ПРОТИВОГРИППОЗНЫЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ

Противовирусные химиопрепараты

Существует две группы противогриппозных препаратов, обладающих доказанной клинической эффективностью: блокаторы М₂-каналов — амантадин, римантадин – и ингибиторы вирусной нейроаминидазы — занамивир, озельтамивир.

На сегодняшний день основным АМП для лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом А, является римантадин. Он был разработан в СССР путем модификации структуры амантадина. В России используется также арбидол, созданный на основе отечественных разработок. Следует отметить, что применение для лечения и профилактики гриппа многих других препаратов, таких как, дибазол, оксолиновая мазь, теброфен, флореналь, интерферон в виде носовых капель, не имеет достаточных оснований с точки зрения доказательной медицины, поскольку их эффективность не изучалась в рандомизированных клинических исследованиях.

Блокаторы М₂-каналов

Механизм действия

Противовирусный эффект амантадина и римантадина реализуется путем блокирования особых ионных М₂–каналов вируса гриппа А, в связи с чем нарушается его способность проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид. Тем самым ингибируется важнейшая стадия репликации вирусов.

Амантадин оказывает дофаминергическое действие, благодаря которому может применяться при паркинсонизме.

Спектр активности

Амантадин и римантадин активны только в отношении вируса гриппа А. В процессе применения возможно развитие резистентности, частота которой к 5-му дню лечения может достигать 30%.

Фармакокинетика

Оба препарата практически полностью, но относительно медленно, всасываются в ЖКТ. Пища не влияет на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 2–4 ч. Связывание с белками плазмы крови амантадина — 67%, римантадина — 40%. Препараты хорошо распределяются в организме. При этом высокие уровни создаются в тканях и секретах, которые первично контактируют с вирусом: в слизи носовых ходов, слюне, слезной жидкости. Концентрации римантадина в носовой слизи на 50% выше, чем в плазме. Проходят через ГЭБ, плаценту. Амантадин проникает в грудное молоко. Римантадин примерно на 75 % метаболизируется в печени, выводится почками преимущественно в виде неактивных метаболитов. Амантадин почти не метаболизируется, выводится почками в активной форме. Период полувыведения амантадина — 11–15 ч, у пожилых людей может увеличиваться до 24–29 ч, у пациентов с почечной недостаточностью — до 7–10 сут. Период полувыведения римантадина — 1–1,5 сут, при тяжелой почечной недостаточности может увеличиваться до 2–2,5 сут. Оба препарата не удаляются при гемодиализе.

Нежелательные реакции

ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота.

ЦНС: при применении амантадина — у 14% пациентов, римантадина — у 3–6%: сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, раздражительность, парестезии, тремор, судороги.

Показания

Лечение гриппа, вызванного вирусом А.

Профилактика гриппа (если эпидемия вызвана вирусом А). Эффективность — 70–90%.

Дополнительно для амантадина

Болезнь Паркинсона, паркинсонизм.

Противопоказания

Гиперчувствительность к амантадину или римантадину.

Кормление грудью.

Предупреждения

Беременность. Амантадин и римантадин проходят через плаценту. Адекватных исследований безопасности у беременных не проводилось. Описаны аномалии развития сердечно-сосудистой системы (тетрада Фалло и др.) у новорожденных, матери которых использовали амантадин во время беременности, а также эмбриотоксические эффекты у экспериментальных животных, получавших римантадин. Назначение препаратов беременным допускается только в случаях крайней необходимости.

Кормление грудью. Амантадин проникает в грудное молоко. Данные о проникновении в молоко римантадина отсутствуют. Применение при кормлении грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Адекватных исследований безопасности у детей до 1 года не проводилось, поэтому амантадин и римантадин им противопоказаны.

Гериатрия. У людей старше 65 лет увеличивается риск развития НР со стороны ЖКТ и ЦНС, особенно при использовании амантадина, поэтому им не следует назначать его в дозе более 0,1 г/сут. Профилактическая доза римантадина в домах-интернатах для престарелых также не должна превышать 0,1 г/сут. Необходимо также учитывать возможное возрастное понижение функции почек, в связи с которым может потребоваться коррекция дозы.

Нарушение функции печени. Поскольку римантадин метаболизируется в печени, у пациентов с выраженными нарушениями ее функции дозу этого препарата следует уменьшать до 0,1 г/сут.

Заболевания ЦНС. У пациентов с эпилепсией и другими заболеваниями ЦНС, характеризующимися повышенной судорожной готовностью, возрастает риск развития выраженного тремора и судорог, особенно при применении амантадина. Предпочтительным является римантадин.

Лекарственные взаимодействия

Амантадин и римантадин ослабляют действие противоэпилептических ЛС.

Нейротоксические эффекты амантадина усиливаются при сочетании с антихолинергическими и антигистаминными ЛС, антидепрессантами, производными фенотиазина, алкоголем.

Амантадин усиливает действие леводопы и психостимуляторов.

Гидрохлортиазид, триамтерен, хинин, хинидин и ко-тримоксазол тормозят почечную экскрецию амантадина и могут повышать его токсичность.

Адсорбенты, вяжущие и обволакивающие средства уменьшают всасывание римантадина в ЖКТ.

Циметидин ингибирует метаболизм римантадина в печени и может увеличивать его концентрацию в крови.

Амантадин и римантадин не влияют на выработку антител и не понижают эффективность вакцинации.

Информация для пациентов

Амантадин и римантадин можно принимать независимо от приема пищи (до, во время или после еды), таблетки следует запивать достаточным количеством воды.

Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность лечебного и профилактического приема.

Не использовать препараты с истекшим сроком годности.

Не употреблять алкогольные напитки в период приема амантадина или римантадина.

Информировать врача при необходимости сопутствующего приема препаратов, влияющих на ЦНС.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы.

Соблюдать осторожность при головокружении.

Ингибиторы нейроаминидазы

Механизм действия

Нейроаминидаза (сиалидаза) — один из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа А и В. При ее ингибировании нарушается способность вирусов проникать в здоровые клетки, тормозится выход вирионов из инфицированной клетки и уменьшается их устойчивость к инактивирующему действию слизистого секрета дыхательных путей, вследствие чего тормозится дальнейшее распространение вируса в организме. Кроме того, ингибиторы нейроаминидазы уменьшают продукцию некоторых цитокинов, препятствуя развитию местной воспалительной реакции и ослабляя системные появления вирусной инфекции (лихорадка и др.).

Спектр активности

Вирусы гриппа А и В. Частота резистентности клинических штаммов составляет 2%.

Фармакокинетика

Озельтамивир хорошо всасывается в ЖКТ. В процессе всасывания и при первом прохождении через печень превращается в активный метаболит (озельтамивира карбоксилат). Пища не влияет на биодоступность. Занамивир обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь, поэтому используется ингаляционно. При этом 10–20% препарата проникает в трахеобронхиальное дерево и легкие. Связывание препаратов с белками плазмы низкое — 3–5%. Метаболит озельтамивира создает высокие концентрации в основных очагах гриппозной инфекции — в слизистой оболочке носа, среднем ухе, трахее, бронхах, легких. Оба препарата экскретируются преимущественно с мочой. Период полувыведения занамивира — 2,5–5 ч, озельтамивира карбоксилата — 7–8 ч; при почечной недостаточности возможно его значительное увеличение, особенно у озельтамивира (до 18 ч).

Нежелательные реакции

Занамивир

Бронхоспазм (у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивным бронхитом).

ЦНС: головная боль, головокружение.

Другие: синусит.

Озельтамивир

ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

ЦНС: головная боль, головокружение, бессонница, общая слабость.

Другие: заложенность носа, боль в горле, кашель.

Показания

Лечение гриппа, вызванного вирусами А и В.

Профилактика гриппа (только озельтамивир).

Противопоказания

Гиперчувствительность к занамивиру или озельтамивиру.

Тяжелая почечная недостаточность (озельтамивир).

Предупреждения

Беременность. Адекватных исследований безопасности у беременных не проводилось. В исследованиях на животных установлено, что препараты способны проникать через плаценту, а также выявлены некоторые неблагоприятные эффекты в отношении развития плода. Назначение беременным допускается только в случаях крайней необходимости.

Кормление грудью. Имеются данные о проникновении занамивира и озельтамивира в грудное молоко, полученные в экспериментах на животных. Применение у женщин, кормящих грудью, допускается только в случаях крайней необходимости.

Педиатрия. Адекватных исследований безопасности занамивира не проводилось у детей до 7 лет, а озельтамивира — у детей до 12 лет, поэтому каждый из препаратов противопоказан для применения в соответствующей возрастной группе.

Гериатрия. Необходимо учитывать возможное возрастное понижение функции почек, в связи с которым может потребоваться коррекция дозы.

Нарушение функции почек. Поскольку занамивир и озельтамивир выводятся из организма с мочой в активной форме, у пациентов с почечной недостаточностью возможна их кумуляция и повышение риска токсичности. Дозы должны корригироваться с учетом понижения клиренса креатинина. При клиренсе креатинина менее 10 мл/мин озельтамивир противопоказан.

Обструктивные заболевания легких. У пациентов с бронхиальной астмой и обструктивным бронхитом имеет место повышенный риск развития бронхоспазма при использовании занамивира.

Лекарственные взаимодействия

Данные о взаимодействии занамивира и озельтамивира с другими ЛС отсутствуют.

Оба препарата не влияют на выработку антител и не понижают эффективность профилактической вакцинации.

Информация для пациентов

Внимательно изучить и соблюдать инструкцию о правилах ингаляционного применения занамивира.

Пациенты с бронхолегочными обструктивными заболеваниями, принимающие занамивир, всегда должны иметь при себе быстродействующий бронходилататор (β₂-агонист).

Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии.

Не использовать препараты с истекшим сроком годности.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы.

Арбидол

Рандомизированных исследований препарата не проводилось, есть только  опыт клинического применения, который  свидетельствует о его эффективности и хорошей переносимости.

Механизм действия

Механизм противовирусного действия точно не установлен. Полагают, что препарат препятствует слиянию липидной оболочки вируса с клеточными мембранами. Обладает также интерферониндуцирующими и иммуномодулирующими свойствами, усиливает фагоцитарную функцию макрофагов.

Спектр активности

Вирусы гриппа А и В.

Фармакокинетика

Арбидол довольно быстро всасывается в ЖКТ. Максимальная концентрация в крови отмечается через 1–1,5 ч. Частично метаболизируется в печени. Около 40% препарата выводится из организма в неизмененном виде, преимущественно с калом. Период полувыведения — 17 ч.

Нежелательные реакции

Аллергические реакции: сыпь, крапивница и др.

Показания

Лечение и профилактика гриппа, вызванного вирусами А и В.

Противопоказания

Аллергическая реакция на арбидол.

Возраст до 2 лет.

Предупреждения

Беременность. Адекватных исследований безопасности у беременных не проводилось. Применение допускается только в случае крайней необходимости.

Кормление грудью. Адекватные данные о безопасности отсутствуют. Применение у женщин, кормящих грудью, допускается только в случае крайней необходимости.

Педиатрия. Арбидол противопоказан детям до 2 лет. У детей от 2 до 6 лет применяется только для лечения гриппа.

Нарушение функции печени и почек. Нет данных об особенностях фармакокинетики арбидола у людей с нарушениями функции печени или почек.

Лекарственные взаимодействия

Данные о взаимодействии арбидола с другими ЛС отсутствуют.

Информация для пациентов

Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии.

Не использовать препараты с истекшим сроком годности.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы.

Таблица. Противогриппозные препараты.
Основные характеристики и особенности применения

МНН	Лекформа ЛС	F (внутрь), %	Т½, ч*	Режим дозирования	Особенности ЛС
Амантадин	Табл. 0,1 г	Около 100	11–15 (у пожилых — до 29)	Внутрь Взрослые: 0,1 г каждые 12 ч, у пациентов старше 65 лет — не более 0,1 г /сут Дети старше 1 года: 5 мг/кг/сут (но не более 0,15 г) в 2 приема	Показания: лечение и профилактика гриппа, вызванного вирусом А. С лечебной целью следует применять не позднее чем через 18–24 ч после появления первых симптомов, длительность — 5 дней. Для профилактики применяется в течение 2–4 нед. Не метаболизируется, выводится почками в активной форме. Возможно развитие НР со стороны ЦНС, особенно у пожилых людей, пациентов с исходной неврологической патологией, а также при одновременном применении антихолинергических, антигистаминных ЛС, антидепрессантов, производных фенотиазина, алкоголя
Римантадин	Табл. 0,05 г	Около 100	6–7	Внутрь Взрослые: 0,1 г каждые 12 ч Дети старше 1 года: 5 мг/кг/сут (но не более 0,15 г) в 2 приема	Основной препарат для лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом А. Сроки назначения такие же, как у амантадина. Отличия от амантадина: — метаболизируется в печени; — реже вызывает НР со стороны ЦНС и ЖКТ; — менее вероятны лекарственные взаимодействия; — не применяется при болезни Паркинсона
Занамивир	Ротадиски в раз. дозах по 5 мг	4–17	2,5–5	Ингаляционно Взрослые и дети старше 7 лет: 100 мг каждые 12 ч в течение 5 дней	Применяется для лечения гриппа, вызванного вирусами А и В. Лечение следует начинать не позднее чем через 36 ч после появления первых симптомов. Ингалируется с помощью дискхалера. У пациентов с бронхолегочными обструктивными заболеваниями возможно развитие бронхоспазма
Озельтамивир	Капс. 0,075 г	75	7–8	Внутрь Взрослые и дети старше 12 лет: для лечения — 0,075–0,15 г каждые 12 ч в течение 5 дней; для профилактики — 0,075 г/сут в течение 4 нед	В отличие от занамивира имеет высокую биодоступность при приеме внутрь. Трансформируется в активный метаболит. Применяется для лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусами А и В. Противопоказан у детей до 12 лет и при выраженной почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 10 мл/мин)
Арбидол	Табл. 0,1 г Капс. 0,05 г и 0,1 г	НД	17	Внутрь Взрослые и дети старше 12 лет: для лечения — 0,2 г каждые 6 ч в течение 3–5 дней; для профилактики — 0,2 г/сут в течение 2 нед Дети 6–12 лет: для лечения — 0,1 г каждые 6 ч в течение 3–5 дней; для профилактики — 0,1 г/сут в течение 2 нед. Дети 2–6 лет: для лечения — 0,05 г каждые 6 ч в течение 3–5 дней	Применяется для лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусами А и В. Эффективность не изучена в рандомизированных клинических исследованиях

^* При нормальной функции почек

НД — нет данных