ПСОРИАЗ

Дерматовенерология. Клинические рекомендации. Кубанова А.А. 2010

МКБ-10 шифр L40

Псориаз относится к числу наиболее распространенных заболеваний кожи и встречается у 1–2% населения развитых стран. Несмотря на значительное число исследований и появление новых лекарственных средств, проблема эффективной и рациональной терапии больных псориазом остается одной из наиболее актуальных в современной дерматологии. Псориаз может приводить к инвалидизации и психосоциальной дезадаптации больных. Результаты опросов свидетельствуют, что степень снижения качества жизни у больных псориазом сопоставима с таковой у пациентов с сахарным диабетом II типа, хроническими заболеваниями органов дыхания, ишемичес-кой болезнью сердца, онкологическими заболеваниями.

Псориаз нередко сочетается с системными заболеваниями, включая метаболический синдром, сахарный диабет II типа, ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертензию, патологию гепатобилиарной системы. Одной из тяжелых форм псориаза является артропатический псориаз, распространенность которого составляет от 7 до 40% среди больных. Артропатический псориаз ассоциируется со значительными нарушениями функциональных возможностей больных и ухудшением качества их жизни, часто приводит к инвалидизации.

Псориаз — мультифакторное заболевание, в развитии которого важное значение имеют наследственная предрасположенность, нарушения функции иммунной, эндокринной, нервной систем, неблагоприятное воздействие факторов внешней среды и др.

Описан ряд генов (PSORS), наличие которых предрасполагает к развитию заболевания. В частности, у больных псориазом чаще выявляют антигены HLACw6 и HLADR7. К числу провоцирующих факторов относят стресс, стрептококковые инфекции, злоупотребление алкоголем, прием лекарственных средств (литий, бета-адреноблокаторы, хлорохингидроксихлорохин и др.).

С учетом современных научных данных псориаз рассматривается как заболевание с наследственной предрасположенностью, характеризующееся повышенной пролиферацией эпидермальных клеток, нарушением кератинизации и воспалительной реакцией в дерме, обусловленной активированными Т-лимфоцитами и синтезом провоспалительных цитокинов.

КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ПСОРИАЗА

Существуют различные клинические формы псориаза.

Вульгарный псориаз

Эта форма заболевания характеризуется появлением на коже папулезных элементов розово-красного цвета с четкими границами, склонных к слиянию и образованию бляшек различной формы и величины, покрытых серебристо-белыми чешуйками. Бляшки располагаются преимущественно на волосистой части головы, разгибательной поверхности локтевых, коленных суставов, в области поясницы, крестца, однако могут локализоваться на любых других участках кожного покрова. Больных нередко беспокоит зуд различной степени интенсивности.

Каплевидный псориаз

Каплевидный псориаз является острой формой заболевания, характеризуется появлением на коже многочисленных каплевидных папул ярко-красного цвета с небольшим шелушением и инфильтрацией. Часто возникает в детском или подростковом возрасте и развивается после перенесенных инфекционных заболеваний стрептококковой этиологии. Каплевидный псориаз может трансформироваться в вульгарный псориаз.

Генерализованный пустулезный псориаз

Характеризуется множественными сливающимися пустулезными высыпаниями на фоне яркой эритемы и отечности кожи туловища и конечностей. Пустулезный псориаз относится к тяжелым формам заболевания, часто сопровождается лихорадкой, ознобом, признаками интоксикации и лимфоаденопатией.

Ладонно-подошвенный пустулезный псориаз

Высыпания располагаются на ладонях и подошвах (либо на инфильтрированной, либо на видимо неизмененной коже) и представлены глубокорасположенными мелкими (2–3 мм в диаметре) пустулами желтоватого цвета. На месте пустул в дальнейшем образуются корки.

Псориатическая эритродермия

Одна из наиболее тяжелых форм заболевания. Характеризуется диффузным поражением всего кожного покрова в виде яркой эритемы, инфильтрации, шелушения, сопровождается зудом, чувством жжения, стягивания кожи и нарушением общего состояния.

Псориаз артропатический

Поражение суставов может развиваться одновременно с псориатическими высыпаниями на коже или предшествовать им. В дальнейшем может наблюдаться синхронность в развитии обострений псориатического артрита и поражения кожи. Суставной процесс характеризуется покраснением кожи над пораженными суставами, отечностью, болезненностью, ограничением их подвижности, наличием утренней скованности. Могут наблюдаться деформации суставов, анкилозы, энтезиты (воспаление сухожилий в области их прикрепления к костям), дактилиты.

Клинико-анатомический вариант поражения суставов устанавливается по преобладанию того или иного симптомокомплекса в клинической картине заболевания.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ПСОРИАЗА

Диагноз псориаза устанавливают на основании клинической картины заболевания, выявления симптомов псориатической триады, наличия феномена Кебнера в прогрессирующей стадии. Псориатическая триада представляет собой последовательно возникающие при поскабливании папулезных высыпаний феномены стеаринового пятна (при легком поскабливании папулы наблюдается усиление шелушения, придающего поверхности папул сходство с растертой каплей стеарина); терминальной пленки (появление после полного удаления чешуек влажной, тонкой, блестящей, просвечивающей поверхности элементов); точечного кровотечения (появление после осторожного соскабливания терминальной пленки точечных, не сливающихся между собой капелек крови).

В ряде случаев для подтверждения диагноза проводят гистологическое исследование биоптата пораженной кожи. Морфологические изменения характеризуются выраженным акантозом эпидермиса с характерным колбообразным расширением эпидермальных выростов книзу и истончением эпидермиса над верхушками вытянутых сосочков дермы, нарушением процессов кератинизации в виде паракератоза и исчезновения зернистого слоя. В периоде прогрессирования в роговом слое и в зоне паракератоза обнаруживаются скопления нейтрофильных лейкоцитов (микроабсцессы Мунро). Вокруг извитых полнокровных капилляров сосочковой дермы выявляются воспалительные инфильтраты различной степени интенсивности из лимфоцитов, гистиоцитов, единичных нейтрофильных лейкоцитов.

ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ

Лечение больных псориазом направлено на уменьшение клинических проявлений и частоты рецидивов заболевания, устранение отрицательных субъективных ощущений и улучшение качества жизни больного. При выборе метода терапии учитывают возраст и пол больного, анамнестические данные, клиническую форму, распространенность кожного процесса и наличие сопутствующей патологии.

Критериями эффективности являются сроки наступления клинического эффекта, длительность ремиссии, улучшение качества жизни пациента. Большое значение имеют уровень безопасности терапевтических средств, их переносимость и удобство применения.

Госпитализация показана в следующих случаях:

• ■ наличие тяжелых и распространенных форм, в том числе эритродермии и пустулезного псориаза;
• ■ необходимость назначения препаратов, требующих постоянного клинико-лабораторного наблюдения;
• ■ наличие сопутствующей патологии, требующей постоянного контроля на фоне системной терапии псориаза. В стационар дневного пребывания больные госпитализируются в случаях необходимости проведения инфузионной терапии (введения биологических генно-инженерных препаратов).

Наружная терапия

При ограниченных проявлениях псориаза применяют топические глюкокортикостероидные препараты, средства, содержащие синтетические аналоги витамина D 3 , активированный цинк пиритион. Кроме того, в терапии псориаза могут применяться мази, содержащие салициловую кислоту, нафталанскую нефть, ихтиол, деготь березовый. В качестве профилактики возможно использование защитно-про филактического средства для кожи «Карталин».

Топические глюкокортикостероидные средства

Топические глюкокортикостероидные препараты применяются при любых формах псориаза в качестве монотерапии или в комбинации с другими наружными или системными средствами. Эффективность топических глюкокортикостероидных средств имеет высокий уровень доказательности.

Глюкокортикостероидные препараты обладают противовоспалительным, противозудным, противоаллергическим и антипролиферативным свойствами. За счет геномных (регуляция экспрессии генов) и негеномных механизмов кортикостероидные препараты регулируют активность различных клеточных белков и тем самым оказывают противовоспалительное и иммуносупрессивное действие, ингибируют синтез ДНК и вызывают вазоконстрикцию. Геномные эффекты стероидов обусловливают не только противовоспалительную активность, но и такие нежелательные побочные эффекты, как атрофия кожи и телеангиэктазии. Противовоспалительный эффект современных нефторированных топических глюкокортикостероидных препаратов (например, мометазона фуроата (табл. 1) связан преимущественно с негеномным механизмом действия — ингибированием ядерного фактора транскрипции с последующим угнетением синтеза провоспалительных цитокинов IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α и др. и уменьшением привлечения в очаг воспаления клеток (нейтрофилы, лимфоциты). Негеномные механизмы действия мометазона обусловливают быстрый противовоспалительный эффект препарата и его высокий уровень безопасности (атрофогенный эффект сопоставим с таковым 1% гидрокортизона).

В зависимости от характера и локализации псориатических высыпаний топические глюкокортикостероидные препараты применяются в виде различных лекарственных форм — мазей, кремов или лосьонов.

Таблица 1. Нефторированные и фторированные топические глюкокортикостероидные препараты

 

Таблица 2 Классификация топических глюкокортикостероидных препаратов по степени активности

 

Правила использования топических глюкокортикостероидов:

• Топические глюкокортикостероидные препараты рекомендуется назначать короткими интермиттирующими курсами, избегая длительного применения.
• В детском возрасте лечение следует начинать с топических глюкокортикостероидов слабой или средней степени активности.
• Детям первых лет жизни не рекомендуется применять топические глюкокортикостероиды на кожу лица, шеи и естественных складок, а также назначать фторсодержащие препараты.
• При наличии проявлений вторичной инфекции необходимо использовать топические комбинированные глюкокортикостероиды, содержащие антибактериальные и противогрибковые средства.

Наружное лечение современными топическими глюкокортикостероидами обычно хорошо переносится пациентами. Немаловажное значение имеет качество основы используемых препаратов, которая может быть фактором, отличающим оригинальные препараты от генерических копий. Например, отсутствие в основе некоторых препаратов (элоком и целестодерм) парабенов обусловливает редкое развитие местных побочных эффектов при их использовании. Наличие в основе пропиленгликоля обеспечивает хорошую окклюзию и дополнительное увлажняющее действие; рН основы этих препаратов приближается к рН нормальной кожи, что имеет значение для контроля бактериальной и грибковой колонизации.

Дозы и схемы применения

Обычно лечение топическими глюкокортикостероидными препаратами предполагает их ежедневные аппликации 1–2 раза в день в течение 3–4 нед. При уменьшении выраженности симптомов можно сократить кратность применения глюкокортикостероидов или назначить лечение другими средствами наружной терапии.

Побочные реакции/безопасность

При лечении топическими глюкокортикостероидами могут наблюдаться такие побочные реакции, как жжение, зуд, эритема, фолликулит, угревидные высыпания, потница, вторичные инфекции, гипертрихоз, периоральный дерматит, гипопигментация, стрии, атрофия кожи. В области кожных складок возможно развитие вторичной инфекции.

Частота развития побочных реакций зависит от локализации очагов поражения, активности кортикостероидов, лекарственной формы и длительности лечения. К топическим глюкокортикостероидам особенно чувствительна кожа лица, паховой области и складок. На этих участках чаще развивается атрофия кожи. Нанесение глюкокортикостероидов на кожу лица может также привести к развитию розацеа, периорального дерматита и акне.

Использование нефторированных топических глюкокортикостероидов, обладающих преимущественно негеномным механизмом действия (мометазона фуроат), позволяет уменьшить риск развития местных побочных реакций.

При длительном применении кортикостероидов или нанесении их на большую поверхность кожи может наблюдаться системное действие препаратов, которое приводит к подавлению функции коры надпочечников. В связи с этим предпочтение следует отдавать препаратам с минимальной системной биодоступностью (например, мометазона фуроат обладает минимальной биодоступностью — из крема 0,4%, из мази — 0,7% нанесенной дозы).

Беременность /тератогенность /кормление грудью

Глюкокортикостероиды не оказывают тератогенного действия. Высокоактивные препараты этой группы могут вызывать внутриутробную задержку развития плода, если их наносят на большие участки кожи или в течение длительного срока. При назначении лечения в конце беременности существует угроза подавления функции коры надпочечников плода. Во время кормления грудью необходимо учитывать, что топические глюкокортикостероиды выводятся с грудным молоком.

Противопоказания/ограничения

Абсолютных противопоказаний нет. Относительные противопоказания:

• ■ бактериальные, грибковые, вирусные инфекции кожи;
• ■ розацеа, периоральный дерматит;
• ■ местные реакции на вакцинацию.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами не выявлено.

Применение топических глюкокортикостероидов с салициловой кислотой Использование салициловой кислоты в лечении псориаза связано с ее кератолитическим, противомикробным и кератопластическим эффектами. Комбинированная терапия глюкокортикостероидами в сочетании с салициловой кислотой назначается при выраженном шелушении кожи. Добавление салициловой кислоты способствует значительному повышению эффективности топических глюкокортикостероидных препаратов.

В прогрессирующую стадию псориаза рекомендуется применение наружных средств, содержащих салициловую кислоту в низкой концентрации — 2% (лосьон дипросалик). В стационарную и регрессирующую стадии возможно назначение средств с более высокой концентрацией — 3% и 5% (мази дипросалик, акридерм СК, элоком С).

Применение топических глюкокортикостероидов в комбинации с другими топическими (например аналогами витамина D 3 ) или системными средствами может способствовать увеличению периода ремиссии псориаза.

Препараты для наружного терапии,
содержащие аналоги витамин D 3

Применение аналогов витамина D 3 (кальципотриол) может служить методом выбора терапии ограниченных форм вульгарного псориаза.

Механизм действия

Эффект 1,25-дигидроксивитамина D 3 (1,25-(ОН)2D 3 ) и его синтетических аналогов опосредуется рецепторами витамина D, принадлежащими к суперсемейству ядерных рецепторов (к ним также относятся рецепторы к ретиноидным, тиреоидным и стероидным гормонам). После активации лигандами они связываются с ДНК и регулируют экспрессию целевых генов. Аналоги витамина D 3 подавляют синтез различных прововоспалительных цитокинов, таких как IL-8, и индуцируют образование противовоспалительных цитокинов, в том числе IL-4 и IL-10. Кроме того, аналоги витамина D 3 оказывают действие на факторы транскрипции, такие как NFAT и FNB, которые имеют важное значение для образования прововоспалительных медиаторов при псориазе. Антипсориатический эффект аналогов витамина D 3 в значительной степени обусловлен подавлением пролиферации кератиноцитов и нормализации их дифференцировки, а также иммуномодулирующим действием на Т-клетки, клетки Лангерганса и моноциты.

Дозы и схемы применения

Препараты, содержащие аналог витамина D 3 кальципотриол, (дайвонекс) наносят на пораженные участки кожи 2 раза в день в течение 6–8 недель. При длительном лечении кальципотриолом суточная доза не должна превышать 15 г, а еженедельная — 100 г крема или мази. Не рекомендуется наносить препарат на обширные участки кожи, площадь которых превышает 30% поверхности тела. Возможно проведение повторных курсов лечения при последующих обострениях. Продолжительность лечения кальципотриолом по интермиттирующей схеме не должна превышать одного года. Применение комбинированного препарата кальципотриола и кортикостероида бетаметазона дипропионата (дайвобет) позволяет ускорить достижение клинического эффекта. Препарат в лекарственной форме мази назначают взрослым 1 раз в день на срок не более 4 нед. Максимальная суточная доза составляет не более 15 г, максимальная недельная доза — 100 г. Площадь нанесения препарата не должна превышать 30% поверхности тела. Продолжительность лечения — 4 недели.

Побочные реакции/безопасность

Препараты, содержащие аналоги витамина D 3 , хорошо переносятся больными. Основными побочными реакциями являются локальное раздражение кожи в местах нанесения препаратов с развитием эритемы, высыпаний, зуда и чувства жжения. К редким побочным реакциям относится обострение псориаза. При адекватном применении аналоги витамина D 3 не вызывают нарушения метаболизма кальция. Если их назначать в дозах, превышающих максимальные, или на длительный срок, могут наблюдаться повышение всасывания кальция в кишечнике, резорбция костной ткани, образование мочекислых камней в почках и почечная недостаточность. При применении комбинированного препарата, содержащего кальципотриол и бетаметазон, могут возникнуть реакции, характерные для топических кортикостероидов.

Беременность/тератогенность/кормление грудью

Аналоги витамина D 3 не проявляли тератогенность или эмбриотоксичность в опытах на животных. Учитывая отсутствие данных о безопасности применения аналогов витамина D 3 у беременных женщин и в период лактации, следует избегать их назначения при беременности и во время кормления грудью.

Профилактика и лечение побочных реакций

Аналоги витамина D 3 не следует наносить на непораженные участки кожи. При возникновении раздражения кожи целесообразно снизить кратность аппликаций или прервать терапию. При наличии выраженного раздражения возможно назначение топических кортикостероидов. В первые 1–2 нед. лечения возможны комбинированная терапия с топическими кортикостероидами или использование комбинированного препарата кальципотриола и кортикостероида бетаметазона дипропионата. В редких случаях развития гиперкальциемии необходимо прекратить лечение и контролировать сывороточный уровень кальция 1 раз в неделю до его нормализации.

Противопоказания/ограничения

Абсолютные противопоказания нет. Повышенная чувствительность к компонентам препаратов. Относительные противопоказания:

• ■ пустулезный псориаз;
• ■ нарушения метаболизма кальция;
• ■ лечение лекарственными средствами, вызывающими гиперкальциемию;
• ■ тяжелые заболевания почек, печени;
• ■ детский возраст при назначении крема и раствора (до 6 лет при назначении мази), возраст старше 65 лет, беременность, период кормления грудью.

Взаимодействие

Одновременное наружное применение препаратов салициловой кислоты приводит к инактивации аналогов витамина D 3 . Следует избегать сочетанного назначения других лекарственных средств, вызывающих раздражение кожи. При комбинированной системной терапии препаратами кальция, витамина D 3 или тиазидами возможно повышение уровня кальция в крови. Взаимодействие с другими препаратами неизвестно. Дополнительные рекомендации по применению Аналоги витамина D 3 не следует назначать перед УФ-облучением.

Лечение больных псориазом препаратами,
содержащими цинк пиритион активированный

Механизм действия

Цинк пиритион активированный обладает противовоспалительной, антибактериальной и противогрибковой активностью. При наружном применении цинк пиритион активированный депонируется в эпидермисе и поверхностных слоях дермы. Препарат применяют в трех лекарственных формах крем, аэрозоль и шампунь.

Дозы и схемы применения

Препарат — в лекарственной форме аэрозоль — распыляют с расстояния 15 см на пораженные участки кожи 2–3 раза в день. Для достижения стойкого эффекта применение препарата рекомендуется продолжить в течение 1 нед. после исчезновения клинических симптомов. Для обработки лекарственным препаратом волосистой части головы прилагается специальная насадка. Препарат — в лекарственной форме крем — наносят тонким слоем на пораженные участки кожи 2 раза в день. Курс лечения — 1–1,5 мес. Перед применением препарата — в лекарственной форме шампунь — необходимо интенсивно встряхнуть флакон. Нанести небольшое количество шампуня на влажные волосы и помассировать кожу головы. Промыть волосы и повторно нанести шампунь. Оставить шампунь на голове в течение 5 мин., затем тщательно промыть волосы большим количеством воды. Применять 2–3 раза в неделю; курс лечения — 5 нед. В период ремиссии шампунь может использоваться 1–2 раза в неделю в качестве средства профилактики рецидивов.

Побочные реакции/безопасность

Аллергические реакции.

Противопоказания/ограничения

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Взаимодействие

Клинически значимого взаимодействия препарата цинк пиритиона активированного с другими лекарственными средствами не выявлено.

Фототерапия

Фототерапия является важной составной частью лечения и реабилитации больных псориазом. Для лечения псориаза применяют методы средневолновой УФ-терапии (УФВ-терапии) и методы ПУВА-терапии (табл. 3).

Таблица 3 Методы фототерапии псориаза

Методы УФВ-терапии не требуют использования фотосенсибилизаторов и могут применяться у детей. Методы ПУВА-терапии основаны на сочетанном применении фотосенсибилизаторов группы псораленов и длинноволнового УФ-излучения с длиной волны 320–400 нм и назначаются, главным образом, больным тяжелыми формами псориаза, а также в случаях торпидного течения заболевания или отсутствия эффекта от применения других лечебных средств.

Механизм действия

Фототерапия оказывает противовоспалительное, иммуносупрессивное и антипролиферативное действие. Противовоспалительный и иммуносупрессивный эффекты опосредованы подавлением активации и индукцией апоптоза Т-клеток, снижением количества клеток Лангерганса в коже и нарушением их морфофункционального состояния, изменением экспрессии цитокинов, факторов роста, молекул адгезии, нейропептидов и клеточных рецепторов к ним. Антипролиферативный эффект связывают с ингибированием в клетках кожи синтеза ДНК.

Инструкция по применению

При проведении фототерапии у каждого больного следует оценить соотношение ожидаемой пользы от лечения и потенциального риска развития осложнений. Пациент должен быть проинформирован о методике планируемого лечения, необходимости строгого соблюдения предписаний врача, а также о возможных побочных эффектах. Перед назначением лечения для выявления противопоказаний проводят клинико-лабораторное обследование больного общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (с включением в исследование показателей функции печени и почек), консультация терапевта, офтальмолога, эндокринолога, гинеколога. По показаниям рекомендуют обследование у других специалистов.

Фототерапию проводят в виде монотерапии или в комплексе с медикаментозными средствами. При распространенных высыпаниях облучают весь кожный покров (общая фототерапия), при ограниченных высыпаниях — пораженную область тела (локальная фототерапия). У ряда больных очаги поражения на волосистой части головы и конечностях регрессируют медленнее, чем на других участках тела. В таких случаях общее облучение кожи комбинируют с последующим локальным облучением головы иили конечностей.

Начальную дозу облучения назначают исходя из индивидуальной чувствительности больного к фототерапии или в зависимости от типа кожи (по классификации Т. Б. Фитцпатрика (табл. 4) и степени загара. Для определения индивидуальной чувствительности у пациента с помощью биодозиметра Горбачева–Денфальда на участках незагорелой кожи (на предплечье, нижней части живота, спине или ягодице) проводят фототестирование с определением при УФВ-терапии минимальной эритемной дозы (МЭД), при ПУВА-терапии — минимальной фототоксической дозы (МФД). Результаты фототестирования при УФВ-терапии оценивают через 24 ч., при ПУВА-терапии — через 48 или 72 ч.

Таблица 4. Типы кожи по Т.Б. Фитцпатрику

 

Селективная фототерапия

Селективная фототерапия представляет собой облучение кожи широкополосным ультрафиолетовым средневолновым светом с длиной волны 280–320 нм. Начальная доза облучения составляет 50–70% от МЭД. При дозировании облучения в зависимости от типа кожи и степени загара больного облучение начинают с дозы 0,01–0,03 Дж/см 2 . Процедуры проводят с режимом 3–5 раз в неделю. При отсутствии эритемы разовую дозу увеличивают каждую 2–3-ю процедуру на 5–30%, или на 0,01–0,03 Дж/см 2 . На курс назначают 15–35 процедур.

Узкополосная средневолновая фототерапия

Узкополосная средневолновая терапия с длиной волны 311 нм является сравнительно новым и более эффективным методом УФВ-терапии по сравнению с селективной фототерапией. Начальная доза облучения составляет 50–70% от МЭД. При дозировании облучения в зависимости от типа кожи и степени загара больного облучение начинают с дозы 0,1–0,3 Дж/см 2 . Процедуры проводят 3–4 раза в неделю. При отсутствии эритемы разовую дозу повышают каждую процедуру или через процедуру на 5–30%, или на 0,05–0,2 Дж/см 2 , при появлении слабовыраженной эритемы дозу оставляют постоянной. На курс назначают 15–35 процедур.

Терапия эксимерным УФ-светом

В последние годы появилась новая фототерапевтическая аппаратура, позволяющая проводить лечение монохроматическим УФизлучением на длине волны 308 нм. Она дает возможность локально воздействовать на каждый патологический очаг, а также проводить лечение труднодоступных участков тела. Применяются как лазерные, так и ламповые источники эксимерного УФ-излучения. Использование оптоволоконного световода позволяет облучать очаги псориаза, не затрагивая окружающую здоровую кожу, и исключить тем самым риск отрицательного действия УФ-излучения (канцерогенного и потенцирующего фотостарения) на участки тела, свободные от высыпаний. Лечение эксимерным УФ-светом показано, главным образом, при ограниченных формах псориаза с площадью поражения не более 10% поверхности тела. При локализации высыпаний на лице, шее, туловище, верхних и нижних конечностях (кроме локтевых и коленных суставов) и незначительной инфильтрации очагов поражения лечение начинают с дозы облучения, равной 1 МЭД, при выраженной инфильтрации очагов – с дозы, равной 2 МЭД. При локализации высыпаний на коже локтевых и коленных суставов и незначительной инфильтрации псориатических бляшек начальная доза облучения составляет 2 МЭД, при наличии плотных инфильтрированных бляшек – 3 МЭД. Повышение разовой дозы облучения осуществляют каждую процедуру или каждую 2-ю процедуру на 1 МЭД, или 25% от предыдущей дозы. Лечение проводят с режимом 2–3 раза в неделю. На курс назначают 15–35 процедур.

ПУВА-терапия с пероральным применением фотосенсибилизаторов

Пероральные фотосенсибилизирующие препараты принимают за один прием в дозе 0,6–0,8 мг на 1 кг массы тела за 1,5– 2 ч. до облучения длинноволновым УФ-светом. Начальная доза УФА составляет 50–70% от МФД. При дозировании облучения в зависимости от типа кожи и степени загара больного начальная доза составляет 0,25–1,0 Дж/см 2 . Процедуры проводят 2– 4 раза в неделю. При отсутствии эритемы разовую дозу облучения увеличивают каждую 2-ю процедуру максимум на 30%, или на 0,25–1,0 Дж/см 2 . При появлении слабовыраженной эритемы дозу облучения оставляют постоянной. Максимальные значения разовой дозы УФА – 15–18 Дж/см 2 . На курс назначают 15–35 процедур.

ПУВА-терапия с наружным применением фотосенсибилизаторов Фотосенсибилизирующие препараты для наружного применения наносят на очаги поражения за 15–60 минут до облучения. Начальная доза УФА составляет 20–30% от МФД. При дозировании облучения в зависимости от типа кожи и степени загара больного начальная доза составляет 0,2–0,5 Дж/см 2 . Процедуры проводят 2–4 раза в неделю. При отсутствии эритемы разовую дозу облучения увеличивают каждую 2–3-ю процедуру максимум на 30%, или на 0,1–0,5 Дж/см 2 . При появлении слабовыраженной эритемы дозу оставляют постоянной. Максимальные значения разовой дозы УФА – 5–8 Дж/см 2 . На курс назначают 20–50 процедур.

ПУВА-ванны

Одним из современных методов лечения больных псориазом являются ПУВА-ванны, заключающиеся в сочетанном применении ванн с водным раствором фотосенсибилизаторов с последующим облучением длинноволновым УФ-светом. По эффективности данный вид лечения не уступает методам ПУВА-терапии с пероральным или наружным применением фотосенсибилизаторов, однако в отличие от них позволяет избежать побочных эффектов, возникающих при приеме фотосенсибилизирующих препаратов, внутрь или наружном их нанесении в виде спиртовых растворов и кремов.

ПУВА-ванны проводят с водным раствором фотосенсибилизирующего препарата аммифурин, для приготовления которого используют официальный 0,3%-ный спиртовой раствор фотосенсибилизатора. Концентрация аммифурина в ванне составляет 1°мгл, температура воды 36–37°С, продолжительность ванны 15 мин. При распространенных высыпаниях назначают общие ванны с водным раствором аммифурина и последующим облучением всего кожного покрова (общие ПУВА-ванны), при ограниченных высыпаниях проводят локальные ванны с последующим облучением пораженной области (локальные ПУВА-ванны).

Облучения длинноволновым УФ-светом осуществляют непосредственно после ванны (предварительно кожу пациента насухо вытирают полотенцем). Для определения МФД проводят фототестирование, облучая кожу возрастающими дозами УФА. У больных с I–II типом кожи дозирование проводят в диапазоне доз 0,5–1,0–1,5–2,0–2,5–3,0 Дж/см 2 . У больных с III–VI типом кожи облучение проводят в диапазоне доз 0,6–1,2–1,8–2,4–3,0– 3,6 Дж/см 2 .

Начальная доза облучения УФА составляет 20–30% от МФД, или 0,3–0,6 Дж/см 2 . Как при общих, так и при локальных ПУВА-ваннах облучение проводят 2–4 раза в неделю. При отсутствии эритемы разовую дозу увеличивают каждую 2-ю процедуру максимум на 30%, или на 0,2–0,5 Дж/см 2 . При появлении слабовыраженной эритемы дозу оставляют постоянной. Максимальная разовая доза облучения у больных с I–II типом кожи составляет 4,0 Дж/см 2 , у больных с III–VI типом кожи – 8,0 Дж/см 2 . На курс назначают 15–35 процедур.

Побочные реакции /безопасность

При всех методах фототерапии основными побочными реакциями являются эритема и зуд. Реже наблюдаются пузыри, гиперпигментация или сухость кожи (табл. 5). При проведении ПУВА-терапии с пероральным применением фотосенсибилизаторов больных могут также беспокоить тошнота, дискомфорт в эпигастральной области, головокружение и головная боль (см. табл. 5).

Таблица 5 Основные побочные реакции УФВ- и ПУВА-терапии

Описаны некоторые другие осложнения фототерапии (везикулезные высыпания, фолликулит, кератит, конъюнктивит, феномен Кебнера, подногтевые геморрагии, гипертрихоз, телеагиэктазии, болезненность кожи и др.), однако в практике они встречаются сравнительно редко.

Безопасность длительной многокурсовой фототерапии окончательно не установлена. Длительная УФВ-терапия может вызывать преждевременное старение кожи. Сведения о возможности канцерогенного действия УФВ-терапии противоречивы. В опытах на животных продемонстрирован канцерогенный эффект, который был менее выраженным при применении узкого спектра волн. Данные о канцерогенности для человека недостаточно убедительны.

В то же время показано, что при длительной многокурсовой ПУВА-терапии значительно увеличивается риск развития плоскоклеточного рака кожи, базально-клеточного рака кожи и меланомы. Частота развития плоскоклеточного и базально-клеточного рака кожи возрастает по мере увеличения кумулятивной дозы облучения и курсового количества процедур. Метаанализ девяти исследований, проведенных в США, Великобритании, Швеции, Германии, Австрии и Нидерландах, показал, что среди больных псориазом, получивших высокие дозы ПУВА-терапии (более 200 процедур, или более 2000 Дж/см 2 ), плоскоклеточный рак кожи выявлялся в 14 раз чаще, чем среди пациентов, получивших низкие дозы ПУВА-терапии (менее 100 процедур, или менее 1000 Дж/см 2 ). У мужчин, получавших в процессе ПУВА-терапии облучение УФА половых органов, установлен также высокий риск развития плоскоклеточного рака кожи полового члена и мошонки. Ниже приведены факторы, способствующие увеличению риска канцерогенного действия ПУВА-терапии.

Факторы, повышающие риск канцерогенного действия ПУВА-терапии:

■ общее количество сеансов более 150–200;

■ кумулятивная доза УФА более 1000–1500 Дж/см 2 ;

■ облучение половых органов у мужчин;

■ большое количество сеансов за короткий период;

■ I и II типы кожи;

■ предшествующие опухолевые процессы кожи;

■ терапия ионизирующим и рентгеновским излучением;

■ лечение препаратами мышьяка.

Другие канцерогенные факторы (курение, инсоляция, лечение циклоспорином, метотрексатом и др.). Кроме того, длительная многокурсовая ПУВА-терапия может вызывать преждевременное старение кожи появление морщин, телеангиэктазий, гиперпигментации, атрофии эпидермиса и кератоза. Поскольку псоралены с кровотоком могут проникать в хрусталик глаза и связываться под воздействием УФА с белками хрусталика, при проведении ПУВА-терапии существует потенциальный риск развития катаракты.

Профилактика и лечение побочных реакций

Наиболее частым осложнением УФВ- и ПУВА-терапии является развитие эритемы различной степени выраженности, возникающей в результате передозировки облучения или фотосенсибилизатора. В связи с этим пациенты во время курса фототерапии должны находиться под тщательным наблюдением медицинского персонала. Умеренная эритема обычно разрешается в течение нескольких дней после уменьшения дозы облучения иили фотосенсибилизатора или временной отмены процедур, после чего лечение возобновляют с дозы, сниженной наполовину. При наличии выраженной эритемы, отека и пузырей проводится симптоматическое лечение, включающее охлаждение пораженных участков кожи, использование противозудных, обезболивающих и увлажняющих средств. Для предотвращения развития и лечения тяжелых фототоксических реакций в отдельных случаях могут быть полезны наружные и системные кортикостероиды, антигистаминные, нестероидные противовоспалительные и антиоксидантные препараты.

Для уменьшения зуда и сухости кожи больным во время курса лечения рекомендуют использовать смягчающие или увлажняющие средства. В случаях упорного зуда назначают антигистаминные и седативные препараты. При появлении гиперпигментации кожи на пигментированные участки наносят цинковую пасту или фотозащитный крем, позволяющие защитить кожу от дальнейшего облучения.

Для уменьшения диспепсических явлений, наблюдающихся при пероральном применении фотосенсибилизаторов, их следует принимать во время еды, запивая молоком, или делить дозу на 2 последовательных приема с интервалом 30 мин. В отдельных случаях рекомендуют уменьшить дозу принимаемого препарата. Головокружение и головная боль обычно уменьшаются при снижении дозы фотосенсибилизатора. Риск канцерогенного действия ПУВА-терапии зависит от кумулятивной дозы облучения, поэтому ее следует контролировать. Желательно, чтобы кумулятивная доза УФА в течение жизни не превышала 1000 Дж/см 2 .

При проведении фототерапии необходимо соблюдать следующие меры предосторожности:

• ■ в течение всего курса лечения пациенты должны избегать пребывания на солнце и защищать кожу открытых участков тела от солнечных лучей одеждой или фотозащитным кремом;
• ■ во время сеанса фототерапии (а при ПУВА-терапии и в течение всего дня) необходимо защищать глаза фотозащитными очками с боковой защитой, применение которых позволит избежать развития кератита, конъюнктивита и катаракты;
• ■ губы, ушные раковины, соски, а также области, подвергающиеся хроническому солнечному облучению (лицо, шея, тыльная поверхность кистей), в случае отсутствия на них высыпаний рекомендуется защищать во время процедур одеждой или фотозащитными средствами;
• ■ следует исключить использование других фотосенсибилизирующих препаратов и косметических средств тетрациклина, гризеофульвина, сульфаниламидов, тиазидовых диуретиков, налидиксовой кислоты, фенотиазинов, антикоагулянтов кумаринового ряда, производных сульфонилмочевины, метиленового синего, толуидинового синего, бенгальского розового, метилового оранжевого, антралина, каменноугольного дегтя, антибактериальных и дезодорантных мыл, ароматических масел и др.;
• ■ в процессе курса лечения, а также в течение 1–2 мес. после его окончания целесообразно интенсивное увлажнение кожи наружными средствами. Не рекомендуется
• ■ назначение более 1–2 курсов в год или большого количества сеансов за короткий период;
• ■ облучение половых органов у мужчин. Всем больным, получающим длительную многокурсовую ПУВА-терапию, необходимо проведение регулярных осмотров дерматолога с целью раннего выявления и своевременного лечения опухолей кожи.

Противопоказания/ограничения

Абсолютные противопоказания к фототерапии

• ■ непереносимость УФ-излучения;
• ■ непереносимость псораленовых фотосенсибилизаторов (для ПУВА-терапии).

Наличие фоточувствительных заболеваний

• ■ альбинизм;
• ■ дерматомиозит;
• ■ пигментная ксеродерма;
• ■ красная волчанка;
• ■ синдром Горлина;
• ■ синдром Блюма;
• ■ синдром Кокейна;
• ■ трихотилодистрофия;
• ■ порфирии;
• ■ меланома в анамнезе или на момент лечения;
• ■ плоскоклеточный или базально-клеточный рак кожи в анамнезе или на момент лечения;
• ■ диспластические меланоцитарные невусы;
• ■ детский возраст (для ПУВА-терапии);
• ■ беременность и кормление грудью (для ПУВА-терапии).

Относительные противопоказания к фототерапии

• ■ сопутствующая иммуносупрессивная терапия (в том числе циклоспорином);
• ■ предраковые заболевания кожи;
• ■ применение других фотосенсибилизирующих препаратов и средств (в том числе пищевых продуктов и косметических средств);
• ■ тяжелые повреждения кожи солнечным светом или УФ-излучением;
• ■ возраст менее 7 лет;
• ■ пузырчатка, буллезный пемфигоид;
• ■ катаракта или отсутствие хрусталика (для ПУВА-терапии);
• ■ лечение в прошлом мышьяком или ионизирующим излучением;
• ■ выраженная дисфункция печени и почек (для ПУВА-терапии);
• ■ состояния и заболевания, при которых противопоказаны методы физиотерапии;
• ■ низкая комплаентность.

Комбинированная терапия

Фототерапия + топические кортикостероиды

Фототерапия + системные ретиноиды

Фототерапия + метотрексат

Фототерапия + наружная терапия

Фототерапия + аналоги витамина D 3

Комбинированное применение фототерапии и ацитретина

Фототерапия и системные ретиноиды оказывают синергическое действие, поэтому их комбинирование может улучшить результаты лечения тяжелых и резистентных форм псориаза, в том числе эритродермической, пустулезной и ладонноподошвенной. Данная комбинация может также оказаться полезной в случаях недостаточной эффективности или отсутствия эффекта от применения фототерапии и ретиноидов в виде монотерапии.

В практике ретиноиды комбинируют с различными методами фототерапии УФВ-терапией, ПУВА-терапией с пероральным применением фотосенсибилизаторов, ПУВА-ваннами.

Комбинированная терапия имеет ряд преимуществ по сравнению с монотерапией, в частности, позволяет повысить эффективность лечения (особенно при выраженных явлениях гиперкератоза), снизить курсовое количество процедур и суммарную дозу облучения, уменьшить канцерогенный потенциал фототерапии. Кроме того, комбинированное лечение способствует минимизации побочных эффектов ретиноидов, поскольку в отличие от монотерапии предусматривает использование более низких доз препаратов.

Следует учитывать, что ацитретин способен вызывать увеличение десквамации и уменьшение толщины рогового слоя эпидермиса, что в свою очередь может привести к увеличению проникновения УФ-света через измененную кожу и повышению риска развития эритемы. Поэтому в начальной фазе комбинированной терапии разовые дозы ацитретина и УФ-облучения должны быть ниже доз, применяемых при монотерапии, а режим повышения доз облучения — более осторожным, что позволит избежать развития нежелательных фототоксических реакций.

Ацитретин, как правило, назначают за 7–14 дней до начала фототерапии, реже одновременно с ней, в дозе 10–35 мг в сутки (обычно 25 мгсут или 0,3–0,5 мгкг в сутки). Облучение начинают в зависимости от индивидуальной чувствительности пациента с дозы, составляющей 30–50% от МЭД или МФД. В дальнейшем разовую дозу повышают на 10–30% от МЭД или МФД. При появлении слабой эритемы дозу облучения не повышают, а в случае развития выраженной эритемы и болезненности кожи делают перерыв в лечении.

Перед назначением ацитретина больным, получающим УФВ или ПУВА-терапию в виде монотерапии, дозу облучения уменьшают на 50%. При переводе на комбинированное лечение больных, получающих монотерапию высокими дозами ацитретина, суточную дозу препарата снижают до 10–35 мгсут, а УФ-облучение начинают с дозы, составляющей 50% от дозы, назначаемой при монотерапии.

Системная терапия больных псориазом

Выбор метода системной терапии зависит от клинической формы, стадии, распространенности псориатического процесса, возраста и пола больного, наличия сопутствующей патологии и эффективности предшествующей терапии. Общепринятые средства системной терапии (метотрексат, ретиноиды, циклоспорин и др.) назначаются преимущественно в период прогрессирования заболевания. В последующем, в тяжелых случаях, проводится поддерживающая терапия под контролем клинико-лабораторных показателей в течение нескольких месяцев, реже лет. В настоящее время для лечения тяжелых форм псориаза используются средства, полученные с помощью биотехнологических методов, так называемые генно-инженерные биологические препараты. Другие методы терапии (дезинтоксикационные, десенсибилизирующие, антигистаминные препараты, витамины, плазмаферез и др.), широко используемые в отечественной медицинской практике для лечения псориаза, следует назначать лишь по соответствующим показаниям.

Метотрексат в терапии больных псориазом

Метотрексат применяют при тяжелых формах заболевания вульгарном псориазе, резистентном к проводимой терапии, пустулезном псориазе, псориатической эритродермии, псориатическом артрите.

Механизм действия

Метотрексат (4-дезокси — 4-амино — 10-метилфолиевая кислота) — цитостатическое средство группы антиметаболитов. Конкурентно ингибируя фермент дигидрофолатредуктазу, он блокирует превращение дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту и действует как антагонист фолиевой кислоты. Препарат ингибирует синтез нуклеиновых кислот, репарацию ДНК и клеточный митоз.

Дозы и схемы применения

Лечение метотрексатом предполагает регулярное врачебное наблюдение и контроль лабораторных показателей, особенно на начальных этапах. Пациентов следует информировать о ранних проявлениях нежелательных эффектов, при возникновении которых необходимо проведение дополнительного обследования. Начальная доза препарата при парентеральном применении составляет 10–20 мгнед., при необходимости она может быть увеличена до 30 мгнед. При приеме внутрь назначается либо по 5–7,5–10–15 мгнед. однократно, либо по 2,5–5 мг через каждые 12 ч. 2–3 раза в неделю. После достижения терапевтического эффекта возможна поддерживающая терапия в минимальной эффективной дозе (не более 22,5 мгнед.).

Побочные реакции/безопасность

Органы кроветворения

лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения, анемия, гипо-гаммаглобулинемия.

Желудочно-кишечный тракт

• ■ тошнота, рвота, снижение аппетита, язвенный стоматит, гингивит, фарингит, панкреатит, повышение активности печеночных трансаминаз, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение, перфорация. Нервная система и органы чувств
• ■ головная боль, сонливость, нарушение зрения, афазия, судороги, парезы, конъюнктивит.

Мочеполовая система

нефропатия, цистит, нарушение функции почек (азотемия, гематурия, гиперурикемия), нарушение овогенеза и сперматогенеза, дисменорея, олигоспермия, аномалии развития плода.

Аллергические реакции

лихорадка, озноб, зуд, крапивница, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилаксия.

Сердечно-сосудистая и дыхательная системы

интерстициальная пневмония, фиброз легких, перикардиальный выпот, тампонада сердца.

Другие

■ васкулит, бледность кожных покровов, алопеция, фотосенсибилизация, сахарный диабет, артралгия, миалгия, импотенция, снижение либидо, гинекомастия, остеопороз, снижение устойчивости к инфекциям.

Противопоказания/ограничения

• ■ повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• ■ беременность и кормление грудью;
• ■ тяжелое угнетение костномозгового кроветворения;
• ■ тяжелая почечная недостаточность;
• ■ тяжелая печеночная недостаточность.

С осторожностью

• ■ инфекционные заболевания (бактериальные, вирусные, грибковые, паразитарные);
• ■ хроническая почечная недостаточность;
• ■ асцит;
• ■ дегидратация;
• ■ подагра, уратный нефролитиаз;
• ■ эрозивно-язвенные поражения слизистой желудочно-кишечного тракта;
• ■ предшествующая химио- или лучевая терапия;
• ■ астения;
• ■ иммунодефицитное состояние.

Взаимодействие (табл. 6)

Таблица 6 Взаимодействие метотрексата с другими препаратами Фолиевая кислота может снизить эффективность препарата. Следует соблюдать осторожность при применении метотрексата в сочетании с гепатотоксичными средствами и алкоголем.

Передозировка

Токсические сывороточные уровни метотрексата составляют 10 –8 мольл для костного мозга и 5×10 –9 мольл для эпителия желудочно-кишечного тракта. В случае передозировки необходимо немедленно (даже при малейшем подозрении на интоксикацию) начать введение специфического антидота, кальция фолината (лейковорина) в дозе 20 мг (10 мгм 2 ) парентерально (внутримышечно или внутривенно) или внутрь.

Препарат следует вводить как можно быстрее (предпочтительно в течение 4 ч.). Чем больше интервал между приемом метотрексата и введением кальция фолината, тем менее эффективен антидот. Гидратация и ощелачивание мочи препятствуют осаждению метотрексата и его метаболитов в почках. Необходимо тщательно контролировать токсические эффекты, особенно со стороны крови. В случае передозировки, связанной с дисфункцией почек, может потребоваться гемодиализ.

Таблица 7. Контроль лабораторных показателей во время лечения метотрексатом

Особые указания

• ■ В случаях когда один из партнеров применял метотрексат, следует избегать зачатия (в течение не менее 3 мес. после лечения).
• ■ Для своевременного выявления побочных эффектов необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов) сначала через день, потом каждые 3–5 дней в течение одного месяца, затем 1 раз в 7–10 дней, в период ремиссии — 1 раз в 1–2 нед., функцию печени (активность «печеночных» трансаминаз) и почек (азот мочевины, креатинкиназа иили креатинин сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгенографию органов грудной клетки (табл. 7). Лечение высокими дозами метотрексата необходимо проводить под контролем его концентрации в плазме и pH мочи (перед каждым введением препарата и каждые 6 ч. в случаях применения кальция фолината в качестве антидота). Концентрацию метотрексата в плазме необходимо поддерживать ниже 0,05 мкмольл, а pH — выше 7,0 (чтобы свести к минимуму риск нефропатии в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче).
• ■ После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсических эффектов рекомендуется применение кальция фолината.
• ■ Перед каждым применением препарата необходимо проводить осмотр полости рта больного на наличие изъязвлений.
• ■ При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного.
• ■ Применение метотрексата может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в том числе к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного лечения метотрексатом (обычно в течение 2 лет и более) или достижения общей кумулятивной дозы препарата 1,5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Риск гепатотоксического эффекта возрастает при наличии отягощенного сопутствующего анамнеза (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и в старческом возрасте.
• ■ Для оценки функционального состояния печени наряду с биохимическими исследованиями при необходимости проводят ее биопсию (перед началом или через 2–4 мес. после начала лечения, при общей кумулятивной дозе 1,5 г и после получения больным каждых последующих 1–1,5 г). При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой степени обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 мес. Небольшие гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), иногда наблюдающиеся у больных в начале курса лечения, не являются основанием для отказа или прекращения терапии, но указывают на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата.
• ■ При лечении метотрексатом не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению и самостоятельно использовать лампу УФО, поскольку возможно развитие реакции фотосенсибилизации.
• ■ Больным, получающим метотрексат, необходимо отказаться от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 мес. до 1 года после приема препарата. Другим членам семьи, проживающим с пациентом, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита, а также необходимо избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.
• ■ Показаниями к отмене метотрексата и проведению дополнительного обследования являются острая одышка, кашель и тяжелые инфекции, анемия, снижение числа лейкоцитов или тромбоцитов, трехкратное увеличение активности аминотрансфераз, повышение уровня креатинина.

Комбинированная терапия

Метотрексат + фототерапия

В отдельных исследованиях указывается на возможность повышения эффективности лечения метотрексатом при комбинации его с УФВ- или ПУВА-терапией. Специфические побочные эффекты такой комбинированной терапии не установлены, поскольку требуется длительное наблюдение. Имеется описание развития повышенной фототоксичности при комбинации метотрексата с ПУВА-терапией, которое не наблюдалось при применении препарата в комбинации с УФВ-терапией.

Ацитретин

Ацитретин – синтетический ароматический аналог ретиноевой кислоты. Препарат применяют для лечения тяжелых форм псориаза, в том числе псориатической эритродермии, локализованного или генерализованного пустулезного псориаза, а также при наличии множественных (или больших по размеру) бляшек с выраженной инфильтрацией при отсутствии эффекта от других методов лечения.

Механизм действия

Ацитретин нормализует процессы пролиферации, дифференцировки и кератинизации клеток эпидермиса. Дозы и схемы применения Препарат рекомендуется применять 1–2 раза в сутки во время еды или с молоком. Начальная доза ацитретина составляет 0,3–0,5 мгкг массы тела в сутки; длительность приема — 6–8 нед. Оптимальную необходимую дозу препарата подбирают с учетом достигнутого результата. При адекватном дозировании у пациентов отмечается небольшая сухость губ, которая может служить полезным клиническим показателем. Продолжительность курса лечения и доза ацитретина зависят от тяжести заболевания и переносимости препарата. Поддерживающая терапия обычно не рекомендуется. Вопрос о ее назначении следует решать индивидуально.

Применение в детском возрасте

Учитывая возможность развития тяжелых побочных явлений, при длительном лечении следует тщательно сопоставить возможный риск с ожидаемым терапевтическим эффектом. Ацитретин нужно назначать только при неэффективности всех других методов лечения. Суточная доза зависит от массы тела и составляет около 0,5 мгкг. В некоторых случаях на ограниченное время могут потребоваться более высокие дозы — до 1 мгкг в сутки (но не более 35 мгсут.).

Побочные реакции/безопасность

Побочные реакции отмечаются у большинства больных, применяющих ацитретин. Однако они обычно исчезают после уменьшения дозы или отмены препарата. Иногда в начале лечения наблюдается обострение симптомов заболевания.

Самыми частыми побочными реакциями являются симптомы гипервитаминоза А, например сухость губ, которую можно устранить применением жирного крема; хейлит и трещины в уголках рта, сухость и воспаление слизистых оболочек и переходного эпителия; иногда — носовые кровотечения, ринит и офтальмологические нарушения (ксерофтальмия, конъюнктивит), а также непереносимость контактных линз; редко — язвы роговицы. Могут наблюдаться жажда, стоматит, гингивит, нарушение вкусовых ощущений, вульвовагинит, вызванный Candida albicans, истончение и шелушение кожи по всему кожному покрову, особенно на ладонях и подошвах.

Описаны случаи дерматита, экземы и зуда, выпадения волос, ломкости ногтей и паронихии, изменений структуры волос, периферических отеков и приливов. Редко развиваются реакции фотосенсибилизации, желудочно-кишечные расстройства, гепатит, желтуха, временное и обратимое повышение активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы. После отмены ацитретина эти побочные реакции, как правило, обратимы.

Имеются отдельные сообщения о возникновении головной боли, хотя повышение внутричерепного давления отмечается редко. При появлении сильной головной боли, тошноты, рвоты и нарушении зрения ацитретин нужно немедленно отменить, а больного направить к невропатологу. Иногда отмечается нарушение темновой адаптации. Могут возникнуть боли в мышцах, костях и суставах. Поддерживающая терапия может приводить к увеличению уже имевшихся гиперостозов позвоночника, появлению новых гиперостозов и кальциноза мягких тканей.

При лечении большими дозами ацитретина иногда возникает обратимое повышение количества триглицеридов и содержания холестерина сыворотки, особенно у больных группы высокого риска (с нарушениями липидного обмена, сахарным диабетом, ожирением, алкоголизмом). Если такие нарушения персистируют, нельзя исключить наличие повышенного риска атерогенеза. Профилактикалечение побочных реакций (табл. 8) При возникновении побочных реакций следует откорректировать дозу или разделить ее на два приема.

Таблица 8. Профилактика побочных реакций

Противопоказания/ограничения

• ■ Гиперчувствительность к ацитретину и другим компонентам препарата.
• ■ Тяжелая печеночная недостаточность.
• ■ Тяжелая почечная недостаточность.
• ■ Гиперлипидемия.
• ■ Репродуктивный возраст у женщин беременность, кормление грудью, желание иметь детей и отсутствие уверенности в том, что пациентка будет пользоваться методами контрацепции в течение 2 лет после прекращения лечения.

С осторожностью

• ■ сахарный диабет;
• ■ панкреатит в анамнезе.

Взаимодействие

• ■ Поскольку ацитретин, как и тетрациклины, могут вызывать повышение внутричерепного давления, их одновременное применение противопоказано.
• ■ Ацитретин нарушает связывание фенитоина с белками плазмы.
• ■ Сочетанное применение ацитретина с витамином А и другими ретиноидами не рекомендуется.
• ■ Комбинированное применение ацитретина и метотрексата противопоказано в связи с увеличением риска развития гепатита.
• ■ Ацитретин может уменьшать контрацептивный эффект прогестерона в низких дозах.

Передозировка

При острой передозировке наблюдается клиническая картина острого гипервитаминоза А головная боль, тошнота иили рвота, утомляемость, раздражительность, зуд и др. В случае передозировки необходимо прекратить прием препарата, контролировать жизненно важные показатели, функцию печени и почек, электролиты. Ацитретин характеризуется низкой острой токсичностью. Возникающие побочные реакции обычно обратимы и проходят после отмены препарата.

Беременность

Ацитретин высоко тератогенен. Риск рождения ребенка с пороками развития особенно высок, если ацитретин применяют до или во время беременности вне зависимости от дозы и продолжительности терапии. Действие ацитретина на плод всегда сопряжено с риском врожденных пороков развития.

Ацитретин противопоказан любой женщине, способной к деторождению, если только не выполняется каждое из следующих условий:

• • больная страдает тяжелым нарушением ороговения, резистентным к стандартным видам лечения,
  • можно быть уверенным в том, что больная понимает и выполняет указания врача,
  • больная в состоянии аккуратно и беспрерывно применять предусмотренные противозачаточные средства,
  • абсолютно необходимо, чтобы каждая женщина, способная к деторождению, применяла эффективные противозачаточные средства без перерывов в течение 4 нед. до начала лечения, в процессе лечения и в течение 2 лет после завершения лечения ацитретином,
  • терапия не должна начинаться ранее 2-го или 3-го дня следующего нормального менструального цикла,
  • за 2 нед. до начала лечения должен быть получен отрицательный результат обследования на беременность. Во время лечения рекомендуется проводить дополнительные обследования на беременность не реже 1 раза в месяц,
  • до начала лечения ацитретином врач должен подробно, устно и письменно проинформировать женщин, способных к деторождению, о необходимых мерах предосторожности, опасности формирования очень тяжелых пороков развития плода и возможных последствиях наступления беременности во время лечения препаратом или в течение 2 лет после его окончания,
  • те же самые эффективные и непрерывные противозачаточные меры должны применяться каждый раз при повторении курса лечения, независимо от его продолжительности, и соблюдаться в течение 2 лет после окончания курса,
  • если несмотря на все принятые меры предосторожности, во время лечения ацитретином или в течение 2 лет после его окончания наступит беременность, существует большой риск тяжелых пороков развития плода (например, грыжи головного мозга).

Особые указания

• ■ Женщины детородного возраста в ходе лечения ацитретином не должны употреблять алкоголь, поскольку имеются клинические данные о том, что при одновременном приеме ацитретина и алкоголя в организме может образовываться этретинат. Механизм этого метаболического превращения не установлен. Приема этанола следует избегать на протяжении 2 мес. после прекращения терапии ацитретином.
• ■ Женщинам детородного возраста нельзя переливать кровь от больных, получающих ацитретин. Во время лечения ацитретином и в течение года после его завершения донорство крови запрещено.
• ■ Следует контролировать функцию печени до начала лечения и каждые 1–2 нед. в процессе лечения (табл. 9). Если функция печени не нормализуется или ухудшается, препарат следует отменить. В этих случаях рекомендуется продолжать контроль за функцией печени на протяжении, по крайней мере, еще 3 месяцев.
• ■ Необходимо контролировать уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, особенно у больных группы риска (нарушения липидного обмена, сахарный диабет, ожирение, алкоголизм) и при длительном лечении.
• ■ У больных сахарным диабетом ацитретин может улучшать или ухудшать толерантность к глюкозе, поэтому на ранних этапах лечения концентрацию глюкозы в крови следует определять чаще обычного.
• ■ Взрослым, получающим длительную терапию ацитретином, следует регулярно проводить соответствующие обследования для исключения аномалий окостенения. При возникновении таких нарушений следует обсудить с больным вопрос о продолжении лечения, тщательно соотнеся возможный риск и пользу от применения препарата. У детей нужно внимательно следить за параметрами роста и развитием костей.
• ■ Из-за возможности нарушения ночного зрения больных следует предупреждать о необходимости проявления осторожности при вождении автомобиля или работе с машинами и механизмами в ночное время. Следует проводить тщательный мониторинг зрения больного.

 

Таблица 9 Контроль лабораторных показателей во время лечения ацитретином

Комбинированная терапия

Ацитретин + фототерапия

У больных вульгарным псориазом можно добиться повышения эффективности лечения ретиноидами путем их комбинации с УФВ- или ПУВА-терапией. Следует учитывать, что при комбинированном лечении из-за увеличения проникновения УФ-излучения через измененный роговой слой значительно возрастает риск развития эритемы. В связи с этим дозирование УФ-облучения должно осуществляться более осторожно, чем при проведении монотерапии.

Циклоспорин

Циклоспорин — иммуносупрессивный препарат, представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Препарат используют для лечения тяжелых форм псориаза и или в случаях неэффективности или невозможности проведения других методов системной терапии. При псориатической эритродермии и пустулезном псориазе опыт применения циклоспорина, как и других системных средств, ограничен. Учитывая отсутствие альтернативных препаратов, терапия циклоспорином в таких случаях возможна и часто приводит к положительным результатам.

Механизм действия

Циклоспорин является селективным иммунодепрессантом, ингибирующим кальцийневрин лимфоцитов в фазе G0 и G1 клеточного цикла. Это приводит к подавлению активации Т-лимфоцитов и антигензависимому высвобождению цитокинов, включая IL-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Препарат действует на лимфоциты специфично и обратимо, не подавляет гемопоэз и не влияет на функционирование фагоцитирующих клеток.

Дозы и схемы применения

Начальная доза составляет 2,5–3 мгкг в сутки в 2 приема (утром и вечером). Если после 4 нед. лечения улучшения не отмечается, дозу можно увеличить до 5 мгкг в сутки при отсутствии клинически значимых отклонений лабораторных показателей. У некоторых больных оправдано назначение более высокой начальной дозы (5 мгкг в сутки). Применение препарата должно быть прекращено, если не достигнут удовлетворительный ответ после 6 нед. лечения дозой 5 мгкг в сутки. При достижении удовлетворительного клинического результата циклоспорин отменяют, а при последующем обострении назначают в предыдущей эффективной дозе. В некоторых случаях может потребоваться длительная поддерживающая терапия.

Короткие курсы

Короткий курс лечения продолжают до тех пор, пока не будет достигнут адекватный терапевтический эффект (до 16 нед.), после чего циклоспорин отменяют. Препарат следует отменять постепенно, снижая его дозу на 1 мгкг в неделю в течение 4 нед. или на 0,5–1 мгкг каждые 2 нед.

Поддерживающая терапия

Поддерживающую терапию циклоспорином у больных псориазом проводят при невозможности назначения альтернативных средств. В этих случаях следует учитывать высокий риск развития побочных реакций, включая возникновение злокачественных опухолей кожи (особенно у больных, получавших ранее ПУВА-терапию в высокой кумулятивной дозе — 1000 Дж/см 2 ), и лимфомы. Поддерживающую терапию циклоспорином проводят в минимально эффективной дозе в течение 2 лет. При завершении лечения циклоспорин отменяют постепенно, медленно уменьшая дозу препарата.

Побочные реакции/безопасность

Побочные реакции при приеме циклоспорина обычно имеют дозозависимый характер.

• Почки/артериальное давление (АД) Повышение уровня сывороточного креатинина, уровня азота мочевины крови, гипомагниемия, гиперкалиемия, повышение уровня мочевой кислоты, артериальная гипертензия, отеки, гемолитический уремический синдром.
• Печень/желудочно-кишечный тракт Расстройства желудочно-кишечного тракта, тошнота, диарея, метеоризм, повышение уровня билирубина, повышение активности аминотрансфераз, панкреатит, гиперплазия десен.
• Злокачественные опухоли При лечении циклоспорином, как и другими иммуносупрессивными средствами, повышается риск развития лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных опухолей, особенно кожи. Частота их возникновения, главным образом, зависит от степени иммуносупрессии, особенно при комбинированном применении циклоспорина с другими иммуносупрессивными методами (фототерапия, лечение метотрексатом).
• Другие Парестезии (чувство жжения в кистях и стопах), миалгии, головная боль, тремор, гипертрихоз, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, кожная сыпь, обратимая дисменорея, судороги, увеличение массы тела, гипергликемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, ишемическая болезнь сердца, двигательная полинейропатия, нарушение зрения, ухудшение слуха, центральная апраксия, миопатия.

Беременность/кормление грудью

Опыт применения циклоспорина у беременных женщин свидетельствует об отсутствии тератогенности, однако он пока ограничен. Поэтому циклоспорин может быть использован во время беременности только в том случае, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода. Циклоспорин проникает в грудное молоко. Препарат не следует назначать женщинам во время кормления грудью.

Профилактика и лечение побочных реакций

Побочные эффекты циклоспорина обычно зависят от дозы и уменьшаются при ее снижении. При возникновении побочных реакций рекомендуется принимать меры для их купирования. При увеличении уровня сывороточного креатинина на 30% и более по сравнению с исходным значением следует обеспечить достаточное потребление больным жидкости. Когда уровень сывороточного креатинина увеличивается на 30–50% (даже в пределах нормы), дозу препарата снижают минимум на 25% и повторно определяют содержание креатинина в сыворотке крови в течение 30 дней. Если оно остается повышенным на 30% и более, циклоспорин отменяют. Когда уровень креатинина увеличивается более чем на 50%, дозу препарата снижают, по крайней мере, в 2 раза. В этих случаях контроль концентрации креатинина осуществляют в течение 30 дней. Если она остается повышенной на 30% и более по сравнению с исходной, лечение циклоспорином прекращают.

Если развивается артериальная гипертензия (систолическое АД 160 мм рт. ст. или диастолическое АД 90 мм рт. ст. при двух измерениях подряд), следует начать или усилить антигипертензивную терапию. Целесообразно применение антагонистов кальция, в частности, амлодипина (5–10 мгсут.), нифедипина (возможно развитие гиперплазии десен) или исрадипина (2,5–5 мг сут.). Однако препараты этой группы могут вызывать увеличение концентрации циклоспорина. Терапия ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II повышает риск развития гиперкалиемии. Если несмотря на лечение антагонистами кальция, систолическое АД остается выше 160 мм рт. ст., дозу циклоспорина следует снизить на 25%. Если и это не приводит к нормализации АД, лечение циклоспорином прекращают.

При гипомагниемии назначают препараты магния (начальная доза 200 мгсут., при необходимости ее увеличивают). Если переносимость и эффективность циклоспорина в остальном хорошие, а неврологические расстройства, связанные со снижением уровня магния, отсутствуют, дополнительные меры не требуются.

При гиперкалиемии рекомендуют снижение потребления калия с пищей и достаточное потребление жидкости (2–3 л в сутки). Если эти меры не приводят к адекватному ответу, дозу циклоспорина снижают на 25%.

При гиперурикемии рекомендуются диета с низким содержанием пуринов и достаточное потребление жидкости (2–3 л в день). Если гиперурикемия сохраняется, дозу снижают на 25%. При отсутствии улучшения препарат отменяют.

При увеличении сывороточного уровня аминотрансфераз или уровня общего билирубина более чем в 2 раза по сравнению с нормой следует снизить дозу препарата на 25% и повторить анализ показателей функции печени в течение 30 дней. Если они остаются повышенными, циклоспорин следует отменить.

В случае увеличения уровня липидов в крови (холестерин иили триглицериды) рекомендуется соблюдение диеты с низким потреблением холестерина и жиров. Если нарушения липидного обмена сохраняются, препарат или отменяют, или уменьшают его суточную дозу в зависимости от выраженности гиперлипидемии и риска для пациента. Рекомендуется тщательное наблюдение пациентов, которые получают лечение циклоспорином и статинами, с определением активности креатинфосфокиназы в сыворотке крови с целью раннего выявления признаков миопатии и своевременного снижения дозы или, при необходимости, отмены препарата.

Если развивается гиперплазия десен, необходимо более тщательное соблюдение гигиены полости рта. В зависимости от ее выраженности и прогрессирования могут быть рекомендованы снижение дозы или отмена циклоспорина.

Противопоказания/ограничения

• ■ гиперчувствительность;
• ■ злокачественные новообразования;
• ■ неконтролируемая артериальная гипертензия;
• ■ инфекционные заболевания, не поддающиеся адекватной терапии.

С осторожностью

• ■ почечная и печеночная недостаточность;
• ■ гиперкалиемия;
• ■ гиперурикемия;
• ■ одновременный прием нефротоксичных или других системных иммуносупрессивных средств;
• ■ одновременная фототерапия;
• ■ одновременное применение системных ретиноидов или терапия ретиноидами в течение последних 4 нед. до назначения циклоспорина;
• ■ предшествующая длительная терапия метотрексатом;
• ■ беременность, кормление грудью;
• ■ вакцинация живыми вакцинами;
• ■ предраковые поражения кожи;
• ■ алкоголизм;
• ■ эпилепсия.

Взаимодействие

Повышение уровня циклоспорина возможно при применении следующих препаратов: Антагонисты кальция (дилтиазем, никардипин, нифедипин, верапамил, мибефрадил), амиодарон, антибиотики-макролиды (эритромицин, кларитромицин и др.), доксициклин, гентамицин, тобрамицин, тикарциллин, хинолоны (ципрофлоксацин), кетоконазол и в меньшей степени флуконазол и итраконазол, пероральные контрацептивы, андрогенные стероиды (норэтистерон, левоноргестрел, метилтестостерон, этинилэстрадиол), даназол, аллопуринол, бромокриптин, метилпреднизолон (в высоких дозах), ранитидин, циметидин, метоклопрамид, пропафенон, ингибиторы протеаз (например, саквинавир), ацетазоламид, амикацин, статины (в частности, аторвастатин и симвастатин), производные дезоксихолевой кислоты (урсодеоксихолевая кислота), грейпфрутовый сок.

Снижение уровня циклоспорина возможно при применении следующих препаратов: Карбамазепин, фенитоин, барбитураты, метамизол, рифампицин, октреотид, тиклопидин, нафциллин, пробукол, троглитазон, сульфадимидин и триметоприм внутривенно, зверобой.

Усиление нефротоксичности может иметь место при одновременном назначении следующих препаратов: Аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин), амфотерицин В, триметоприм и сульфаметоксазол, ванкомицин, ципрофлоксацин, ацикловир, мелфалан, нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак, напроксен, сулиндак).

При применении этих препаратов рекомендуется чаще определять уровень сывороточного креатинина и при необходимости снижать их дозы. Значительное, но обратимое снижение функции почек возможно при сочетанном применении фибратов (безафибрата и фенофибрата).

При одновременном лечении статинами возможно ухудшение миопатии, поэтому следует тщательно взвешивать возможный риск.

При лечении циклоспорином возможно повышение уровня некоторых препаратов в результате снижения их клиренса, в частности, дигоксина, колхицина, преднизолона, некоторых статинов (например ловастатина) и диклофенака. Причина, по-видимому, заключается в снижении эффекта «первого прохождения» (угроза повреждения почек).

Другие взаимодействия

• ■ повышение риска гиперплазии десен при сочетанном применении нифедипина;
• ■ усиление иммуносупрессии и увеличение риска развития опухолей при сочетанном применении других иммуно-супрессивных средств или онкогенных препаратов;
• ■ снижение эффективности вакцинации;
• ■ уменьшение эффективности контрацептивов, содержащих прогестерон;
• ■ увеличение риска развития судорог при применении высоких доз преднизона, преднизолона и метилпреднизолона.

Передозировка

В случаях передозировки следует приостановить применение циклоспорина, при необходимости провести мероприятия по выведению препарата из организма (например, промывание желудка). Больным назначается симптоматическая терапия. Рекомендуется контроль жизненно важных показателей, функции почек, печени, электролитов, по показаниям — консультации соответствующих специалистов.

Особые указания

Лечение циклоспорином должно осуществляться врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии и обладающими возможностью обеспечить адекватное наблюдение за больным регулярное физикальное обследование, измерение АД, контроль лабораторных показателей (табл. 10).

Таблица 10 Контроль лабораторных показателей во время лечения циклоспорином

Опыт применения циклоспорина у пожилых людей ограничен. После 50 лет при терапии циклоспорином значительно увеличивается риск развития почечной недостаточности. Таким больным необходим тщательный контроль функции почек. Циклоспорин может повышать риск развития различных бактериальных, паразитарных, вирусных и грибковых инфекций. Увеличение частоты развития инфекционных заболеваний наблюдалось у больных псориатическим артритом, которые наряду с циклоспорином получали другие иммуносупрессивные средства. Содержание этанола в капсулах препарата составляет 12,7 об. % (капсулы 100 мг содержат 0,1 г этанола). Следует соблюдать осторожность при использовании циклоспорина у пациентов с заболеваниями печени, эпилепсией или поражением головного мозга, а также у лиц, злоупотребляющих алкоголем, беременных женщин и детей.

Циклоспорин обычно не рекомендуется назначать после длительной терапии метотрексатом или ретиноидами. При наличии соответствующей аппаратуры целесообразно проводить измерение уровня циклоспорина в крови больных, результаты которого являются одним из факторов, определяющих режим дозирования, и рассматриваются во взаимосвязи с клиническими и лабораторными показателями. Во время лечения циклоспорином следует избегать избыточного поступления калия с пищей, не использовать калийсодержащие препараты и калийсберегающие диуретики. Эффективность вакцинации во время лечения циклоспорином может быть снижена. Применение живых ослабленных вакцин не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина и алкоголя. Пациенты, применяющие циклоспорин, не должны одновременно получать ПУВА-терапию или средневолновую УФ-терапию. Больных следует предупреждать о необходимости предохранения от прямого воздействия солнечных лучей.

Биологические препараты

Биологические препараты, созданные с помощью генноинженерных методов, представляют собой моноклональные антитела, применяемые с терапевтической целью. В отечественной медицинской практике для лечения псориаза иили псориатического артрита разрешены к медицинскому применению следующие биологические препараты инфликсимаб (ремикейд), эфализумаб (раптива, адалимумаб (хумира).

Инфликсимаб

Инфликсимаб — селективный антагонист фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), представляющий собой химерные моноклональные антитела IgG 1 , которые на 75% состоят из человеческого и на 25% из мышиного белка. Инфликсимаб быстро связывается и образует устойчивое соединение с обеими формами (растворимой и трансмембранной) человеческого TNF-α и блокирует его взаимодействие со специфическими рецепторами, что способствует разрешению или значительному уменьшению псориатических высыпаний и суставных проявлений заболевания. Инфликсимаб показан для лечения взрослых больных псориазом с тяжелой и среднетяжелой формами заболевания при отсутствии клинического эффекта от применения других системных методов терапии (включая циклоспорин, ацитретин, метотрексат и ПУВА-терапию) либо в случаях непереносимости или наличия противопоказаний к их применению, а также для лечения активного прогрессирующего псориатического артрита.

Механизм действия

Инфликсимаб взаимодействует с растворимой и трансмембранной формами TNF-α. Связывание растворимого TNF-α приводит к нейтрализации его провоспалительной активности.

Дозы и схемы применения

Препарат вводят внутривенно капельно в течение не менее 2 ч. со скоростью не более 2 млмин. под наблюдением медицинского персонала. Для лечения псориаза и псориатического артрита начальная доза инфликсимаба составляет 5 мгкг веса больного. После первого введения препарат вводят в той же дозе через 2, затем — 6 нед. и далее — каждые 8 нед. При отсутствии эффекта в течение 14 нед. (после проведения четырех внутривенных инфузий) продолжать лечение не рекомендуется. Во время внутривенной инфузии и в течение не менее 1–2 ч. после ее окончания пациент должен находиться под наблюдением врача. Во время внутривенного вливания препарата необходимо проводить измерения артериального давления, пульса, частоты дыхательных движений и температуры тела каждые 30 мин.

Побочные реакции/безопасность

В клинических исследованиях побочные реакции отмечались приблизительно у 60% больных, получавших инфликсимаб, и 40% больных, получавших плацебо.

• Инфузионные реакции возникают во время инфузий или в течение 1–2 ч. после нее. К ним относят отек глоткигортани, бронхоспазм, озноб, головную боль, приливы, тошноту, одышку. В клинических испытаниях частота развития инфузионных реакций при применении инфликсимаба составила около 20%, в группе сравнения (плацебо) – около 10%. Примерно 3% пациентов были вынуждены прекратить лечение в связи с развитием инфузионных реакций, которые у всех пациентов были обратимыми (после медикаментозной терапии или без нее).
• Реакции гиперчувствительности замедленного типа в виде артралгии, миалгии, лихорадки и сыпи развиваются у 1% больных псориазом в начале курса лечения. В клинических испытаниях, когда лечение инфликсимабом проводилось повторно спустя 2–4 года после предыдущего курса терапии, у пациентов отмечались побочные реакции (миалгия, артралгия, сопровождающиеся лихорадкой иили сыпью, зуд, отек лица, губ или рук, дисфагия, крапивница, боль в горле иили головная боль), которые развивались спустя 3–12 дней после повторной инфузии.
• Инфекционные осложнения являются наиболее частыми серьезными побочными эффектами. С ними было связано примерно 50% всех зарегистрированных летальных исходов. Имелись случаи развития туберкулеза, включая милиарный туберкулез с внелегочной локализацией, в некоторых случаях с летальным исходом.
• Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания. Отмечены случаи появления или рецидива злокачественного новообразования. Частота развития лимфомы у пациентов, которым проводилось лечение инфликсимабом, была выше, чем ожидаемая частота развития этого заболевания у населения в целом. Частота развития других форм злокачественных новообразований у больных, которым проводилось лечение инфликсимабом, не превышала регистрируемой частоты их у населения в целом.
• Сердечно-сосудистая недостаточность. Описаны случаи прогрессирования сердечно-сосудистой недостаточности на фоне применения инфликсимаба. Имеются редкие сообщения о впервые выявленной сердечно-сосудистой недостаточности, в том числе у больных, не имевших ранее заболеваний сердечно-сосудистой системы.
• Изменения со стороны печени и желчевыводящих путей. Встречаются очень редкие сообщения о появлении желтухи и неинфекционного гепатита, в некоторых случаях имевшего признаки аутоиммунного гепатита, развитии печеночной недостаточности, приведшей к необходимости пересадки печени или фатальному исходу. Причинно-следственной связи между возникновением этих побочных реакций и лечением инфликсимабом не установлено. Наблюдались случаи обострения гепатита В у больных, являвшихся хроническими вирусоносителями (имевших положительную реакцию на НВsAg). При лечении инфликсимабом может наблюдаться слабое или умеренное повышение активности аминотрансфераз без развития выраженного повреждения печени. В большинстве случаев повышение содержания аминотрансфераз носит преходящий характер и протекает бессимптомно. Уменьшение или возврат к исходному уровню этих показателей происходит независимо от того, продолжается или прекращается лечение инфликсимабом или меняется сопутствующая терапия. Повышение активности аланинаминотрансферазы до уровня, равного или превышающего 5-кратное значение верхнего предела нормы, отмечено у 1% пациентов. При применении инфликсимаба описаны отдельные случаи развития демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы, неврита зрительного нерва, эпилептических припадков. У части больных при лечении инфликсимабом появлялись антинуклеарные антитела в сыворотке крови. Описаны случаи обратимого волчаночноподобного синдрома.

Беременность/кормление грудью

Инфликсимаб не рекомендуется применять во время беременности. При проведении лечения препаратом и в течение 6 мес. после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. При назначении инфликсимаба следует прекратить кормление грудью. Грудное вскармливание разрешается не ранее чем через 6 мес. после окончания терапии.

Профилактика и лечение побочных реакций

Для раннего выявления острой инфузионной реакции больного следует тщательно наблюдать во время и в течение как минимум 1–2 ч. после инфузии препарата. При появлении острой инфузионной реакции введение препарата должно быть прекращено. При проведении инфузий инфликсимаба необходимо иметь соответствующее оборудование и медикаменты (адреналин, глюкокортикостероиды для парентерального введения, антигистаминные препараты, аппаратуру для искусственной вентиляции легких). Для предотвращения слабовыраженных и преходящих инфузионных реакций больному перед началом инфузии могут быть назначены антигистаминные препараты — гидрокортизон иили парацетамол.

Противопоказания/ограничения

■ Реакции повышенной чувствительности на инфликсимаб, другие мышиные белки, а также на любой из неактивных компонентов препарата.

■ Тяжелый инфекционный процесс, например, сепсис, абсцесс, туберкулез или иная оппортунистическая инфекция.

■ Сердечная недостаточность — тяжелая или средней степени тяжести.

■ Беременность и грудное вскармливание.

■ Возраст менее 18 лет.

Взаимодействие

Взаимодействие инфликсимаба с другими препаратами специально не изучалось. Одновременное применение с метотрексатом у больных снижает образование антител к инфликсимабу и повышает его концентрацию в плазме.

Передозировка

Однократное введение инфликсимаба в дозах до 20 мгкг не вызывало прямых токсических эффектов. В случае передозировки необходимо наблюдение и немедленное купирование симптомов.

Особые указания

Инфликсимаб при введении может вызвать развитие острых аллергических реакций (немедленного типа) и аллергических реакций замедленного типа. Острые инфузионные реакции могут развиться немедленно или в течение нескольких часов после введения. За больным, получающим инфликсимаб, следует установить наблюдение во время и в течение как минимум 1–2 ч. после инфузии препарата. У некоторых больных могут вырабатываться антитела к инфликсимабу, что ассоциируется с более частым развитием инфузионных реакций. У пациентов, страдающих болезнью Крона, отмечена взаимосвязь образования антител и уменьшения продолжительности эффекта от лечения. Больные, прекратившие прием иммунодепрессантов до или во время лечения инфликсимабом, более подвержены риску образования этих антител.

При развитии тяжелых реакций следует провести симптоматическую терапию, дальнейшее применение препарата должно быть исключено. При увеличении интервала между инфузиями повышается вероятность образования антител к инфликсимабу. При повторном назначении инфликсимаба после продолжительного перерыва в лечении необходимо соблюдать настороженность в отношении появления у больного реакции повышенной чувствительности замедленного типа.

При назначении инфликсимаба пациентам, имеющим в анамнезе указания на злокачественные новообразования, или при решении вопроса о продолжении лечения инфликсимабом пациентов со впервые выявленными новообразованиями следует соблюдать особую осторожность. До начала лечения инфликсимабом больного следует тщательно обследовать для выявления как активного, так и латентного туберкулезного процесса.

Обследование должно включать:

• ■ тщательный сбор анамнеза (наличие в прошлом туберкулеза и или контакта с больными туберкулезом);
• ■ рентгенологическое исследование грудной клетки в двух проекциях;
• ■ проведение туберкулиновой пробы;
• ■ консультация фтизиатра.

При подозрении на наличие туберкулезного процесса применение инфликсимаба следует прекратить до установления диагноза и при необходимости провести соответствующую терапию. Пациента следует информировать о том, что ему необходимо обратиться к врачу в случае появления во время лечения инфликсимабом или после его окончания следующих симптомов кашель, потеря массы тела, субфебрильная температура тела.

Во время лечения и после его окончания за больным следует вести тщательное наблюдение для выявления признаков возможной инфекции. Поскольку элиминация инфликсимаба происходит в течение 6 мес., больной в течение этого периода должен постоянно находиться под наблюдением врача. Лечение инфликсимабом следует прекратить в случае развития у больного тяжелой инфекции, в том числе туберкулеза, сепсиса или пневмонии. Не рекомендуется применять во время лечения инфликсимабом живые вакцины.

В редких случаях возможно развитие аутоиммунного процесса у генетически предрасположенных больных. В случае появления стойкой сыпи, лихорадки, боли в суставах, утомляемости, наличия в крови антител к ДНК лечение инфликсимабом должно быть прекращено. Следует тщательно взвешивать соотношение пользы и риска от применения инфликсимаба у пациентов с ранее существовавшим или недавно появившимся демиелинизирующим заболеванием ЦНС.

Больных с умеренно выраженной недостаточностью кровообращения следует тщательно наблюдать. В случае нарастания симптомов недостаточности кровообращения инфликсимаб следует отменить.

Пациенты с признаками нарушения функции печени должны быть обследованы для выявления заболеваний печени (табл. 11). В случае появления желтухи или повышения активности аланинаминотрансферазы до уровня, превышающего 5-кратное верхнее значение нормы, следует отменить инфликсимаб и провести тщательное обследование.

Таблица 11 Контроль лабораторных показателей во время лечения инфликсимабом

Вирусоносители гепатита В должны быть обследованы до лечения инфликсимабом и постоянно наблюдаться во время лечения с целью своевременного выявления возможного обострения заболевания.

Эффективность и безопасность лечения инфликсимабом детей и подростков в возрасте до 18 лет включительно, страдающих псориатическим артритом и псориазом, не изучены. До получения убедительных данных применять препарат в этих возрастных группах не следует. Специальных исследований по применению инфликсимаба у престарелых, а также у лиц с заболеваниями печени и почек не проводилось. Имеется ограниченный опыт, свидетельствующий о безопасности лечения инфликсимабом больных, подвергшихся артропластике.

Другие методы

Санаторно-курортное лечение Санаторно-курортное лечение рекомендуется проводить в стационарную и регрессирующую стадии заболевания, а также в период ремиссии. Лечение сероводородными водами проводится на курортах Горячий Ключ, Ейск, Пятигорск, Сергиевские минеральные воды, Серноводск, Сочи, Мацеста, Хоста; кремнистыми водами — на курортах Горячинск, Талая; радоновыми водами — на курортах Белокуриха, Молоковка, Пятигорск.

Ошибки в терапии (как не следует лечить больных псориазом)

В терапии распространенных форм псориаза, особенно в стадию прогрессирования или в случаях торпидного течения заболевания, нередко используются глюкокортикостероидные препараты системного действия. Назначение глюкокортикостероидов длительными курсами может привести к генерализации кожного процесса с развитием пустулезного псориаза иили эритродермии, торпидному течению заболевания. Применение системных глюкокортикостероидов показано при лечении псориатического артрита и в редких случаях тяжелого течения заболевания (генерализованный пустулезный псориаз, псориатическая эритродермия). В этих случаях оправдано назначение единичных инъекций (инфузий) кортикостероидов короткого действия с целью купирования остроты процесса.