Противовоспалительные средства. Противоподагрические средства

Фармакология. Учебное пособие — под ред. Аляутдина Р.Н.

Глава 33. Противовоспалительные средства

Воспаление является защитной реакцией целостного организма, его органов и тканей на повреждающие факторы. Основная роль воспаления — ограничение и удаление повреждающих факторов, а также восстановление поврежденных тканей. Под воздействием факторов, вызывающих воспаление, выделяются биоло­гически активные вещества, стимулирующие фосфолипазу А₂ — фермент, расщеп­ляющий фосфолипиды с образованием арахидоновой кислоты. Из арахидоновой кислоты под влиянием циклооксигеназы синтезируются простагландины, а под влиянием 5-липоксигеназы — лейкотриены (см. рис. 14.2). Известны 2 изоформы циклооксигеназы (ЦОГ) — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 является постоянной ЦОГ, а активность ЦОГ-2 значительно повышается только при воспалении. Под воздей­ствием ЦОГ-1 в организме постоянно синтезируются простагландины, которые регулируют функции многих органов и тканей (секрецию защитной слизи в же­лудке, агрегацию тромбоцитов, тонус сосудов, кровообращение в почках, тонус и сократительную активность миометрия и т.д.). В норме активность ЦОГ-2 неве­лика, однако в условиях воспаления происходит индукция синтеза этого фермента. Избыточные количества простагландинов Е₂ и 1₂ вызывают в очаге воспаления расширение сосудов, увеличение проницаемости сосудистой стенки, сенсибили­зируют ноцицепторы к брадикинину и гистамину. Перечисленные факторы при­водят к развитию основных признаков воспаления.

С целью уменьшения выраженности воспалительной реакции применяют про­тивовоспалительные средства.

Выделяют 3 группы противовоспалительных средств:

A. Стероидные противовоспалительные средства

Глюкокортикоиды; см. также разд. 31.2 «Гормональные средства стеро­идной структуры»;

Б. Нестероидные противовоспалительные средства

1) Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2:

а) необратимые ингибиторы ЦОГ
ацетилсалициловая кислота (Аспирин);

б) обратимые ингибиторы ЦОГ

ибупрофен (Бруфен), диклофенак-натрий (Ортофен, Вольтарен), индометацин (Метиндол), пироксикам (Фельден);

2) Селективные обратимые ингибиторы ЦОГ-2

мелоксикам (Мовалис), нимесулид (Нимулид), целекоксиб (Целебрекс), рофекоксиб (Виокс);

B. Медленно действующие противоревматоидные средства

• Препараты золота: натрия ауротиомалат, ауранофин, D-пеницилламин;
• 4-Аминохинолины: хлорохин (Хингамин), гидроксихлорохин (Плаквенил). Фармакологические свойства глюкокортикоидов подробно обсуждаются в

разд. 31.2 «Гормональные средства стероидной структуры». Противовоспалитель­ное действие глюкокортикоидов связано с их способностью ингибировать фос­фолипазу А₂. При этом нарушается образование простагландинов, лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов (см. рис. 14.2 и 17.1). Кроме того, глюкокор­тикоиды подавляют экспрессию гена, ответственного за синтез ЦОГ-2.

Так как глюкокортикоиды обладают также иммуносупрессивным действием, их часто применяют при аутоиммунных заболеваниях, сопровождающихся вос­палением (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, бронхиальная ас­тма, нейродермиты, экзема).

Длительное применение этих препаратов вызывает многочисленные побочные эффекты: снижение иммунитета, остеопороз, гипергликемию, ульцерогенное дей­ствие, нарушение синтеза белков, психические нарушения, задержку ионов на­трия и воды, повышение артериального давления, характерное перераспределе­ние жировой ткани и др.

Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) связан с конкурентным ингибированием ЦОГ. Блокада нестероидными противо­воспалительными средствами ЦОГ приводит к нарушению синтеза простаглан­динов Е₂ и 1₂ и развитию трех основных эффектов:

• противовоспалительного;
• анальгетического;
• жаропонижающего.

Противовоспалительное действие НПВС, в основном, обусловлено блока­дой ЦОГ и последующим угнетением синтеза простагландинов Е₂ и 1₂ в очаге воспаления (см. рис. 14.2).

Анальгетическое действие НПВС, в основном, обусловлено периферическим действием, связанным с блокадой синтеза простагландинов Е₂и 1₂ и уменьшени­ем действия брадикинина на ноцицепторы (простагландины Е₂ и 1₂ сенсибилизи­руют нервные окончания к действию брадикинина). НПВС наиболее эффектив­ны при болях воспалительного характера.

Жаропонижающее (антипиретическое) действие НПВС также связано со способностью блокировать синтез простагландинов. При воспалении интер-лейкин-1 стимулирует выработку простагландина Е₂в гипоталамусе, что приво­дит к лихорадке. Нарушение синтеза простагландина Е₂в ЦНС приводит к разви­тию жаропонижающего действия. Жаропонижающий эффект ненаркотических анальгетиков используется при заболеваниях, сопровождающихся повышени­ем температуры тела выше 38 °С, а также при меньшей гипертермии, если она сопровождается риском судорожного синдрома (маленькие дети) или плохо пе­реносится.

Неселективные НПВС ингибируют обе изоформы циклооксигеназы, поэтому даже кратковременное их применение сопровождается высоким риском разви­тия побочных эффектов, связанных с угнетением ЦОГ-1. Частыми побочными эффектами являются раздражение и изъязвление слизистой оболочки желудка. Причиной ульцерогенного действия является угнетение синтеза простагланди­нов группы Е, обладающих гастропротекторными свойствами (увеличивают сек­рецию слизи и гидрокарбонатного иона, уменьшают секрецию соляной кислоты, улучшают кровообращение в слизистой оболочке желудка). г» НПВС способны понижать агрегацию тромбоцитов за счет блокады содер­жащейся в них ЦОГ-1. Угнетение активности ЦОГ-1 тромбоцитов приводит к уменьшению синтеза тромбоксана А₂.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в терапевтических дозах ингибируют пре­имущественно индуцируемую воспалением форму циклооксигеназы, поэто­му побочные эффекты, связанные с ингибированием ЦОГ-1, встречаются у них существенно реже (8—15%), и возникают обычно при длительном приеме препаратов.

Длительное применение селективных препаратов (при противовоспалитель­ной терапии) сопровождается индукцией экспрессии гена ЦОГ-2 (по механизму обратной связи). Это приводит к снижению эффективности селективных средств и необходимости увеличения их суточной дозировки. В высоких дозах селектив­ность препаратов утрачивается, при этом развиваются побочные эффекты, свя­занные с угнетением физиологической изоформы ЦОГ-1.

Редкими (менее 5%) побочными эффектами преимущественно неселективных средств являются: аллергические реакции (крапивница, бронхиальная астма, ана­филактический шок), гепатотоксичность, нейротоксичность, лейкопения, тромбоцитопения, метгемоглобинемия.

Кислота ацетилсалициловая — производное салициловой кислоты, необратимо блокирует ЦОГ за счет ацетилирования активного центра фермента. Обладает значительно большим сродством к ЦОГ-1, чем к ЦОГ-2.

Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудка и тонкого кишеч­ника, максимальная концентрация препарата в плазме крови отмечается через 1-2 ч после приема. Средние дозы ацетилсалициловой кислоты (500-1500 мг в сутки) используются для жаропонижающего и непродолжительного анальгетического действия, высокие дозы (обычно более 3000 мг в сутки) могут оказывать противовоспалительный эффект, но при этом чрезвычайно высок риск развития любых типичных побочных эффектов НПВС.

В настоящее время ацетилсалициловая кислота часто применяется как эффек­тивный антиагрегант в дозах 100—150 мг в сутки для профилактики тромбоза коронарных сосудов при ишемической болезни сердца, для профилактики ишемического инсульта (см. разд. 27.1. в гл. 27 «Средства, влияющие на тромбообразование»).

Специфическими побочными эффектами ацетилсалициловой кислоты явля­ются раздражение и изъязвление слизистой оболочки желудка, бронхоспазм — «аспириновая астма». Бронхоспазм обусловлен активацией липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты.

Противопоказаниями к назначению ацетилсалициловой кислоты являются: гиперчувствительность, возраст менее 5 лет (риск развития синдрома Рейе), де­фицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск гемолиза), заболевания желудоч­но-кишечного тракта, риск кровотечения, нарушение функции почек, бронхи­альная астма, последний триместр беременности (риск развития слабости родовой деятельности), кормление грудью (при приеме свыше 300 мг в сутки).

Ибупрофен — производное фенилпропионовой кислоты, который приме­няется при болях, обусловленных воспалением. Анальгетическое действие по срав­нению с противовоспалительным развивается при назначении меньших доз. При болевом синдроме начало действия препарата отмечается через 0,5 ч, максималь­ный эффект — через 2—4 ч, длительность действия — 4—6 ч. Препарат хорошо и быстро всасывается при приеме внутрь, хорошо проникает в синовиальную жид­кость, где его концентрация достигает более высоких значений, чем в плазме кро­ви. t составляет 2 ч.

Для ибупрофена характерны все типичные побочные эффекты НПВС, в то же время он считается (особенно в США) более безопасным по сравнению с диклофенаком и индометацином.

Препарат противопоказан при опасности ангионевротического отека, при бронхоспастическом синдроме.

Диклофенак-натрий — производное фенилуксусной кислоты. Препа­рат является одним из наиболее часто применяемых противовоспалительных средств с выраженной анальгетической и жаропонижающей активностью.

При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровь. При курсовом лечении больных ревматоидным артритом интен­сивно проникает в полости суставов. 50% препарата метаболизируется при пер­вом прохождении через печень.

Побочные эффекты (диспепсия, аллергические реакции, реже изъязвления слизистой оболочки желудка и желудочные кровотечения) встречаются у 20% пациентов.

Индометацин — производное индолуксусной кислоты, эффективное про­тивовоспалительное средство. Наряду с блокадой ЦОГ угнетает активность фосфолипаз А и С, уменьшает пролиферацию Т- и В-лимфоцитов.

При пероральном приеме индометацина в таблетках, капсулах или в виде сус­пензии препарат всасывается в течение 4 ч на 90%. Всасывание из медленно выс­вобождающихся капсул происходит в течение 12 ч и составляет 90%.

Применяется при ревматических поражениях, подагре, анкилозирующем спондилите.

Побочные эффекты: головная боль, диспепсия, боли в подложечной области, кровотечения из ЖКТ, угнетение кроветворения, аллергические реакции. Для уменьшения выраженности раздражающего действия на слизистую оболочку же­лудка таблетки индометацина рекомендуют запивать молоком.

Пироксикам — производное группы оксикамов, относится к неизбира­тельным ингибиторам ЦОГ, наряду с этим угнетает миграцию полиморфно-ядерных лейкоцитов, уменьшает образование свободных радикалов и угнета­ет функции лимфоцитов. Оказывает пролонгированное действие и назначается 1 раз в сутки.

Легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концент­рация в плазме крови наблюдается через 3-5 ч после приема внутрь, хорошо свя­зывается с белками плазмы крови. Побочные эффекты — типичные для других НПВС, встречаются у 20% пациентов.

Лорноксикам обладает выраженным болеутоляющим и противовоспали­тельным действием. Жаропонижающее действие наступает только при приеме больших доз.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровь, хоро­шо связывается с белками плазмы крови (99%), поэтому может вытеснять другие лекарственные средства из связи с альбуминами, повышая риск возникновения побочных эффектов. Выводится в виде неактивных метаболитов через желудоч­но-кишечный тракт и почки.

Из побочных эффектов следует отметить частые реакции со стороны желудоч­но-кишечного тракта.

Мелоксикам — производное фенолкарбоксамида, обладает некоторой из­бирательностью в отношении ЦОГ-2, оказывает более слабое ульцерогенное дей­ствие гфи сохранении своих основных фармакологических свойств. Препарат мед­ленно выводится из организма, что позволяет принимать его 1 раз в сутки. Это облегчает использование препарата, особенно при ревматических заболеваниях, однако создает высокий риск кумуляции и развития токсических эффектов у боль­ных с заболеваниями почек.

Нимесулид — отнгсительно селективный ингибитор ЦОГ-2, способный по­давлять экспрессию гена ЦОГ-2. Нимесулид проявляет наименее выраженные кислотные свойства (рКа = 6,5), поэтому он не раздражает ткани, легко проника­ет в очаг воспаления и не оказывает нефротоксического действия. Фармакологи­чески активный метаболит нимесулида (4-гидроксинимесулид) обеспечивает двух­фазный длительный (8-12 ч) эффект угнетения ЦОГ-2. Нимесулид подавляет активность фосфодиэстеразы IV типа и металлопротеаз, поэтому он может при­меняться при аллергических заболеваниях (в том числе при аллергии на другие НПВС), при бронхиальной астме, менструальных и спастических болях, не ока­зывает разрушающего действия на суставные хрящи.

Целекоксиб — избирательный блокатор ЦОГ-2 (особенно при кратковре­менном приеме). Обладает выраженным анальгетическим и противовоспалитель­ным действием. Применяется при лечении ревматоидного артрита и остеоартрита. Значительно реже, чем неселективные НПВС, вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и не влияет на агрегацию тромбоцитов. Не вызывает нарушений функции почек.

Рофекоксиб — производное фуранозы, избирательно и эффективно бло­кирует ЦОГ- 2.

К медленно действующим противоревматоидным средствам относятся препа­раты золота, D-пеницилламин, 4-аминохинолины (хлорохин и гидроксихлорохин).

Препараты золота используются для лечения ревматоидного артрита. Меха­низм противовоспалительного действия окончательно не выяснен. Установлено, что эти соединения угнетают активность макрофагов, а также уменьшают про­дукцию медиаторов воспаления иммунокомпетентными клетками, в том числе вызывают угнетение продукции интерлейкина-1.

Препараты золота избирательно накапливаются в синовиальных тканях, а так­же в печени, почках, селезенке, лимфатических узлах. При систематическом на­значении терапевтический эффект проявляется через 4-6 мес.

Натрия ауротиомалат вводят внутримышечно, ауранофин — внутрь.

Среди побочных эффектов наиболее часто встречаются нарушения со сторо­ны желудочно-кишечного тракта (стоматит, энтероколит, металлический привкус во рту), угнетение кроветворения, нарушение функции почек (протеинурия), гепатотоксическое действие, пигментация кожи.

Так же, как и препараты золота длительную ремиссию при ревматоидном арт­рите вызывает D-пеницилламин, который также оказывает выраженный терапевтический эффект через 3-4 мес лечения. Препарат назначают внутрь. По­бочные эфекты D-пеницилламина ограничивают его применение (примерно 40% больных преждевременно прекращают лечение). D-пеницилламин может вызы­вать дерматиты, нарушения функции почек, угнетение кроветворения (лейкопе­ния, анемия, тромбоцитопения), возможен фиброз легких.

Менее токсичны, но и менее эффективны 4-аминохинолины — хлорохин (Хингамин, Делагил) и гидроксихлорохин (Плаквенил). При систематическом применении эти препараты начинают оказывать терапевтический эффект при­близительно через 1 мес. При их применении возможны тошнота, головная боль, нарушение зрения, протеинурия, дерматиты.

При ревматоидном артрите применяются также метотрексат и сульфасалазин.

Взаимодействие нестероидных противовоспалительных средств с другими лекар­ственными средствами

Нестероидные противовоспалительные средства	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
Ацетилсалицило­вая кислота	Вальпроат натрия	Увеличение риска токсичности вальпроевой кислоты
	Антиагреганты, антикоагулянты непрямого действия, гепарин, тромболитические препараты, цефалоспорины (цефамандол, цефоперазон, цефотетан)	Повышение риска кровотечений
	Ванкомицин, аминогликозидные антибиотики	Повышение риска развития ототоксичности
	Пробенецид, сульфинпиразон	Повышение токсичности ацетилса­лициловой кислоты
Диклофенак- натрий Ибупрофен	Ацетилсалициловая кислота	Понижение биодоступности диклофенака и ибупрофена
НПВС (общие для всех препаратов)	β-Адреноблокаторы Диуретики Ингибиторы АПФ Миотропные вазодилататоры	Снижение гипотензивного эффекта
	Метотрексат	Снижение клиренса, увеличение ток­сичности метотрексата
	Антикоагулянты непрямого дей­ствия, гепарин, тромболитики	Увеличение риска кровотечений из жкт
	Калийсберегающие диуретики	Усиление риска гиперкалиемии

Основные препараты

Международное непатентован­ное название		Патентован­ные (торго­вые) названия		Формы выпуска	Информация для пациента
кислота ацетил­салициловая		Аспирин		Таблетки по 0,25 и 0,5 г; кишечнорастворимые	Принимают внутрь по 0,25—0,5 г 3-4 раза в день за 30—40 мин до
(Acidum acetylsalicylicum)			таблетки по 0,325 г		еды, запивая молоком, щелочным питьем или достаточным количе­ством воды
Ибупрофен (Ibuprofenum)	Бруфен		Таблетки по 0,2 г, покрытые оболочкой		Таблетки не разжевывать и не разламывать! Принимают внутрь за 30—40 мин до еды, запивая ста­каном воды. После приема не следует ложиться в течение 15— 20 мин
Диклофенак-натрий (Diclo­fenac-natrium)	Вольтарен Ортофен		Таблетки по 0,025 г, по­крытые оболочкой; таб­летки ретард по 0,075 г; 10% мазь в тубах по 40 г		Таблетки проглатывают не раз­жевывая после еды, по 0,025— 0,05 г 2-3 раза в день
Нимесулид (Nimesulidum)	Нимулид		Таблетки по 0,1 г; лингвальные таблетки по 0,1 г; трансдермальный гель 1% в тубе по 30,0; дет­ская суспензия 1% во флаконах по 50 мл		Максимальная доза — 5 мг/кг/сут. Таблетки принимают 2 раза в день (200 мг утром и 100 мг на ночь). Лингвальную таблетку помеща­ют на язык при острой боли. Геяь (столбик 3 см) наносят на кожу 3-4 раза в сутки. Детскую сус­пензию дают (в мерной ложке) на ночь или 2 раза в сутки

Глава 34. Средства, применяемые при подагре (противоподагрические средства)

Подагра — заболевание, обусловленное нарушением обмена пуринов и повы­шением содержания мочевой кислоты в плазме крови. Мочевая кислота являетеся конечным метаболитом, образующимся в организме из пуриновых оснований (промежуточными метаболитами являются гипоксантин и ксантин). Вследствие плохой растворимости мочевая кислота при повышении концентрации в крови может образовывать в тканях, в частности, в области суставов, кристаллы со­лей — ураты. Эти кристаллы поглощаются нейтрофилами, что приводит в выде­лению последними провоспалительных веществ и развитию воспалительной ре­акции, сопровождающейся болью.

Причиной повышения концентрации мочевой кислоты в плазме крови при подагре в 90% случаев является снижение ее экскреции почками и в 10% случа­ев — увеличение образования в организме.

Лечение подагры включает 2 компонента: устранение острого приступа подаг­ры, сопровождающегося болью, и профилактическое лечение между приступами (предупреждение приступов), направленное на снижение уровня мочевой кисло­ты в плазме крови.

Для лечения острого приступа подагры используют противовоспалительные средства: системное введение нестероидных противовоспалительных средств (кроме ацетилсалициловой кислоты) и внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов

(см. гл. 33 «Противовоспалительные средства»). Ацетилсалициловую кислоту не рекомендуется использовать для лечения острого приступа, так как она нарушает секрецию мочевой кислоты в проксимальных канальцах почек и увеличивает ее концентрацию в плазме крови.

Специфическим средством, которое устраняет воспаление и боль при остром приступе подагры, является алкалоид колхицин. Препарат обладает антимитотическим действием, угнетает лейкопоэз, нарушает хемотаксис лейкоцитов и, как следствие, уменьшает миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, нарушает фа­гоцитоз уратов. Колхицин проникает в лейкоциты (концентрация колхицина в лейкоцитах превышает его концентрацию в плазме крови) и взаимодействует с белком тубулином, за счет этого нарушается фагоцитоз кристаллов, что приво­дит к уменьшению выделения провоспалительных веществ. Колхицин обладает противовоспалительным действием только при подагре и не эффективен при ар­тритах другой этиологии.

Препарат быстро всасывается при введении внутрь, элиминация — преимуще­ственно с желчью (подвергается кишечно-печеночной рециркуляции); t_w состав­ляет 1 ч. При приеме колхицина наиболее часто возникают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта: потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея. При длительном применении возможно угнетение кроветворения.

Для предотвращения острых приступов подагры необходимо снижение содер­жания мочевой кислоты в плазме крови. С этой целью используют средства, сни­жающие синтез мочевой кислоты (аллопуринол), и средства, увеличивающие вы­ведение мочевой кислоты (урикозурические средства).

Аллопуринол (Милурит) — аналог гипоксантина. В организме гипоксантин под воздействием фермента ксантиноксидазы превращается последователь­но в ксантин и мочевую кислоту. Аллопуринол благодаря структурному сходству конкурентно угнетает активность ксантиноксидазы и за счет этого уменьшает об­разование мочевой кислоты. При этом содержание гипоксантина и ксантина в плазме крови увеличивается, однако это не приводит к образованию кристаллов, так как их растворимость в плазме крови, в отличие от мочевой кислоты, доста­точно высока. Препарат назначают внутрь после еды, биодоступность 50-90%. Аллопуринол в печени превращается в активный метаболит оксипуринол, кото­рый длительно присутствует в плазме крови (t оксипуринола 12—30 ч; 1_Уг аллопуринола 1-3 ч).

К побочным эффектам аллопуринола относят риск возникновения острого приступа подагры в первые несколько недель приема препарата. Это связано с возможностью поступления мочевой кислоты в кровь из тканевых депо. Наибо­лее часто при приеме аллопуринола возникает аллергический дерматит, менее часто — диарея, сонливость, головная боль. Аллопуринол противопоказан при остром приступе подагры, при печеночной и хронической почечной недостаточ­ности, беременности и грудном вскармливании.

Урикозурическое средство сульфинпиразон (Антуран) увеличивает вы­ведение мочевой кислоты почками. Механизм действия этого препарата объяс­няется конкуренцией с мочевой кислотой в отношении транспортной системы, реабсорбирующей это соединение из дистальных отделов нефрона. В результате большее количество мочевой кислоты выводится с мочой. При этом концентра­ция мочевой кислоты в почечном фильтрате увеличивается, что создает риск об­разования кристаллов. В связи с этим использование урикозурических средств должно сопровождаться приемом большого количества жидкости или средств, снижающих кислотность мочи (калия цитрат).

Сульфинпиразон вызывает диспептические расстройства: тошноту, боли в животе, понос. Возможно развитие агранулоцитоза, лейкопении, тромбоцитопении, анемии.

Бензбромарон — урикозурическое средство, блокатор ферментной сис­темы эпителия почечных канальцев, обеспечивающей обмен мочевой кислоты и анионов. В результате достигается уменьшение концентрации мочевой кислоты в плазме крови за счет нарушения реабсорбции мочевой кислоты. Бензбромарон обычно комбинируют с аллопуринолом.

Урикозурические средства усиливают действие антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков, гипогликемических средств. Алкоголь, этакриновая кис­лота, тиазидные диуретики ослабляют действие этих препаратов.

Основные препараты

Международное непатентован­ное название	Патентованные (торговые) названия	Формы выпуска	Информация для пациента
Колхицин (Colchicinum)	Колхикум-дисперт	Таблетки по 0,001 г	Принимать по схеме до исчезно­вения боли. Не принимать двой­ных доз и избегать приема алко­гольных напитков
Аллопуринол (Allopurinolum)	Аллупол Пуринол Милурит	Таблетки по 0,1 и 0,3 г	Внутрь после еды в 2 приема или одномоментно. При назначении с урикозурическими средствами дозу аллопуринола постепенно увеличивают, а урикозурических средств — снижают. Следует из­бегать приема алкогольных на­питков
Сульфинпира­зон (Sulfinpyrazonum)	Антуран	Таблетки и капсулы по 0,1 г	Принимать с меньшей дозы, по­степенно ее увеличивая. Запи­вать молоком
Бензбромарон (Benzbromazonum)		Таблетки по 0,1 г	Принимать вне острого приступа подагры