Противовирусные средства. Глава 39

Фармакология. Учебное пособие — под ред. Аляутдина Р.Н.

Вирусы — облигатные внутриклеточные паразиты, использующие для репли­кации биосинтетический аппарат клеток организма-хозяина. В связи с этим мно­гие химические соединения, тормозящие репликацию вирусов, также угнетают жизнедеятельность клеток хозяина и оказывают выраженные токсические эффек­ты. В последнее время удалось установить, что заражение вирусами приводит к активации в клетках хозяина ряда вирусоспецифичных биохимических реакций, которые наблюдаются только при репликации вирусных геномов и не являются жизненно необходимыми для клеток хозяина. Именно эти реакции могут слу­жить мишенями при создании избирательно действующих противовирусных средств.

Процесс репликации вируса протекает в несколько этапов. Он начинается с фиксации (адсорбции) вируса к специфическим рецепторам клеточной стенки. Затем начинается проникновение (виропексис) вирионов внутрь клетки хозяи­на. Клетка путем эндоцитоза захватывает прикрепленные к ее оболочке вирусы внутрь. После растворения лизосомальными ферментами вирусной оболочки ос­вобождается нуклеиновая кислота (депротеинизация вируса), которая проникает в ядро клетки и начинает управлять процессом размножения вируса. Сначала она заставляет клетку синтезировать так называемые «ранние» белки-ферменты, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот дочерних вирусных частиц. Затем происходит синтез вирусной нуклеиновой кислоты. Следующим этапом являет­ся синтез «поздних» или структурных белков с последующей сборкой вирусной частицы. Последний этап взаимодействия вируса и клетки заключается в выходе зрелых вирионов во внешнюю среду.

Противовирусные средства — это лекарственные вещества, способ­ные тормозить процессы адсорбции, проникновения и размножения вирусов.

Для профилактики и лечения вирусных инфекций применяют химиотерапевтические препараты, интерфероны и индукторы интерферона.

Противовирусные средства

Химиотерапевтические препараты, применяемые при вирусных инфекциях, классифицируют в зависимости от направленности действия на различные ста­дии взаимодействия вирусной частицы с клетками макроорганизма (табл. 39.1., рис. 39.1).

Таблица 39.1. Классификация противовирусных средств

Стадия взаимодействия	Группа	Препараты
Адсорбция и проникновение вируса в клетку	Препараты иммуноглобули­нов	Гамма-глобулин Сандоглобулин
	Производные адамантана	Амантадин, ремантадин
Депротеинизация вируса	Производные адамантана	Амантадин, ремантадин
Образование активных белков из неактивного полипротеина	Аналоги нуклеозидов	Ацикловир, ганцикловир Фамцикловир, валацикловир
		Рибавирин, идоксуридин Видарабин
		Зидовудин, ламивудин Диданозин, зальцитабин
	Производное фосфорномуравьиной кислоты	Фоскарнет натрия
Синтез структурных белков вируса	Производные пептидов	Саквинавир, индинавир

Гамма-глобулин (иммуноглобулин G) содержит специфические антите­ла к поверхностным антигенам вируса. Препарат вводится внутримышечно 1 раз в 2-3 нед для профилактики гриппа, кори в период эпидемии. Другой препарат человеческого иммуноглобулина G — Сандоглобулин — вводится внутривенно 1 раз в месяц по тем же показаниям. При применении препаратов возможно разви­тие аллергических реакций.

Римантадин (Ремантадин) иАмантадин (Мидантан) являются трициклическими симметричными адамантанаминами. Применяют препараты с целью раннего лечения и профилактики гриппа типа А₂ (азиатский грипп). Назначают внутрь. К наиболее выраженным побочным эффектам препаратов относятся: бес­сонница, нарушения речи, атаксия и другие нарушения центральной нервной системы.

 

Рибавирин (Виразол, Рибамидил) — синтетический аналог гуанозина. В организме препарат фосфорилируется, превращаясь в моно- и трифосфат. Монофосфат рибавирина является конкурентным ингибитором инозинмонофосфат дегидрогеназы, что приводит к угнетению синтеза гуаниновых нуклеотидов, а три-фосфат ингибирует вирусную РНК-полимеразу и нарушает образование мРНК. В результате подавляется репликация как РНК-, так и ДНК-содержащих вирусов.

Рибавирин применяется при гриппе типа А и В, герпесе, гепатите А, гепатите В в острой форме, кори, а также инфекциях, вызванных респираторно-синтициальным вирусом. Препарат применяется внутрь и ингаляционно. При примене­нии препарата возможны бронхоспазм, брадикардия, остановка дыхания (при ингаляциях). Кроме того, отмечаются кожные сыпи, конъюнктивит, тошнота, боли в животе. Рибавирин оказывает тератогенное и мутагенное действие.

Идоксуридин (Керецид) — синтетический аналог тимидина. Препарат встраивается в молекулу ДНК, в связи с чем подавляет репликацию некоторых ДНК-содержащих вирусов. Применяют идоксуридин местно при герпетическом

кератите. Для лечения герпетического кератита препарат апплицируют на рогови­цу (0,1% раствор или 0,5% мазь). Препарат может вызывать контактный дерматит век, помутнение роговицы, аллергические реакции. Идоксуридин является высо­котоксичным препаратом, поэтому для резорбтивного действия не используется.

Видарабин (Аденин арабинозид) — синтетический аналог аденина. Про­никнув в клетку, препарат фосфорилируется с образованием трифосфатного производного, которое ингибирует вирусную ДНК-полимеразу, что приводит к подавлению репликации ДНК-содержащих вирусов. Сродство к вирусной ДНК-полимеразе у видарабина значительно выше, чем к ДНК-полимеразе клеток мле­копитающих, поэтому он наименее токсичен из аналогов нуклеозидов.

Видарабин применяется при герпетическом энцефалите (вводят внутривен­но) и при герпетическом кератите (местно в виде мазей). Из побочных эффектов возможны диспептические явления, кожные сыпи, нарушения со стороны цент­ральной нервной системы (атаксия, галлюцинации и др.).

Ацикловир (Зовиракс, Виролекс) — синтетический аналог гуанина. После внедрения в пораженную вирусом клетку препарат фосфорилируется вирусной тимидинкиназой и превращается в ацикловир-монофосфат, который под влия­нием тимидинкиназы клетки хозяина превращается в ацикловир-дифосфат, а за­тем в активную форму ацикловир-трифосфат, ингибирующий вирусную ДНК-по­лимеразу, что приводит к нарушению синтеза вирусной ДНК.

Избирательность противовирусного действия ацикловира связана во-первых с тем, что он фосфорилируется только вирусной тимидинкиназой (в здоровых клетках препарат неактивен), а во-вторых, чувствительность вирусной ДНК-полимеразы к ацикловиру в сотни раз выше, чем к аналогичному ферменту в клет­ках макроорганизма.

Ацикловир избирательно подавляет репликацию вируса простого и опоясыва­ющего герпеса. При поражении кожи и слизистых оболочек (герпес губ, половых органов) ацикловир применяют местно в виде 5% крема; в глазной практике при герпетическом кератите — в виде 3% глазной мази. При обширных поражениях вирусом простого герпеса кожи и слизистых оболочек ацикловир назначают внутрь. При приеме внутрь препарат всасывается из желудочно-кишечного трак­та не полностью (примерно, 20%). Внутривенно препарат применяют для профи­лактики и лечения герпетических поражений у больных с иммунодефицитом, а также для профилактики герпетической инфекции при пересадке органов у боль­ных с тяжелыми нарушениями иммунной системы.

 

При приеме ацикловира внутрь возможны диспептические расстройства, го­ловная боль, аллергические реакции. При внутривенном введении препарата возможны обратимые неврологические нарушения (спутанность сознания, галлю­цинации, возбуждение и др.). Иногда наблюдаются нарушения функций печени и почек. При местном применении возможно ощущение жжения, шелушение, сухость кожи.

Ганцикловир — синтетический аналог 2-дезоксигуанозинового нуклеозида. Препарат близок по структуре к ацикловиру. В отличие от ацикловира ган­цикловир более эффективен и, кроме того, действует не только на вирусы герпе­са, но и на цитомегаловирус (ЦМВ). В клетках, пораженных ЦМВ, ганцикловир превращается сначала в монофосфат при участии фермента — фосфотрансферазы вируса (тимидинкиназа цитомегаловируса малоактивна), а затем в трифосфат, который ингибирует ДНК-полимеразу вируса и включается в вирусную ДНК, что приводит к прекращению ее элонгации и торможению репликации вируса. По­скольку фосфотрансфераза имеется также в клетках макроорганизма, ганцикло­вир способен нарушать синтез ДНК в здоровых клетках, что обуславливает высо­кую токсичность препарата.

Ганцикловир применяется для лечения цитомегаловирусного ретинита, ЦМВ-инфекции у больных СПИДом, ЦМВ-инфекции у онкологических больных с иммуносупрессией, а также для профилактики ЦМВ-инфекции после трансплан­тации органов. Препарат применяется внутрь и внутривенно.

Главные побочные эффекты ганцикловира — нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Иногда отмечаются нарушения со стороны сердечно-сосудистой си­стемы (аритмии, артериальная гипо- или гипертензия), нервной системы (судо­роги, тремор и т.д.).

Препарат может нарушать функции печени и почек.

Фамцикловир — синтетический аналог пурина. В организме препарат метаболизируется с образованием активного метаболита-пенцикловира, который в клетках, инфицированных вирусами герпеса и ЦМВ, последовательно фосфорилируется, а затем ингибирует синтез вирусной ДНК, что приводит к подавлению репликации вируса.

Применяется фамцикловир при опоясывающем герпесе и постгерпетической невралгии. При применении препарата возможны: головная боль, тошнота, ал­лергические реакции.

Валацикловир (Валтрекс) — валиловый эфир ацикловира. При первом прохождении через печень превращается в ацикловир, который после фосфорилирования оказывает противогерпетическое действие. Валацикловир отличается от ацикловира большей биодоступностью при энтеральном приеме (примерно 54%). Применяется препарат внутрь.

Зидовудин (Азидотимидин, Ретровир, AZT) — синтетический аналог тимидина, подавляющий репликацию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). В клетках, инфицированных вирусом, зидовудин под действием вирусной тимидинкиназы превращается в монофосфат, а затем под влиянием ферментов клетки хозяина в ди- и трифосфат. Зидовудин-трифосфат ингибирует вирусную ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу), препятствуя образованию ДНК из вирусной РНК. В результате подавляется синтез мРНК и, соответственно, ви­русных белков.

Избирательность противовирусного действия зидовудина связана с тем, что обратная транскриптаза ВИЧ в 20—30 раз более чувствительна к ингибирующему действию препарата, чем ДНК-полимераза клеток макроорганизма.

Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, однако под­вергается биотрансформации при «первом прохождении» через печень. Биодоступность составляет 65%. Проходит через плацентарный и ГЭБ. t_1/2 составляет 1 ч. Выводится почками.

Назначается внутрь по 0,1 г 5-6 раз в день.

Зидовудин вызывает гематологические нарушения: анемию, лейкопению, тромбоцитопению. При применении препарата наблюдаются головная боль, воз­буждение, бессонница, диарея, высыпания на коже и лихорадка.

Ламивудин, диданозин и залцитабин аналогичны зидовудину по фармакологическому действию.

Фоскарнет натрия — производное фосфорномуравьиной кислоты. Пре­парат ингибирует ДНК-полимеразу вирусов. Применяется при цитомегаловирусном ретините у больных СПИДом.

Кроме того, препарат используется в случае неэффективности ацикловира при герпетической инфекции. Для проявления противовирусной активности фоскарнету не требуется фосфорилирование вирусной тимидинкиназой, поэтому он ингибирует ДНК-полимеразу вируса герпеса даже у ацикловирустойчивых штам­мов, характеризующихся дефицитом тимидинкиназы.

Фоскарнет вводится внутривенно. Препарат характеризуется нефро- и гема-тотоксичностью. При его применении могут возникать лихорадка, тошнота, рво­та, понос, головные боли, судороги.

К группе средств, нарушающих синтез структурных белков вируса, относятся препараты, ингибирующие протеазы ВИЧ. По химической структуре ингибито­ры ВИЧ протеаз являются производными пептидов.

Синтезированы ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ. К ним относятся невирапин, делавирдин и др.

Функция протеазы ВИЧ заключается в расщеплении полипептидной цепочки структурного белка ВИЧ на отдельные фрагменты, необходимые для построения вирусной оболочки. Ингибирование этого фермента приводит к нарушению об­разования структурных элементов вирусного капсида. Репликация вируса замед­ляется. Избирательность противовирусного действия препаратов этой группы обусловлена тем, что протеаза ВИЧ по структуре существенно отличается от ана­логичных ферментов человека.

В медицинской практике используются следующие препараты: саквинавир (Инвираза), нельфинавир (Вирасепт), индинавир (Криксиван), лопинавир и др. Назначаются препараты внутрь. При применении препаратов могут быть диспептические расстройства, повышение активности печеночных трансаминаз.

Интерферонами называют группу эндогенных низкомолекулярных гликопротеинов, вырабатываемых клетками организма при воздействии на них ви­русов, а также ряда биологически активных веществ эндогенного и экзогенного происхождения.

Впервые интерферон был открыт в 1957 г., когда было обнаружено, что клет­ки, инфицированные вирусом гриппа, начинают вырабатывать и выделять в ок­ружающую среду особый белок, препятствующий размножению вирусов в клет­ках. Это послужило основанием считать его одним из важнейших эндогенных факторов защиты организма от первичной вирусной инфекции. Впоследствии была выявлена иммуномодулирующая и противоопухолевая активность интер­ферона.

Известны 3 основных типа интерферонов: а-интерферон (с разновидностями α, и α₂), (β- и γ-интерфероны. α-Интерферон продуцируется лейкоцитами, β — фибробластами, а γ — Т-лимфоцитами, продуцирующими лимфокины.

Механизм противовирусного действия интерферонов связан с тем, что они стимулируют выработку рибосомами клеток хозяина ферментов, которые тормо­зят трансляцию вирусной мРНК и, соответственно, синтез вирусных белков. В результате репродукция вирусов подавляется.

Интерфероны характеризуются широким спектром противовирусного дей­ствия.

В качестве противовирусных средств в основном применяют препараты α-интерферонов.

Интерферон — лейкоцитарный интерферон из донорской крови человека. Применяется для профилактики и лечения гриппа, а также других острых респи­раторных инфекций (ОРВИ). Растворы препарата закапывают в носовые ходы.

Интерлок — очищенный α-интерферон, полученный из донорской крови человека (с помощью биосинтетических технологий). Применяется в виде глаз­ных капель для лечения вирусных заболеваний глаз (кератитов, конъюнктиви­тов), вызванных герпетической инфекцией.

Реаферон — рекомбинантный интерферон-альфа, получаемый генно-ин­женерным способом. Применяют реаферон при вирусных и опухолевых заболе­ваниях. Препарат эффективен при вирусном гепатите, конъюнктивите, кератите, а также хроническом миелолейкозе. Имеются также данные о применении реаферона в комплексной терапии рассеянного склероза. Применяется препарат внутримышечно, субконъюнктивально и местно.

Интрон А — рекомбинантный интерферон альфа-2b. Применяют препа­рат при множественной миеломе, саркоме Капоши, волосато-клеточном лейко­зе и других онкологических заболеваниях, а также при хроническом гепатите В и С, синдроме приобретенного иммунодефицита. Вводится под кожу и внут­ривенно.

Бетаферон (Интерферон бета-lb) представляет собой негликозилированную форму человеческого интерферона-бета. Является лиофилизированным бел­ковым продуктом, получаемым методом рекомбинации ДНК. Препарат исполь­зуется в комплексной терапии рассеянного склероза. Вводится подкожно.

При применении интерферонов возможны гематологические нарушения (лейко- и тромбоцитопения), кожные аллергические реакции, гриппоподобное со­стояние (повышение температуры, озноб, миалгия, головокружение).

Индукторы интерферона (интерфероногены) — вещества, которые при введении в организм стимулируют образование эндогенного интерферона. Часто интерфероногенное действие сочетается с иммуномодулирующей активностью.

Интерфероногенной активностью обладают некоторые препараты липополисахаридной природы (Продигиозан), низкомолекулярные полифенолы, флуорены и др. Иммуномодулирующей активностью, сопровождающейся индукцией интерферона, обладает производное бензимидазола — дибазол.

К индукторам интерферона относятся полудан и неовир.

Полудан — полиаденилуридиловая кислота. Препарат применяют у взрос­лых при вирусных заболеваниях глаз. Назначают в виде глазных капель и инъек­ций под конъюнктиву.

Неовир — натриевая соль 10-метиленкарбоксилат-9-акридина. Препарат ис­пользуют для лечения хламидийной инфекции. Вводят внутримышечно.