Глава 7. Другие лекарственные средства в психиатрии: психостимуляторы, β-адреноблокаторы, клонидин, дисульфирам, донепезил и такрин

Руководство по психофармакотерапии. Джордж Арана, Джеральд Розенбаум — 2004

• Психостимуляторы
• β-адреноблокаторы
• Клонидин
• Дисульфирам
• Донепезил
• Такрин

Клонидин

Хотя клонидин преимущественно используется как антигипертензивный препарат, его свойства могут быть полезны при лечении некоторых психических заболеваний. Клонидин действует как агонист α₂-рецепторов мозга. Поскольку центральные α₂-рецепторы — это, в основном, ауторецепторы с отрицательной обратной связью, основной эффект клонидина — уменьшение активности центральных норадренергических нейронов, что приводит к различным фармакологическим эффектам, связанным с уменьшением симпатической активности.

Применение клонидина в психиатрии носит экспериментальный характер (табл. 6.7). Аналогично действующие препараты (гуанабенз и гуанфацин) также иногда применяются по психиатрическим показаниям. Клонидин выпускается только в таблетках по 0,1, 0,2 и 0,3 мг.

Таблица 6.7. Применение клонидина в психиатрии

Эффективен с высокой вероятностью

• Абстинентный синдром при отмене опиоидов
• Синдром Жиль де ля Туретта

Исследуется возможность применения

• Мания
• Тревожные расстройства
• Акатизия, вызванная нейролептиками
• Синдром нарушения внимания с гиперактивностью

Фармакология

Клонидин почти полностью всасывается после приема внутрь и через 1-3 часа достигает пикового уровня в плазме крови. Клонидин очень липофильный препарат, легко проникающий через гематоэнцефалический барьер. Примерно половина его метаболизируется в печени, другая — выделяется почками в неизмененном виде. Активные метаболиты неизвестны. Период полувыведения клонидина составляет 9 часов, поэтому его обычно принимают два раза в сутки.

Применение в психиатрии

Абстинентный синдром при отмене опиоидов

По данным ряда контролируемых испытаний, клонидин можно использовать при отмене наркотических препаратов. Клонидин уменьшает выраженность абстинентного синдрома. Вегетативные симптомы купируются намного эффективнее, чем при приеме морфина или плацебо. Однако по сравнению с морфином, симптомы психологической зависимости, такие как тяга к наркотикам, купируются хуже. Седативный и гипотензивный эффекты ограничивают использование клонидина для лечения амбулаторных больных.

Основной препарат, используемый для детоксикации при опиоидной зависимости, — опиоидный препарат пролонгированного действия метадон. [В России применение метадона для лечения опиатной наркомании не разрешено. — Прим. ред.] Обычно при детоксикации метадон назначают по объективным показаниям, таким как повышение артериального давления или тахикардия, расширение зрачков, потливость, гусиная кожа, ринорея или слезотечение. Если имеются хотя бы два из перечисленных симптомов, метадон принимают внутрь по 10 мг каждые 4 часа. Доза, назначаемая в первый день на один прием, во второй день делится на два приема. Затем дозу метадона уменьшают на 5 мг/сутки. При отмене метадона назначают клонидин, начиная с дозы 0,1 мг два-три раза в сутки и увеличивая дозу при необходимости и хорошей переносимости. Иногда требуется принимать препарат более чем три раза в сутки по 0,3 мг. После исчезновения абстинентного синдрома клонидин можно отменить. Для лечения младенцев с синдромом наркотической абстиненции эффективная и нетоксичная доза составляет 3-4 мкг/кг/сутки.

Абстинентный синдром при отмене других препаратов

В небольшом, но хорошо спланированном исследовании было показано, что клонидин неэффективен при абстиненции, вызванной отменой бензодиазепинов как длительного, так и короткого действия. После сообщений, что клонидин эффективен при лечении табачной зависимости, хорошо спланированное исследование не обнаружило каких-либо преимуществ применения клонидина при данном показании.

Синдром Жиль де ля Туретта

Заболевание характеризуется множественными двигательными и голосовыми тиками, которые развиваются в детском возрасте и в последующем становятся хроническими. Характер и выраженность симптоматики сильно различаются как среди больных, так и с течением времени у одного больного. Кроме двигательных и голосовых тиков, возможны затруднение концентрации внимания, импульсивность, навязчивость и компульсии.

В тяжелых случаях это расстройство мешает социальному функционированию больного и требует терапии. Хотя традиционно для лечения синдрома Жиль де ля Туретта (см. главу 2) применяют нейролептики (особенно галоперидол и пимозид), клонидин можно использовать как альтернативный препарат. Механизм действия клонидина при данном заболевании неизвестен. Для достижения эффекта клонидин следует принимать в течение 2-3 месяцев. По результатам одного контролируемого исследования клонидин превосходил плацебо по редукции выраженности тиков в дозах 3-5 мкг/кг/сутки. В начале лечения используют очень небольшую дозу клонидина — 0,05 мг/сутки. Постепенно в течение нескольких недель дозу повышают до 0,15-0,3 мг/сутки в два приема. Дозы, превышающие 0,5 мг/сутки, обычно вызывают слишком много побочных эффектов.

Мания

Имеются данные неконтролируемых исследований и клинических сообщений, из которых следует, что клонидин может успешно применяться при маниакальных состояниях. При использовании клонидина в качестве самостоятельного препарата или в комбинации с литием или карбамазепином по 0,2-0,4 мг два раза в день улучшение наступало через 2-3 дня после достижения эффективной дозы клонидина. Однако по данным исследования, проведенного двойным слепым методом у 24 маниакальных больных, эффективность лития намного превосходит эффективность клонидина. Поэтому данные об эффективности клонидина при лечении маниакальных эпизодов пока нельзя считать убедительными.

Тревожные расстройства

Имеются спорадические сообщения об эффективности клонидина при лечении панического расстройства и ГТР. Хотя клонидин может вызывать улучшение состояния отдельных больных, в целом при данном показании он не слишком эффективен.

Акатизия, вызванная нейролептиками

Акатизия является серьезным побочным эффектом антипсихотических препаратов и подробно описана в главе 2. Опубликованы отдельные случаи эффективности клонидина. По данным как открытого, так и слепого исследований, клонидин, принимаемый несколько раз в сутки в общей дозе 0,15-2,0 мг/сут (минимальный диапазон доз 0,1-0,8 мг/сут), оказывает значительный эффект как на субъективные, так и на объективные симптомы акатизии. Однако гипотензивный и седативный эффекты ограничивают возможности терапии. Гипотензивный побочный эффект может усиливаться при одновременном применении седативных нейролептиков. Поскольку клонидин изучен хуже, чем другие препараты, и обладает выраженным гипотензивным и седативным эффектами, его следует применять только в тех случаях, когда снижение дозировки нейролептиков, антихолинергические препараты, β-блокаторы и бензодиазепины оказались неэффективны.

Применение

Для уменьшения гипотензивного и седативного побочных эффектов клонидин начинают принимать в низких дозах. Обычно назначают 0,1 мг два раза в сутки, хотя у детей с синдромом Жиль де ля Туретта начальная доза может составлять 0,05 мг/сутки. Дозу повышают постепенно (не более чем на 0,1 мг/сутки) до достижения терапевтического эффекта. Для большинства психических заболеваний оптимальная доза неизвестна. По некоторым данным, прием клонидина несколько раз в сутки в общей суточной дозе 5 мкг/кг эффективен при наркотической абстиненции. Максимальное влияние на артериальное давление отмечается при приеме клонидина по 0,3 мг два раза в сутки. При использовании клонидина в качестве антигипертензивного препарата в небольшом проценте случаев развивается толерантность. Развитие толерантности может составлять проблему при продолжительном применении, в частности при лечении акатизии и синдрома Жиль де ля Туретта.

Прекращение приема

У больных с гипертензией внезапное прекращение приема клонидина иногда провоцирует развитие гипертонического криза, представляющего угрозу для жизни. Это обычно происходит при использовании больших доз препарата, хотя возможно и при приеме столь низких доз, как 0,6 мг/сутки. Гипертензивный эффект отдачи возникает через 18-20 часов после последнего приема. В случае выраженной гипертензии назначают комбинацию из α- и β-блокаторов или нитропруссид натрия. Вследствие высокого риска подобного побочного эффекта, больным с гипертензией клонидин следует назначать осторожно, даже если он применяется по психиатрическим показаниям. Всем больным, получающим большие дозы клонидина более 2-3 недель, отмену препарата следует проводить постепенно.

Побочные эффекты и токсичность

Почти весь опыт применения клонидина получен при лечении гипертензии. Однако у психически больных можно ожидать развития сходных побочных эффектов. Около 50% больных отмечают сухость во рту и седацию в течение первых 2-4 недель терапии. К этим эффектам обычно развивается привыкание. Около 10% больных прекращают прием препарата по причине седативного эффекта, постуральных головокружений, сухости во рту или в глазах, тошноты и импотенции. Могут развиваться отеки, которые снимаются диуретиками.

Побочные явления со стороны ЦНС имеют особое значение, поскольку могут смешиваться с симптомами основного психического заболевания. К ним относятся: седативный эффект, сонливость, яркие сны или ночные кошмары, бессонница, беспокойство, тревога, депрессии, зрительные или слуховые галлюцинации (редко).

Редкие идиосинкразические побочные эффекты включают в себя сыпь, зуд, алопецию, гипергликемию, гинекомастию и повышенную чувствительность к алкоголю.

Лекарственные взаимодействия редки. При использовании совместно с трициклическими антидепрессантами антигипертензивный эффект клонидина уменьшается.

Передозировка может приводить к снижению артериального давления, сокращению ЧСС и частоты дыхания. Возможно развитие ступора или комы, сужение зрачков, т. е. симптомов, напоминающих передозировку опиоидами. Лечение заключается в поддержании дыхания; для купирования гипотензии используются внутривенное введение жидкости или прием сосудосуживающих препаратов, для купирования брадикардии — атропин.

Дисульфирам

Одной из стратегий лечения алкоголизма является применение сенсибилизирующих препаратов, которые вызывают тошноту и недомогание при употреблении алкоголя. Основной смысл применения подобных средств заключается в развитии отвращения к алкоголю. Дисульфирам — одно из нескольких соединений, которые повышают чувствительность к алкоголю, однако только он один широко применяется в Соединенных Штатах. Хотя контролируемые клинические исследования не подтверждают эффективность сенсибилизирующих препаратов при лечении алкоголизма, дисульфирам по-прежнему применяется в США.

В контролируемых исследованиях (Fuller and Roth, 1979; Fuller et al., 1986) показано, что дисульфирам не превосходит плацебо по способности вызывать полный отказ от употребления алкоголя или длительное воздержание, улучшать работоспособность и социальное функционирование. Однако в дозах 250 мг/сут препарат увеличивает интервалы между употреблением алкоголя. Возможно, этот умеренный эффект в конце концов уменьшает медицинские последствия алкоголизма, однако это не доказано.

Несмотря на ограниченное применение дисульфирама, некоторые врачи считают его эффективным в тех случаях, когда больные сохраняют работоспособность и социальную адаптацию. Поскольку такие больные алкоголизмом имеют наилучший прогноз независимо от проводимого лечения, неясно, каков реальный вклад терапии дисульфирамом в этих случаях.

Фармакология и механизм действия

80-90% дисульфирама всасывается после приема внутрь. Несмотря на короткий период полувыведения (обусловленный быстрым метаболизмом в печени), дисульфирам действует долго, благодаря тому, что необратимо ингибирует некоторые ферменты. Наиболее важный из этих ферментов — альдегиддегидрогеназа. Этот фермент печени принимает участие в метаболизме этанола. В норме этанол метаболизируется до ацетальдегида, который быстро окисляется альдегиддегидрогеназой и не накапливается в организме. Однако при ингибировании этого фермента дисульфирамом концентрация ацетальдегида возрастает в 5-10 раз. Большинство побочных эффектов после приема дисульфирама связано с накоплением ацетальдегида в организме.

Помимо альдегиддегидрогеназы дисульфирам ингибирует микросомальные ферменты печени, нарушая тем самым метаболизм таких лекарственных препаратов, как фенитоин, изониазид, варфарин, рифампицин, барбитураты и бензодиазепины длительного действия (например, диазепам, хлордиазепоксид).

Дисульфирам ингибирует также β-дофамингидроксилазу. В результате значительно снижается концентрация норадреналина и адреналина в симпатической нервной системе. Этим частично объясняется выраженный гипотензивный эффект при развитии дисульфирам-алкогольной реакции.

Дисульфирам-алкогольная реакция

Через 5-10 минут после употребления алкоголя у больных, принимающих дисульфирам, появляется чувство жара, затем гиперемия лица и тела, вызванные расширением сосудов. Все это сопровождается пульсирующей головной болью, потливостью, сухостью во рту, тошнотой, рвотой, головокружением и слабостью. В более тяжелых случаях возможны боли в груди, одышка, выраженная гипотензия и спутанность сознания. Зарегистрированы случаи смерти в результате приема более 500 мг (иногда меньше) дисульфирама. После исчезновения симптомов больные как правило чувствуют истощение и засыпают, после чего полностью приходят в себя. Дисульфирам-алкогольная реакция длится от получаса до 2 часов. Продолжительность и выраженность симптомов зависит как от дозы дисульфирама, так и от количества потребленного алкоголя. Пороговый уровень алкоголя, достаточного для наступления реакции, эквивалентен приблизительно 7 мл 100% этилового спирта. После приема дисульфирама повышенная чувствительность к этанолу сохраняется в течение 6-14 дней, в течение которых синтезируется достаточное количество новых молекул альдегиддегидрогеназы.

Симптомы могут купироваться дифенилгидрамином (димедрол), 50 мг внутривенно или внутримышечно. В тяжелых случаях может потребоваться экстренная медицинская помощь, чаще всего внутривенное вливание жидкости при гипотензии и дегидратации. При шоке применяются сосудосуживающие препараты. Возможно развитие аритмии. Респираторный дистресс-синдром чаще всего купируется подачей кислорода.

Применение

Терапию дисульфирамом назначают только при условии, что больной хочет полностью отказаться от употребления алкоголя, согласен принимать препарат и в состоянии это сделать. Препарат не рекомендуется назначать больным с импульсивностью, психозами и суицидальными мыслями. Кроме того, не должно быть медицинских противопоказаний к применению препарата. Противопоказаниями являются: беременность, умеренная или тяжелая дисфункция печени, почечная недостаточность, периферические невропатии и сердечно-сосудистые заболевания.

Больные должны осознавать опасность употребления алкоголя в период лечения. Необходимо избегать использования алкоголя в любых формах, включая соусы, сиропы от кашля и даже местные средства, например лосьоны после бритья.

Четкие доказательства того, что дисульфирам, как и любой другой сенсибилизирующий препарат, эффективен при длительном применении (месяцы, годы), отсутствуют. Некоторые больные могут его использовать как дополнение к психосоциальным реабилитационным программам.

Перед началом применения дисульфирама необходимо провести детоксикацию. Обычно препарат принимают по 250 мг/сутки по утрам, когда легче воздерживаться от употребления алкоголя. Если препарат вызывает сонливость, лучше принимать его на ночь. Наиболее безопасная и эффективная доза препарата не установлена. Дозы, превышающие 250 мг, вызывают тяжелые побочные эффекты. Назначение таких доз нецелесообразно. Дозы могут уменьшаться до 100 мг, если побочные эффекты не позволяют использовать более высокие дозы.

После того как доза подобрана, необходимо строго соблюдать режим приема препарата. Каждые 3-6 месяцев следует проводить общий анализ крови и оценивать функцию печени. Поскольку дисульфирам обладает тератогенным эффектом, его не следует назначать беременным женщинам.

Побочные эффекты и токсичность

Наиболее частыми побочными эффектами являются утомляемость и сонливость. Эти эффекты можно уменьшить, принимая препарат на ночь или снизив дозировку. Некоторые больные жалуются на запах изо рта, который также уменьшается при снижении дозировки. Возможно также появление тремора, головной боли, импотенции, головокружения и гнилостного привкуса во рту. Реже развиваются тяжелый гепатотоксический эффект и нейропатия. Психические побочные явления возникают редко, однако возможно развитие психоза и ступорозных реакций.

Описаны случаи передозировки дисульфирама, проявляющейся делирием с выраженными галлюцинациями, тахикардией и гипертензией. Гомеостатическая терапия в сочетании с галоперидолом в целях контроля делириозной симптоматики улучшает состояние больных в течение недели.

Лекарственные взаимодействия

Поскольку дисульфирам ингибирует микросомальные ферменты печени, концентрация некоторых лекарственных препаратов (например, α- или β-адреноблокаторов, антидепрессантов, нейролептиков) может повышаться, что увеличивает риск интоксикации. Процессы конъюгации с глюкуроновой кислотой не нарушаются, поэтому метаболизм таких препаратов, как оксазепам и лоразепам, не изменяется.

Некоторые препараты усиливают дисульфирам-алкогольную реакцию. Применение таких препаратов рассматривается как относительное противопоказание для назначения дисульфирама. К препаратам, усиливающим реакцию, возникающую при сочетании дисульфирама с алкоголем, относятся ингибиторы МАО, вазодилататоры, α- или β-адреноблокаторы, трициклические антидепрессанты и нейролептики.

Донепезил

Донепезил — обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы — является препаратом выбора для лечения начальных стадий болезни Альцгеймера, при которой наблюдается нарушение холинергической нейропередачи. Болезнь Альцгеймера сопровождается массированной гибелью нейронов мозга. Предполагается, что холинергические нейроны переднего мозга, иннервирующие кору и гиппокамп, играют основную роль в процессах памяти. Эти холинергические нейроны часто поражаются при болезни Альцгеймера. Такрин, ингибирующий метаболизм ацетилхолина, частично компенсирует отсутствие этого нейромедиатора, вызываемое исчезновением холинергических нейронов. Болезнь Альцгеймера — прогрессирующее заболевание, вызывающее смерть клеток, поэтому такрин применяется только для паллиативного симптоматического лечения на ранних стадиях заболевания. Поскольку ацетилхолин — один из многих нейромедиаторов, вовлеченных в патогенез болезни Альцгеймера, донепезил оказывает отчасти паллиативный эффект. В плацебо-контролируемых исследованиях донепезил обнаружил способность улучшать познавательные функции и социальное функционирование больных. При применении в дозах 5-10 мг/сут препарат хорошо переносится. Возможные побочные эффекты донепезила включают в себя тошноту, диарею, бессонницу, мышечные спазмы, утомляемость и потерю аппетита. Побочные эффекты, как правило, слабо выражены и кратковременны. Дозы как в 5, так и в 10 мг/сут одинаково эффективны, однако первые 4-6 месяцев лечения препарат принимают по 5 мг/сут. Затем доза может быть увеличена до 10 мг, хотя эффективность повышения дозы не доказана. Обычно препарат принимают во второй половине дня. Донепезил метаболизируется цитохромами CYP450 2D6 и 3А4. Хотя последние исследования препарата говорят о непрерывном улучшении состояния больных на протяжении 2 лет, явных доказательств изменения в ходе заболевания нет. С развитием заболевания эффективность препарата может снижаться. Отсутствие гепатотоксических эффектов, большой период полувыведения, допускающий однократный прием, хорошее всасывание вне зависимости от приема пищи и относительная селективность блокады ацетилхолинэстеразы в мозге (по сравнению с желудочно-кишечным трактом (ЖКТ)) позволили донепезилу заместить такрин в качестве препарата первого выбора при лечении болезни Альцгеймера.

Поскольку существует гипотеза холинергических нарушений при биполярном расстройстве, проводятся экспериментальные исследования донепезила при лечении данного заболевания.

Такрин

[В России препарат не зарегистрирован. — Прим. ред.]

Такрин является производным акридинамина и применяется для лечения когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера. Он действует как неконкурентный, обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы.

В отличие от большинства ингибиторов ацетилхолинэстеразы такрин хорошо растворяется в липидах и достигает высоких концентраций в мозговой ткани. Так как всасывание такрина начинается уже в полости рта, концентрация препарата в плазме крови может сильно варьировать, достигая максимального уровня приблизительно через 2 часа после приема. Метаболизируется препарат в основном в печени. Период полувыведения увеличивается с возрастом и при заболеваниях печени. Он составляет 2 часа у здоровых добровольцев и 3,5 часа — у пожилых.

По данным двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, такрин помогает некоторым больным с легкими или умеренно выраженными симптомами болезни Альцгеймера. Наибольшая эффективность достигается при использовании препарата в дозах 160 мг/сут, однако не все больные переносят столь высокие дозы. Даже в случае хорошей переносимости обычно удается добиться лишь некоторого замедления прогрессирования болезни в виде частичного сохранения когнитивных функций и повседневных навыков. Клинически значимого улучшения функционирования больных не выявлено.

Как правило, такрин начинают принимать по 10 мг 4 раза в сутки. При хорошей переносимости дозу постепенно повышают. Максимальная дозировка составляет 40 мг 4 раза в сутки. Поскольку препарат оказывает токсическое действие на печень, следует время от времени проверять активность трансаминаз (производители рекомендуют еженедельно).

Приблизительно в 50% случаев такрин повышает уровень активности печеночных трансаминаз, который, как правило, восстанавливается в течение 6 недель после отмены препарата. У 25% больных наблюдаются выраженные отклонения от нормы (активность фермента в три и более раза превышает норму). По данным биопсии, у некоторых больных, принимающих такрин в дозе 100-200 мг/сут, обнаруживается гепатит, симптомы которого исчезают после отмены препарата. Другие побочные симптомы включают в себя тошноту, рвоту, диарею, головную боль и атаксию.

Такрин может вступать во взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются цитохромами P450. Имеются данные о повышении концентрации теофиллина.