Противоопухолевые средства. Глава 42.

Фармакология. Учебное пособие — под ред. Аляутдина Р.Н.

Противоопухолевые (антибластомные) средства — это лекарствен­ные вещества, задерживающие развитие истинных опухолей (рак, саркома и др.) и гемобластозов (лейкозы и др.).

Лечение злокачественных новообразований противоопухолевыми средствами обозначают термином «химиотерапия». Химиотерапию используют для уменьшения вероятности метастазирования опухоли, а также для лечения онкологичес­ких заболеваний, недоступных для хирургического вмешательства.

В качестве противобластомных средств в медицинской практике используют лекарственные вещества различного происхождения (синтетические препараты, антибиотики, гормоны, ферменты). Противобластомные средства классифици­руют следующим образом:

1. Цитотоксические средства.
2. Гормональные и антигормональные средства.
3. Цитокины.
4. Ферменты.
5. Радиоактивные изотопы.

Основу современной лекарственной терапии злокачественных новообразова­ний составляют цитотоксические и цитостатжеские средства. Механизм цитостатического действия реализуется либо путем прямого взаимодействия с ДНК, либо через ферменты, ответственные за синтез и функции ДНК. Однако подоб­ный механизм не обеспечивает истинную избирательность противоопухолевого действия, поскольку уязвимыми для поражения цитостатиками являются не толь­ко злокачественные, но и активно пролиферирующие клетки нормальных тка­ней, что создает основу для развития осложнений.

42.1. ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Все цитостатические средства по их происхождению и механизму можно под­разделить на:

1. Алкилирующие соединения.
2. Антиметаболиты.
3. Противоопухолевые антибиотики.
4. Препараты растительного происхождения.

Алкилирующие соединения получили свое название в связи с их способнос­тью образовывать ковалентные связи своих алкильных радикалов с гетероцикли­ческими атомами пуринов и пиримидинов и, особенно, азотом гуанина в поло­жении 7. Алкилирование молекул ДНК, образование сшивок и разрывов приводит к нарушениям ее матричных функций в процессе репликации и транскрипции и, в конечном итоге, к митотическим блокам и гибели опухолевых клеток. Все ал­килирующие средства являются циклонеспецифичными, т.е. способны повреж­дать опухолевые клетки в различные фазы из жизненного цикла. Особенно выра­женным повреждающим действием они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам. Большинство алкилирующих средств хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, но из-за сильного местнораздражающего действия многие из них вводятся внутривенно.

В зависимости от химической структуры выделяют несколько групп алкили­рующих веществ:

1. Производные хлорэтиламина

Сарколизин (Мелфалан), циклофосфамид (Циклофосфан), хлорамбуцил (Лейкеран).

1. Производные этиленимина Тиофосфамид.
2. Производные метансульфоновой кислоты Бусульфан (Миелосан).

4. Производные нитрозомочевины

Кармустин, ломустин.

5. Металлоорганические соединения

Цисплатин, карбоплатин.

6. Производные триазена и гидразина

Прокарбазин, дакарбазин.

Несмотря на общий механизм действия, большинство препаратов этой груп­пы отличаются между собой по спектру противоопухолевого действия. Среди ал­килирующих веществ имеются препараты (циклофосфан, тиофосфамид), эффек­тивные как при гемобластозах, так и при некоторых видах истинных опухолей, например, при раке молочной железы и яичников. Вместе с тем имеются алкилирующие вещества с более узким спектром противобластомного действия (про­изводные нитрозомочевины и метансульфоновой кислоты). Производные нитрозомочевины за счет высокой растворимости в липидах проникают через гематоэнцефалический барьер, что обуславливает их применение в лечении пер­вичных злокачественных опухолей головного мозга и метастазов в мозг других новообразований. Препараты платины являются базисными во многих схемах хи­миотерапии истинных опухолей, но являются высокоэметогенными и нефротоксичными препаратами.

Все алкилирующие соединения обладают высокой токсичностью, подавляют кроветворение (нейтропения, тромбоцитопения), вызывают тошноту и рвоту, изъязвление слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.

Антиметаболиты — вещества, имеющие структурные сходства с природными продуктами обмена веществ (метаболитами), но не идентичные им. Механизм ик действия в общем виде можно представить следующим образом: видоизменен­ные молекулы пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты вступают в конкурен­цию с нормальными метаболитами, замещают их в биохимических реакциях, но выполнять их функцию не могут. Процессы синтеза нуклеиновых оснований ДНК и РНК блокируются. В отличие от алкилирующих агентов, они действуют только на делящиеся раковые клетки, т.е. являются циклоспецифичными препаратами.

Антиметаболиты, применяемые при злокачественных новообразованиях, пред­ставлены тремя группами:

1. Антагонисты фолиевой кислоты Метотрексат.
2. Антагонисты пуринов Меркаптопурин.
3. Антагонисты пиримидинов

Фторурацил (Флуороурацил), цитарабин (Цитозар). Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и тимидилсинтетазу, что приво­дит к нарушению образования пуринов и тимидила и, соответственно, угнетению синтеза ДНК. Меркаптопурин препятствует включению пуринов в полинуклеотиды. Фторурацил в опухолевых клетках превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридиловую кислоту, которая ингибирует тимидилсинтетазу. Уменьшение образова­ния тимидиловой кислоты приводит к нарушению синтеза ДНК. Цитарабин ингибирует ДНК-полимеразу, что также приводит к нарушению синтеза ДНК. Применяют метотрексат, меркаптопурин и цитарабин при острых лейкозах, фто­рурацил — при истинных опухолях (рак желудка, поджелудочной железы, толсто­го кишечника).

Осложнения, вызываемые антиметаболитами, в общем, такие же, как и у пре­паратов предыдущей группы.

Большую группу противоопухолевых препаратов составляют антибиотики -продукты жизнедеятельности грибов, которые делят на 3 группы, исходя из их химической структуры:

1. Антибиотики-актиномицины Дактиномицин, митомицин.
2. Антибиотики-антрациклины

Доксорубицин (Адриамицин), рубомицин (даунорубицин).

3. Антибиотики-флеомицины
Блеомицин.

Механизм цитотоксического действия противоопухолевых антибиотиков включает ряд компонентов. Во-первых, молекулы антибиотика вклиниваются (интеркалируют) в ДНК между соседними парами оснований, что препятствует расплетению цепей ДНК с последующим нарушением процессов репликации и транскрипции. Во-вторых, антибиотики (группа антрациклинов) генерируют ток­сические кислородные радикалы, которые повреждают макромолекулы и клеточ­ные мембраны опухолевых и нормальных клеток (в том числе и миакардиальных, что приводит к развитию кардиотоксического действия). В третьих, некоторые антибиотики (в частности, блеомицин) подавляют синтез ДНК, вызывая обра­зование ее одиночных разрывов.

Большинство противоопухолевых антибиотиков являются циклоспецифичными препаратами. Как и антиметаболиты, антибиотики проявляют некоторую тропность к определенным типам опухолей. Побочные эффекты: тошнота, рвота, сильная лихорадка с дегидратацией, артериальная гипотензия, аллерги­ческие реакции, угнетение кроветворения и иммунитета (кроме блеомицина), кардиотоксичность.

В лечении онкологических заболеваний используют цитостатики раститель­ного происхождения, которые классифицируют по источникам получения.

1. Алкалоиды барвинка розового (винкаалкалоиды) Винбластин, винкристин, винорельбин.
2. Алкалоиды безвременника великолепного Колхамин.

3. Подофиллотоксины (комплекс веществ из корневищ с корнями подофилла
щитовидного)

• Природные Подофиллин.
• Полу синтетические

Этопозид (Вепезид), тенипозид (Вумон).

4. Терпеноиды тисового дерева (таксозиды)

Паклитаксел (таксол), доцетаксел.

5. Полусинтетические аналоги камптотецина
Иринотекан (КАМПТО), топотекан.

Механизм цитостатического действия винкаалкалоидов сводится к денатура­ции тубулина — белка микротрубочек, что приводит к остановке митоза. Винка­алкалоиды отличаются спектром противоопухолевого действия и побочными эффектами. Винбластин применяется, главным образом, при лимфограну­лематозе, а винкристин — при лимфомах и ряде солидных опухолей в качестве

компонента комбинированной химиотерапии. Токсическое действие винбластина характеризуется, в первую очередь, миелодепрессией, авинкристина -неврологическими нарушениями и поражением почек. К новым винкаалкалоидам относится винорельбин.

Колхамин применяется местно (в виде мази) для лечения рака кожи.

К препаратам растительного происхождения относится также подофиллин, применяемый местно при папилломатозе гортани и мочевого пузыря. В настоя­щее время используют полусинтетические производные подофиллина — эпиподофиллотоксины. К ним относятся этопозид (вепезид) и тенипозид (вумон). Этопозид эффективен при мелкоклеточном раке легкого, атенипозид — при гемобластозах.

В последние годы при лечении многих солидных опухолей стали широко использовать таксоиды -паклитаксел, доцетаксел, получаемые из ти­хоокеанского и европейского тиса. Препараты применяют при раке легких, реже молочных желез, злокачественных опухолях головы и шеи, опухолях пищевода. Лимитирующим моментом в их применении является выражен­ная нейтропения.

Полусинтетические аналоги камптотецина -иринотекан, топотекан — представляют принципиально новую группу цитостатиков — ингибиторов топоизомеразы, отвечающих за топологию ДНК, ее пространственную структу­ру, репликацию и транскрипцию. Препараты, ингибируя топоизомеразу I типа, блокируют транскрипцию в опухолевых клетках, что приводит к торможению роста злокачественных новообразований. Иринотекан применяют при раке тол­стого кишечника, а топотекан — при мелкоклеточном раке легкого и раке яични­ков. Побочные эффекты этой группы средств, в общем, такие же, как и у других цитостатических средств.

42.2. ГОРМОНАЛЬНЫЕ И АНТИГОРМОНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Возникновение и развитие ряда злокачественных новообразований связано с нарушением естественного баланса гормонов в организме, в связи с чем введение последних, а иногда, наоборот, исключение тем или иным путем их действия спо­собно изменить рост некоторых новообразований. Это создает предпосылки для применения гормонов, а также их синтетических аналогов и антагонистов в ка­честве противоопухолевых средств.

Препараты этой группы задерживают деление злокачественно перерожденных клеток и способствуют их дифференцировке.

42.2.1. Гормональные средства и их синтетические аналоги

42.2.1.1. Андрогены

Тестостерона пропионат, медротестостерона пропионат, пролотестон Андрогены применяют при раке молочной железы у женщин с сохраненной менструальной функцией и в том случае, когда менопауза не превышает 5 лет. Терапевтический эффект андрогенов при раке молочной железы связан с подав­лением продукции эстрогенов.

При применении андрогенов могут возникать вирилизация, головокружение, тошнота и другие побочные эффекты.

42.2.1.2. Эстрогены

Диэтилстильбэстрол, фосфэстрол (Хонван), хлортрианизен Способность эстрогенов подавлять продукцию естественных андрогенных гор­монов используют при раке предстательной железы. Эстрогены также применя­ются при раке молочной железы у женщин с менопаузой более 5 лет. В данном случае эффект эстрогенов связан с подавлением гонадотропных гормонов гипо­физа, которые опосредованно стимулируют рост опухоли.

Для снижения риска осложнений (гинекомастия, отеки, рвота, тромбозы и тромбоэмболия), возникающих при приеме эстрогенных препаратов, таких как синэстрол и диэтилстильбэстрол, предлагаются препараты с «транспортной фун­кцией», доставляющие активное вещество непосредственно в опухолевую ткань. К таким средствам относится фосфэстрол.

42.2.1.3. Геста гены

Гестоноронкапроат, медроксипрогестерона ацетат (Депо-провера) Применяют гестагены при раке матки и раке молочной железы.

42.2.2. Антигормональные средства 42.2.2.1. Антиандрогены

Ципротерона ацетат (Андрокур), флутамид

К антиандрогенам относят ряд соединений стероидной или нестероидной структуры, способных подавлять физиологическую активность эндогенных андрогенов. Механизм их действия связан с конкурентной блокадой андрогенных рецепторов в тканях-мишенях.

В основном применяют средства этой группы при раке предстательной железы.

При длительном применении этих препаратов возможно развитие гинекомас­тии и нарушение функции печени.

42.2.2. Антиэстрогены

Тамоксифена цитрат (Нолвадекс)

Антиэстрогенные средства специфически связываются с эстрогенными рецеп­торами опухолей молочной железы и устраняют стимулирующее влияние эндо­генных эстрогенов.

Применяют антиэстрогенные средства при эстрогензависимых опухолях мо­лочной железы у женщин в менопаузном периоде. При применении тамоксифе­на возможны желудочно-кишечные расстройства, головокружение, кожная сыпь.

42.2.3. Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона

Госерелин (Золадекс), леупропид

При создании стабильной концентрации этих препаратов в крови снижается секреция гонадотропных гормонов гипофиза, что приводит к уменьшению выб­роса эстрогенов и андрогенов.

Препараты применяются при гормонзависимом раке предстательной железы, раке молочной железы у женщин репродуктивного возраста и раке матки.

42.2.4. Антагонисты гормонов коры надпочечников

Аминоглутетимид, летрозол (Фемара)

В постменопаузном периоде эстрогены образуются из андрогенов, синтезиру­емых в коре надпочечников и в других тканях (рис. 42.1).

Аминоглутетимид подавляет синтез глюкокортикостероидов, минералокортикостероидов и эстрогенов. Препарат применяется при синдроме Иценко—Кушинга, прогрессирующем раке молочной железы у женщин в постменопаузе. При применении препарата возможны вялость, сонливость, депрессия, артериальная гипотензия, аллергические реакции.

К препаратам, избирательно подавляющим активность ароматазы, относится летрозол (Фемара). Летрозол применяют при раке молочной железы у женщин в постменопаузном периоде. Побочные эффекты: головная боль, головокружение, диспептические явления и др.

Цитокины

Цитокины продуцируются различными клетками, в первую очередь клет­ками иммунной системы, и представляются естественными компонентами системы репарации и защиты организма. Ряд цитокинов используется при лечении злокачественных новообразований. Противоопухолевый эффект мно­гих цитокинов связан с активацией цитотоксических Т-киллеров, естественных киллеров и выделения медиаторов иммунных реакций (интерлейкин-2, у-интерферон и др.).

В медицинской практике используются препараты интерлейкина-2 (Пролейкин, Алдеслейкин). Применяются при карциноме почки. В комплексной терапии некоторых опухолей применяется рекомбинантный человеческий интерферона.

Ферментные препараты

Ряд опухолевых клеток не способен синтезировать L-аспарагин и получают эту аминокислоту из сред и жидкостей организма. Введение L-аспарагиназы по­зволяет уменьшить поступление в опухолевые клетки L-аспарагина. Применяют препарат при лечении острого лимфобластного лейкоза. Из побочных эффектов наблюдаются нарушения функции печени и аллергические реакции.