии.

ПРОФИЛАКТИКА ПУЗЫРЧАТКИ

Первичная профилактика пузырчатки не разработана. Вторичная профилактика заключается в постепенном снижении дозы ГКС до поддерживающей, ограничении инсоляции и соблюдении лечебно-охранительного режима.