Психотропные средства. Транквилизаторы, седативные, ноотропные 

Фармакология. Учебное пособие — под ред. Аляутдина Р.Н.

• Антипсихотические средства (нейролептики)
• Антидепрессанты
• Нормотимические средства (соли лития)
• Анксиолитические средства (транквилизаторы)
• Седативные средства
• Психостимуляторы
• Ноотропные средства

Глава 15. Психотропные средства (В.Н. Чубарев)

Психотропные средства — вещества, которые регулируют психи­ческое и эмоциональное состояние человека и применяются при нарушениях психической деятельности. Психотропные средства подразделяются на следую­щие группы:

• Антипсихотические средства (нейролептики)
• Антидепрессанты
• Нормотимические средства
• Анксиолитические средства (транквилизаторы)
• Седативные средства
• Психостимуляторы
• Ноотропные средства

15.3. НОРМОТИМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Нормотимические средства — препараты, нормализующие настрое­ние при мании (антиманиакальное действие) и применяемые для предупрежде­ния развития маниакальной и депрессивной симптоматики при маниакально-деп­рессивном психозе.

Маниакально-депрессивный психоз — биполярное аффективное расстройство, характеризующееся чередованием фаз депрессии и мании со светлыми промежут­ками. Мания проявляется болезненно повышенным возбуждением, чрезмерной веселостью (патологической), чрезмерной физической активностью, ускорени­ем движений и речи. Психическое расстройство, характеризующееся хроничес­кой нестабильностью настроения с частой сменой сниженного и повышенного настроения, неглубокое и выраженное не так резко, как при маниакально-деп­рессивном психозе, называется циклотимией.

Наиболее распространенными нормотимическими средствами являются соли лития и противоэпилептические средства — карбамазепин и вальпроевая кислота.

Механизм действия солей лития до конца не выяснен. Считают, что ионы Li через быстрые натриевые каналы проникают в нейроны, накапливаются там и блокируют трансмембранный транспорт ионов натрия. В итоге нарушаются про­цессы деполяризации мембран нейронов. Кроме того, по некоторым данным ли­тий влияет на обмен моноаминов в ЦНС, нарушает продукцию вторичных мессенджеров — диацилглицерола, инозитолтрифосфата, цАМФ.

Из солей лития наиболее часто используется лития карбонат. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Лечебный эффект разви­вается медленно — через 2-3 нед. Препарат в основном применяется с профилак­тической целью (для предупреждения маниакальной, а также депрессивной фаз) при маниакально-депрессивном психозе, назначается длительное время (годами). Характеризуется более избирательным действием в отношении маниакальной симптоматики, отсутствием выраженного седативного эффекта. В качестве по­бочных эффектов отмечаются тошнота, жажда, полиурия, тремор, мышечная сла­бость. Препарат обладает малой широтой терапевтического действия. Токсическое действие развивается при превышении терапевтической концентрации в 2-3 раза.

В этом случае возникают рвота, атаксия, судороги, возможна коматозная реак­ция. Так как лития карбонат.в основном выводится почками, при нарушении их выделительной функции резко повышается риск развития токсических эффек­тов, вследствие чего лития карбонат противопоказан при патологии почек.

Пролонгированная форма лития карбоната, выпускаемая в виде таблеток с за­медленным высвобождением лития, называется контемнол. Она отличается от лития карбоната низкой гигроскопичностью и слабым раздражающим действи­ем на кишечник. Выпускается также отечественный препарат лития карбоната пролонгированного действия — микалит. Кроме лития карбоната, применяют также лития оксибутират (лития оксибат).

Карбамазепин и натрия вальпроат применяют для профилактики маниакаль­но-депрессивных состояний в сочетании с солями лития при их недостаточной эффективности.

15.4. АНКСИОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Анксиолитические средства (транквилизаторы, от лат. tranqu-illare — спокойствие, покой) — лекарственные средства, устраняющие чувство стра­ха, тревогу, внутреннюю эмоциональную напряженность. Изначально отчетли­вые транквилизирующие свойства были открыты у бензодиазепинов. Однако в последствии оказалось, что подобными свойствами обладают препараты, отно­сящиеся к другим фармакологическим группам, например, нейролептикам, (3-блокаторам и др. Это обстоятельство послужило причиной того, что всем препара­там, обладающим способностью устранять страх, тревогу, напряжение было дано название анксиолитики или анксиолитические средства (от лат. anxius — тре­вожный, находящийся в страхе, и lysis — растворение, устранение).

15.4.1. Производные бензодиазепина

Д и а з е п а м (Сибазон, Седуксен, Валиум, Реланиум), феназепам, хлордиазепоксид (Элениум), медазепам (Мазепам, Рудотель).

БензодиазепиныЪказывают анксиолитическое (транквилизирующее), седативное, снотворное, противосудорожное и миорелаксирующее действие.

Механизм анксиолитического действия бензодиазепинов связан с усилением ГАМК-ергического торможения в центральной нервной системе (см. рис. 11.1).

Комплекс ГАМК_А-рецептор — С1-канал содержит модулирующий бензодиазепиновый рецепторный участок (бензодиазепиновый рецептор), стимуляция которого бензодиазепинами вызывает конформационные изменения ГАМК_А-рецептора, способствующие повышению его чувствительности к ГАМК, и через это — усилению влияния ГАМК на проницаемость мембран нейронов для ионов хлора (чаще открываются хлорные каналы). При этом больше ионов С1~ поступа­ет в клетку, в результате чего возникает гиперполяризация мембраны и тормозит­ся нейрональная активность.

Противосудорожное действие бензодиазепинов связано с подавлением эпилептогенной активности, что также объясняют усилением тормозных ГАМК-ергических процессов в ЦНС. Некоторые препараты этой группы применяются в качестве противоэпилептических средств (см. гл. 12 «Противоэпилептические средства»).

Механизм миорелаксирующего действия бензодиазепинов точно не установ­лен, однако считают, что в развитии этого эффекта играет важную роль угнетение спинальных полисинаптических рефлексов и нарушение их супраспинальной регуляции (центральное миорелаксирующее действие).

Бензодиазепины в небольших дозах оказывают седативное, а при увеличении доз — снотворное действие, потенцируют угнетающее действие на ЦНС средств для наркоза, наркотических анальгетиков, алкоголя (см. гл. 11 «Снотворные сред­ства», гл. 10 «Средства для наркоза»), в больших дозах могут вызвать антероградную амнезию.

Бензодиазепины применяют при невротических и неврозоподобных состоя­ниях, которые сопровождаются страхом, тревогой, а также как седативные (успо­каивающие) и снотворные средства при бессоннице. Бензодиазепины широко используются для премедикации перед хирургическими операциями и введения в наркоз, в качестве противоэпилептических средств и при заболеваниях, сопро­вождающихся повышенным мышечным тонусом.

Бензодиазепины вызывают эйфорию (приятное состояние, повышенное на­строение, ощущение душевного комфорта) — такое изменение эмоционального статуса, которое некоторые пациенты стремятся получить вновь, злоупотребляя препаратами этой группы. При систематическом применении бензодиазепинов формируется лекарственная зависимость (см. гл. 11 «Снотворные средства»). Поэтому при неврозах и бессоннице бензодиазепины следует принимать не бо­лее 3—4 нед. Кроме того, применение бензодиазепинов вызывает привыкание, вследствие чего для достижения того же терапевтического эффекта дозу препара­та приходится постоянно увеличивать.

После прекращения приема препарата может возникнуть синдром отмены. Этот феномен может отмечаться даже у пациентов, принимавших бензодиазепи­ны в течение короткого периода времени. Тревога, депрессия, бессонница, тош­нота, расстройство восприятия могут отмечаться на протяжении нескольких недель и даже месяцев после отмены бензодиазепинов. Для предупреждения синдрома отмены дозы препарата следует снижать постепенно.

Бензодиазепины хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта (явля­ются липофильными соединениями), основное всасывание происходит из две­надцатиперстной кишки. Наиболее быстро всасывается диазепам. Бензодиазе­пины в основном подвергаются биотрансформации в печени. В большинстве случаев бензодиазепины подвергаются окислению, а затем конъюгируют с глюкуроновой кислотой. Многие бензодиазепины метаболизируются в печени до ак­тивных метаболитов, которые имеют большую продолжительность анксиолитического действия, чем исходное вещество. Так, например, диазепам превращается в активный N-дезметилдиазепам, период полуэлиминации которого составляет от 40 до 200 ч. Бензодиазепины и их метаболиты в основном хорошо связываются с белками плазмы крови (на 70-90%) и, будучи липофильными соединениями; в значительных количествах депонируются в жировой ткани. Выводятся главным образом почками, в меньшей степени кишечником в основном в виде метаболи­тов и конъюгатов.

Бензодиазепины различают по продолжительности действия: препараты дли­тельного действия (t_1/2 — 24—48 ч — диазепам, феназепам, хлордиазепоксид), сред­ней (t1_/2 — 6-24 ч — алпразолам, оксазепам) и короткой продолжительности дей­ствия (t_1/2 менее 6ч- мидазолам). Продолжительность действия длительно действующих препаратов (диазепама, хлордизепоксида) связана с образованием активных метаболитов.

Диазепам и феназепам оказывают наиболее сильное анксиолитическое и снотворное действие, причем феназепам превосходит в этом отношении диазепам. Хлордиазепоксид по сравнению с этими препаратами обладает менее выраженным анксиолитическим действием.

Медазепам является «дневным» транквилизатором (седативный и снотвор­ный эффекты, а также миорелаксирующее действие выражены в минималь­ной степени).

Побочные эффекты при приеме бензодиазепинов проявляются в виде сонли­вости, головной боли, нарушении памяти, внимания, координации движений, особенно у пожилых людей. При употреблении бензодиазепинов не рекоменду­ется заниматься деятельностью, требующей повышенного внимания (например, вождением автомобиля).

Бензодиазепины вызывают угнетение ЦНС у новорожденных, проникают в грудное молоко и вызывают седативный эффект. Следствием этого являются труд­ности с кормлением и потеря массы ребенком.

Специфическим конкурентным антагонистом бензодиазепинов является пре­парат флумазенил (см. гл. И «Снотворные средства»).

15.4.2. Производные азаспиродекандиона

Буспирон отличается от других анксиолитиков по механизму действия. Точ­кой его приложения является серотонинергическая система мозга. Буспирон яв­ляется частичным агонистом серотониновых 5-НТ_1А-рецепторов. На бензодиазепиновые рецепторы препарат не влияет и вследствие этого не оказывает (в отличие от бензодиазепинов) стимулирующего эффекта на ГАМК-ергическую систему. Препарат является анксиолитиком без седативной активности. Кроме того, он не обладает противосудорожной и миорелаксирующей активностью. Недостатком препарата является то обстоятельство, что его анксиолитический эффект про­является только через 2 нед от начала приема. Препарат практически не вызы­вает лекарственную зависимость, развитие привыкания к препарату также выра­жено слабо.

15.4.3. Производные других химических групп

Бензоклидина гидрохлорид (Оксилидин), мебикар Бензоклидин в отличие от других транквилизаторов не обладает централь­ными миорелаксирующими свойствами.

Другой особенностью препарата является его способность умеренно блокиро­вать ганглии и адренорецепторы и вызывать гипотензивное действие. Поэтому он может рассматриваться в качестве препарата выбора у больных гипертоничес­кой болезнью и с расстройствами мозгового кровообращения.

Особенностью мебикара является умеренная транквилизирующая актив­ность; он не вызывает центрального миорелаксирующего действия и применяет­ся как «дневной» транквилизатор.

Взаимодействие анксиолитиков с другими лекарственными средствами

Анксиолитики	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
Бензодиазепины	Средства, угнетающие ЦНС	Потенцирование эффектов средств, угнетающих ЦНС
Бензоклидина гидрохлорид	Гипотензивные средства	Усиление действия гипотензивных средств

Основные препараты

Международное непатентован­ное название	Патентованные (торговые) названия	Формы выпуска	Информация для пациента
Диазепам (Diazepamum)	Сибазон, Апаурин, Валиум-рош, Седуксен	Таблетки по 0,002, 0,005 и 0,01 г	Принимать внутрь по 2—10 мг по 3-4 раза в сутки. Пожилым лицам доза внутрь составляет 1,25 мг по 3 раза в сутки. Провизор должен предупредить пациента, что особую осторожность при употреблении бензодиазепинов следует соблюдать лицам, имеющим повышенную чувствительность к этЪй группе препаратов. Длительное (более 3—4 нед) использование бензодиазе­пинов может привести к развитию толерантности, а также вызвать лекар­ственную зависимость. Препараты сни­жают реакцию
Бензоклидина гидрохлорид (Benzoclidini hydrochloridum)	Оксилидин	Таблетки 0,02 и 0,05 г	Начальная доза — 20 мг 3-4 раза в сутки с постепенным увеличением до 60 мг (редко до 500 мг). Курс лечения 15-60 дней. Следует предупредить женщину, осуществляющую грудное вскармлива­ние, что бензоклидин проникает в груд­ное молоко, поэтому в период приема препарата нельзя кормить ребенка гру­дью. Препарат замедляет реакцию

15.5. СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Седативные средства усиливают процессы торможения в ЦНС, при­меняются, главным образом, при вегетососудистых дистониях и неврозах.

Согласно теории нервизма И.П. Павлова, нормальное течение психичес­ких процессов обусловлено равновесием между возбудительными и тормозными

процессами в ЦНС, а также их достаточной для адекватного реагирования на вне­шние раздражители лабильностью. При наличии чрезмерных внешних раздраже­ний возможен срыв нервной деятельности, сопровождающийся преобладанием возбудительных процессов в ЦНС. В таких ситуациях показано назначение се­дативных препаратов. Механизм действия седативных средств заключается в усилении тормозных процессов в ЦНС и таким образом в приведении их в со­ответствие с патологически увеличенными возбудительными процессами. Сре­ди седативных средств выделяют препараты брома и препараты растительного происхождения.

Препараты брома представлены солями брома: калия бромидом и натрия бро­мидом. Препараты обладают умеренным седативным действием, хорошо всасы­ваются из ЖКТ и медленно выводятся из организма (t_1/2 равен 10-12 дням), в ос­новном почками, но также кишечником, потовыми и молочными железами. Препараты брома применяют при неврастении и других неврозах, повышенной раздражительности.

Бромиды при длительном применении кумулируют в организме. Побочные эффекты бромидов, в особенности при длительном применении могут проявлять­ся комплексом патологических реакций, называемых бромизмом. Проявления­ми бромизма являются общая заторможенность, сонливость, нарушение памяти, кожные высыпания. Препарат может также оказывать раздражающее действие на слизистые оболочки, вызывая понос, кашель, конъюнктивит. Для ускорения вы­ведения бромидов из организма назначают большие количества натрия хлорида (до 10—20 г в сутки) и обильное питье.

Более безопасными в применении являются седативные средства раститель­ного происхождения: препараты валерианы лекарственной, пиона, пустырника и др. Они обладают большим терапевтическим действием и практически не вызы­вают серьезных побочных эффектов.

i,Наиболее широко применяют препараты валерианы лекарственной: нас­той корневища с корнями валерианы, настойку валерианы, экстракт валерианы густой. Препараты валерианы оказывают выраженное седативное действие, усиливают действие снотворных средств, оказывают спазмолитическое дейст­вие. Применяют препараты валерианы при неврозах, спазмах гладких мышц внут­ренних органов.

В качестве седативных средств используют также комбинированные препара­ты, содержащие фенобарбитал. Наиболее часто применяют препарат валокор­дину состав которого входят фенобарбитал, этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты, масло мяты перечной, масло хмеля, этиловый спирт. Валокордин оказывает седативное, умеренное сосудорасширяющее и спазмолитическое дей­ствие. Корвалол близок по составу и аналогичен валокордину по действию. Кро­ме валокордина и корвалола применяются близкие по составу и действию комп­лексные препараты: валосердин, новопассит и др.

Сравнивать клиническую эффективность седативных средств довольно слож­но в связи с тем, что на оценку препарата влияет не только состав, входящих в него компонентов, но и субъективная оценка пациентом ценности употребляе­мого препарата. Приверженность к валокордину может способствовать отри­цанию больным терапевтической ценности аналогичного по составу препарата корвалол и, наоборот, если пациент привержен к приему последнего препарата, он субъективно ниже оценивает эффективность валокордина. У лиц с более сла­бым типом нервной системы эффект седативных средств проявляется более яр­ко и наоборот.

Взаимодействие седативных средств с другими лекарственными средствами

Седативные средства	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
Калия бромид,	Хлорид натрия	Усиление выведения ионов брома.
натрия бромид	Барбитураты	Усиление эффектов барбитуратов.

Основные препараты

Название	Формы выпуска	Информация для пациента
Натрия бромид (Natrii bromidum)	Таблетки по 0,5 г	Дозы для взрослых от 0,1 г до 1 г 3-4 раза в день. Дозы для детей зависят от возраста и подбираются врачом индивидуально. При приеме препарата необходимо регулярное опорожнение кишечника, полоскание рта, частый прием душа. Не рекомен­дуется прием препарата при применении глазной желтой ртутной мази. Пациент должен быть про­информирован о внешних признаках проявления симптомов хронической передозировки (бромизма). При появлении характерной кожной сыпи, насморка и т.п. необходимо обратиться за кон­сультацией к врачу

15.7. НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Термин ноотропные средства происходит от двух греческих слов noos — ум, разум, мышление и tropos — стремление. Таким образом, в названии отражена на­правленность действия препаратов этой группы на высшие интегративные функ­ции головного мозга: интеллектуальные и мнестические функции.

Ноотропные средства составляют особую группу нейропсихотропных препаратов, специфический эффект которых определяется способностью улуч­шать процессы памяти и обучения, когнитивные функции, нарушенные при раз­личных заболеваниях и агрессивных воздействиях.

Целый ряд ноотропных средств по химической структуре имеет сходство с ГАМК.

Пирацетам (Ноотропил), производное пирролидона, является цикличес­ким производным ГАМК. Ноотропное действие препарата связано в первую оче­редь с улучшением метаболических процессов в нервной клетке. Препарат повы­шает синтез фосфолипидов и белка, активирует аденилатциклазу, повышает уровень АТФ, усиливает утилизацию глюкозы в мозге, увеличивает микроцир­куляцию, не вызывая при этом сосудорасширяющего действия. Пирацетам про­являет антигипоксические свойства, оказывает умеренное противосудорожное действие.

С пирролидоновым кольцом связывают способность препарата стимулировать рецепторы, которые взаимодействуют с некоторыми нейропептидами (вазопрессин, субстанция Р, АКТГ). Вероятно, что улучшение мнестических функций ноотропила связано с активацией АМРА-рецепторов.

Препарат хорошо всасывается в кишечнике (биодоступность составляет по­рядка 95%), не связывается с белками плазмы крови. В отличие от ГАМК пираце­там достаточно хорошо проходит через гематоэнцефалический барьер, а также другие гистогематические барьеры, в том числе через плацентарный. Он избира­тельно накапливается в тканях коры головного мозга. Выводится преимущественно в неизмененном виде почками. При почечной недостаточности дозу препарата следует корректировать в сторону уменьшения. Действие препарата развивается по­степенно, поэтому он вводится внутрь или парентерально длительно от 1 до 6 мес.

Пирацетам применяется при деменции (слабоумии), развившейся вследствие нарушения мозгового кровообращения и дегенеративных поражений головного мозга (при атеросклерозе сосудов мозга, в постинсультный период, при травмах черепа и т.п.) и других заболеваниях, сопровождающихся снижением памяти, концентрации внимания, в педиатрии при умственной отсталости у детей, а так­же при хроническом алкоголизме для снятия абстинентного синдрома и в комп­лексной терапии эпилепсии. Препарат обычно хорошо переносится. Из побоч­ных эффектов можно отметить возникновение головной боли, тошноты, нервозности, раздражительности, расстройства сна, расстройства функции ЖКТ (диарея, рвота, тошнота).

Существуют комбинированные препараты ноотропных средств с витаминами.

Никотиноил-гамма-аминомасляная кислота (Пикамилон) представляет собой молекулу ГАМК, соединенную с никотиновой кислотой.

Введение никотиновой кислоты в комплекс позволяет получить вазодилатирующий эффект, улучшить мозговое кровообращение и доставку ГАМК в мозг. Кроме того, известно, что никотиновая кислота обладает гиполипидемическим действием, что может оказывать положительное действие при атеросклерозе со­судов мозга. Препарат следует назначать с осторожностью больным с повышенной чувствительностью к никотиновой кислоте. Среди побочных эффектов от­мечаются аллергические реакции, тошнота, головная боль, возбуждение, раздра­жительность.

Благоприятное влияние на метаболические процессы в тканях мозга оказыва­ют гопантеновая кислота (Пантогам) ипиритинол (Пиридитол, Энцефабол). Эти препараты обладают антигипоксическим действием, имеют боль­шую широту терапевтического действия. Пиритинол представляет собой остатки двух молекул витамина В₆, соединенные между собой дисульфидным мостиком, поэтому его следует назначать с осторожностью пациентам с гиперчувствитель­ностью к витамину В₆.

Основные препараты

Международное непатентован­ное название	Патентованные (торговые) названия	Формы выпуска	Информация для пациента
Пирацетам (Piracetamum)	Ноотропил, Церебрил, Пирамем	Таблетки по 0,2, 0,8 и 1,2 г; капсулы по 0,4 г; 20% растворы в ампу­лах по 5 и 15 мл	Препарат назначают взрослым по 0,4 г 3 раза в сутки за 30-40 мин до еды. При необходимости дозу увеличивают. Курс лечения про­должается от 2—3 нед до 2—6 мес. При лечении препаратом реко­мендуется исключить из рациона сладости. Пропущенную дозу сле­дует принять как можно скорее; в дальнейшем следует принимать препарат в обычном режиме