Глава 12. Противоэпилептические средства (Р.Н. Аляутдин)

Фармакология. Учебное пособие — под ред. Аляутдина Р.Н.

Противоэпилептические средства применяются при эпилепсии для предупреждения или прекращения эпилептических припадков (судорог или соответствующих им эквивалентов). Эпилепсия — хроническое заболевание головного мозга, которое характеризуется повторными относительно стерео­типными припадками. Эпилептические припадки обусловлены возникновением патологических электрических разрядов в мозге. Поскольку эти разряды мо­гут возникать в различных отделах коры и подкорковых структур, припадки могут сопровождаться различными психическими, двигательными и вегета­тивными проявлениями.

Выделяют следующие формы эпилепсии:

А. Генерализованные судороги, к которым относят:

Большие судорожные припадки (grand mal), сопровождающиеся ге­нерализованными тоникоклоническими судорогами с потерей сознания и закан­чивающиеся общим расслаблением мышц. Если у больного большие припадки следуют один за другим и он не приходит в сознание, то такое состояние опреде­ляется как эпилептический статус.

Малые судорожные припадки (petit mal), характеризующиеся кратковременными эпизодами потери сознания (5—10 с) и характерными изме­нениями ЭЭГ.

Миоклонус-эпилепсия — проявляющаяся одиночными или повторя­ющимися непроизвольными подергиваниями групп мышц, обычно кратковре­менными, без утраты сознания.

Б. Парциальные (фокальные) судороги, включающие различные формы эпилептических припадков, возникающих с потерей или без потери сознания.

Патогенез развития эпилепсии изучен недостаточно. Важное значение в раз­витии эпилептогенной активности головного мозга имеет нарушение баланса между тормозными (ГАМК, глицин) и возбуждающими нейромедиаторами (глутамат, аспартат). Для возбуждающих аминокислот имеются специфические ре­цепторы в головном мозге — NMDA- и АМРА-рецепторы, связанные в нейронах с быстрыми натриевыми каналами. Установлено, что содержание глутамата в тка­нях мозга в области эпилептогенного очага увеличено. Вместе с тем, содержание ГАМК в тканях мозга больных эпилепсией понижено.

По механизму действия противоэпилептические средства можно разделить на средства, которые усиливают тормозные эффекты в ЦНС (повышают ГАМК-ергическую активность), и средства, угнетающие эффекты возбуждения ЦНС (бло­кируют натриевые каналы, угнетают эффекты возбуждающих аминокислот, бло­кируют кальциевые каналы Т-типа).

Средства, повышающие ГАМК-ергическую активность

К этим средствам относятся вещества, которые усиливают тормозной эффект ГАМК (барбитураты и бензодиазепины) и вещества, которые повышают содер­жание ГАМК в тканях мозга (вигабатрин). Из группы барбитуратов в каче­стве противоэпилептических средств используются фенобарбитал, бензобарбитал.

Фенобарбитал (Люминал) в качестве противоэпилептического средства применяется достаточно давно (его противосудорожные свойства были обнару­жены в 1910 г.). Кроме противоэпилептической активности фенобарбитал обла­дает седативными и снотворными свойствами (см. гл. 11 «Снотворные средства»).

Механизм действия фенобарбитала связывают с усилением тормозного дей­ствия ГАМК в ЦНС. Фенобарбитал взаимодействует со специфическими места­ми связывания (барбитуратными рецепторами), находящимися на ГАМК_А-рецепторном комплексе и, вызывая аллостерическую регуляцию ГАМК_А-рецептора, повышает его чувствительность к ГАМК. При этом увеличивается открытие хлор­ных каналов, связанных с ГАМК_А-рецептором, — больше ионов хлора поступает через мембрану нейрона в клетку и развивается гиперполяризация мембраны, что приводит к снижению возбудимости нейронов эпилептогенного очага. Кроме того, полагают, что фенобарбитал, взаимодействуя с мембраной нейрона, вызывает изменения ее проницаемости и для других ионов (натрия, калия, кальция), а также проявляет антагонизм в отношении глутамата.

Фенобарбитал применяют для предупреждения больших судорожных припад­ков (тоникоклонических судорог) и парциальных судорог. Назначают внутрь в таблетках и растворах (для детей). Фенобарбитал в виде натриевой соли приме­няют для купирования эпилептического статуса больших судорожных припадков, вводят внутривенно. Как противоэпилептическое средство фенобарбитал назна­чают в дозах, не вызывающих снотворный эффект, возможно развитие седативного эффекта.

При приеме внутрь фенобарбитал полностью, но относительно медленно вса­сывается; максимальная концентрация в крови наблюдается через 1—2 ч после приема; на 50% связывается с белками плазмы крови. Фенобарбитал медленно и равномерно распределяется в различных органах и тканях; метаболизируется в печени; неактивный метаболит (4-оксифенобарбитал) выделяется почками в виде глюкуронида, около 25% — в неизмененном виде. Выводится из организма мед­ленно у взрослых — 2—4 сут (до 7 сут у новорожденных). Способен к кумуляции.

Побочные эффекты: гипотония, аллергические реакции (кожная сыпь), ощу­щение разбитости, сонливость, депрессия, атаксия, тошнота, рвота. Фенобарби­тал вызывает выраженную индукцию микросомальных ферментов печени и по­этому ускоряет метаболизм лекарственных веществ, в том числе ускоряется метаболизм самого фенобарбитала. При повторных применениях вызывает раз­витие толерантности и лекарственной зависимости.

Противопоказаниями к применению фенобарбитала являются беременность, грудное вскармливание, гиперчувствительность к препарату, заболевания печени и почек, миастения.

Бензобарбитал (Бензонал) применяют для предупреждения больших су­дорожных припадков. Побочные эффекты: сонливость, слабость, головная боль, атаксия, нарушения речи.

Примидон (Гексамидин), являющийся производным пиримидина, сходен с фенобарбиталом по химической структуре. В меньшей степени, чем фенобар­битал вызывает сонливость, менее токсичен. Применяют для предупреждения больших судорожных припадков

Кроме того, для купирования эпилептического статуса больших судорожных припадков тиопентал-натрий вводят внутривенно при неэффективности диазепама и фенитоина.

Бензодиазепины, кроме противосудорожной активности, обладают анксиолитическими, седативными, снотворными и мышечнорасслабляющими свойствами (см. гл. 15, раздел «Анксиолитические средства», гл. 11 «Снотворные средства»). Мышечнорасслабляющий эффект обусловлен угнетением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга.

Противосудорожное действие бензодиазепинов объясняют повышением тор­мозных эффектов ГАМК. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов ГАМК_А-рецепторного комплекса повышается чувствительность ГАМК_А-рецепторов к ГАМК. При повышении чувствительности увеличивается частота открытия хлор­ных каналов, в результате большее число отрицательно заряженных ионов хлора поступают внутрь нейрона, что приводит к гиперполяризации нейрональной мем­браны и усилению тормозных эффектов (см. рис. 11.1).

В качестве противоэпилептического средства, эффективного практически при всех формах эпилепсии, используют клоназепам. Диазепам и лоразепам в основном применяют при эпилептическом статусе (вводят внутривенно).

Клоназепам (Антелепсин) является производным бензодиазепина. Противосудорожное действие у клоназепама выражено сильнее, чем у других бензодиазепинов. Препарат применяют для предупреждения малых припадков эпи­лепсии, а также при парциальных судорогах, миоклонус-эпилепсии. Вводят внутрь и парентерально. Применяют также для купирования эпилептического стату­са, вводят внутривенно.

Из побочных эффектов отмечают усталость, головокружение, нарушение ко­ординации движений, мышечную слабость, депрессивные состояния, нарушения мышления и поведения, аллергические реакции (кожную сыпь). При длитель­ном применении у детей клоназепам может вызвать нарушения умственного и физического развития. При парентеральном введении возможны угнетение ды­хания (вплоть до апноэ), гипотензия, брадикардия.

Диазепам является препаратом выбора при всех видах эпилептического статуса. Препарат вводят внутривенно, иногда ректально. К недостаткам относят кратковременное действие, высокий риск угнетения дыхания, возникновение артериальной гипотензии.

Лоразепам при купировании эпилептического статуса по эффективности превосходит диазепам. Применяют также для лечения парциальной эпилепсии в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами. При парентераль­ном введении может вызвать гипотензию, угнетение дыхания, апноэ, останов­ку сердца.

Вигабатрин является структурным аналогом ГАМ К и необратимо ингибирует ГАМК-трансаминазу, разрушающую ГАМ К. Увеличивает содержание ГАМК в головном мозге. Вигабатрин обладает широким спектром противосудорожного действия, используется для профилактики больших судорожных припадков, эф­фективен при парциальных судорогах.

Габапентин (Нейронтин) создавался как липофильный структурный ана­лог ГАМК для стимуляции ГАМК_А-рецепторов в головном мозге. Однако ГАМК-миметической активностью не обладает, но оказывает противосудорожное дей­ствие. Механизм действия не ясен, предполагается, что препарат способствует высвобождению ГАМК, не исключена возможность блокады транспортных сис­тем возбуждающих аминокислот. Габапентин применяют как дополнение при ле­чении парциальных судорог. Препарат эффективен при нейропатических болях.

Побочные эффекты: сонливость, головокружение, атаксия, тремор, головная боль.

Блокаторы натриевых каналов

Карбамазепин (Тегретол, Финлепсин) является производным иминостильбена, наряду с выраженным противоэпилептическим эффектом оказывает нормотимическое (улучшение настроения) и антидепрессивное действие. Кроме того, карбамазепин обладает выраженной анальгетической активностью.

Противосудорожное действие препарата связано с блокадой натриевых кана­лов мембран нервных клеток. Уменьшает способность нейронов поддерживать высокочастотную импульсацию, типичную для эпилептогенной активности.

В дополнение к этому препарат может действовать пресинаптически, нару­шая высвобождение медиатора за счет блокады пресинаптических натриевых каналов.

Является препаратом выбора для предупреждения парциальных судорог и боль­ших судорожных припадков. Используется для ослабления нейропатической боли, в частности, при невралгии тройничного нерва (является препаратом выбора). Применяют также для профилактики маниакально-депрессивных состояний.

Карбамазепин при приеме внутрь почти полностью всасывается из ЖКТ в кровь, скорость всасывания индивидуальна и подвержена колебаниям. Макси­мальная концентрация в плазме после приема внутрь достигается в течение 4-5 ч. В грудном молоке концентрация вещества достигает 60% от концентрации в плазме крови матери. Метаболизируется в печени, повышает скорость собствен­ного метаболизма за счет индукции микросомальных ферментов печени. Один из метаболитов — карбамазепин-10,11-эпоксид — обладает противосудорожной, ан­тидепрессивной и антиневралгической активностью. Выводится в основном поч­ками (более 70%).

Карбамазепин вызывает многочисленные побочные эффекты, среди которых потеря аппетита, тошнота, головная боль, сонливость, атаксия; нарушение акко­модации; диплопия (двоение в глазах), нарушения сердечного ритма, гипонатриемия, гипокальциемия, гепатит, аллергические реакции, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз (требуется контроль картины крови). Существует риск развития тератогенного действия. Применение препарата при беременности воз­можно только по жизненным показаниям. Так как карбамазепин угнетает психо­моторные реакции, его не следует назначать лицам, деятельность которых требу­ет повышенного внимания (например, водителям автотранспорта). Карбамазепин повышает скорость метаболизма, вследствие чего снижает в крови концентра­цию некоторых лекарственных веществ, в том числе противоэпилептических пре­паратов (клоназепама, ламотриджина, натрия вальпроата, этосуксимида и др.).

Фенитоин (Дифенин) является производным гидантоина, оказывает про­тивосудорожное действие без выраженного снотворного эффекта. Кроме того, препарат обладает антиаритмической активностью, в особенности при аритми­ях, вызванных передозировкой сердечных гликозидов (см. гл. 19 «Антиаритми­ческие средства»), оказывает анальгетическое действие, в особенности при не­вралгии тройничного нерва.

Механизм противосудорожного действия фенитоина связывают с блокадой натриевых каналов, уменьшением вхождения в нейроны ионов натрия, что пре­пятствует генерации и распространению высокочастотных разрядов, снижает воз­будимость нейронов и препятствует их активации при поступлении к ним им­пульсов из эпилептогенного очага.

Используется для лечения различных форм эпилепсии, за исключением ма­лых судорожных припадков, в частности для предупреждения парциальных судо­рог и больших судорожных припадков. Для предупреждения судорожных припад­ков фенитоин назначают внутрь в виде таблеток. Фенитоин-натрий применяют для купирования эпилептического статуса, вводят внутривенно. При приеме внутрь скорость всасывания препарата из ЖКТ в значительной степени зависит от лекарственной формы, состава таблеток (размера частиц, вспомогательных веществ), при этом время достижения максимальной концентрации вещества в крови может варьировать в пределах от 3 до 12 ч. Фенитоин интенсивно связыва­ется с белками плазмы крови (на 90%). Метаболизируется в печени, основной неактивный метаболит — 5-(п-гидроксифенил)-5-фенилгидантоин — подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. В основном выводится из организма поч­ками в виде метаболитов. Период полуэлиминации варьирует от 12 до 36 ч в за­висимости от концентрации фенитоина в плазме крови (большие значения t_Vj наблюдаются при высоких концентрациях вещества в крови, что связано с насы­щением ферментов печени, метаболизирующих фенитоин).

Фенитоин вызывает многочисленные побочные эффекты: головокружение, возбуждение, тошноту, рвоту, тремор, нистагм, атаксию, диплопию, гирсутизм; гиперплазию десен (особенно у молодых людей), снижение уровня фолатов и мегалобластную анемию, остеомаляцию (связано с нарушением метаболизма ви­тамина D), аллергические реакции и др. Отмечено тератогенное действие. Вызы­вает индукцию микросомальных ферментов в печени и таким образом ускоряет метаболизм ряда лекарственных веществ (кортикостероиды, эстрогены, теофиллин), повышает их концентрацию в крови.

Ламотриджин (Ламиктал) блокирует натриевые каналы мембран нейро­нов, а также уменьшает выделение глутамата из пресинаптических окончаний (что связывают с блокадой натриевых каналов пресинаптических мембран). Ламот­риджин применяют практически при всех формах эпилепсии: для предупреж­дения парциальных судорог, больших судорожных припадков, малых приступов эпилепсии. Назначают для лечения эпилепсии, устойчивой к другим противоэпилептическим средствам, или как дополнение к терапии другими препарата­ми. Побочные эффекты: сонливость, диплопия, головная боль, атаксия, тремор, тошнота, кожные высыпания.

Блокаторы кальциевых каналов Т-типа

Этосуксимид (Суксилеп) относится к химическому классу сукцинимидов, которые являются производными янтарной кислоты. Блокирует кальциевые ка­налы Т-типа, участвующие в развитии эпилептической активности в таламокортикальной области. Является препаратом выбора для лечения малых приступов эпилепсии

Препарат практически полностью всасывается при приеме внутрь из ЖКТ в кровь, биодоступность составляет около 100%. Метаболизируется в печени. В основном выводится из организма почками в виде метаболитов и около 20% от введенной дозы — в неизмененном виде.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, дискинезия; головная боль, сонливость нарушения сна, снижение психической активности, состояние тревоги, аллерги­ческие реакции; редко — лейкопения, агранулоцитоз.

Механизм действия некоторых противоэпилептических средств включа­ет несколько компонентов и не установлено, какой из них является преоб­ладающим, вследствие чего эти препараты трудно отнести к одной из вышепри­веденных групп. К таким препаратам можно отнести вальпроевую кислоту, топирамат.

Вальпроевая кислота (Ацедипрол, Апилепсин, Депакин) применяется также в виде вальпроата натрия.

Вальпроевая кислота блокирует натриевые каналы нейронов. В результате сни­жается возбудимость нейронов в эпилептогенном очаге. Кроме того, препарат увеличивает содержание ГАМК в тканях головного мозга, что связывают как с ингибированием фермента, метаболизирующего ГАМК (ГАМК-трансаминаза), так и с повышением активности фермента, который участвует в синтезе ГАМК (глутаматдекарбоксилаза). Есть данные о том, что вальпроевая кислота в неболь­шой степени блокирует кальциевые каналы.

Вальпроевая кислота применяется практически при всех формах эпилепсии: при генерализованных судорогах (малых и больших судорожных припадках, миоклонус-эпилепсии), а также при парциальных судорогах. Препарат хорошо вса­сывается при приеме внутрь, максимальная концентрация в плазме крови дости­гается в среднем через 2 ч и зависит от лекарственной формы. Выводится главным образом почками в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой или в виде про­дуктов окисления.

Среди побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту, диарею, боли в желудке, атаксию, тремор, кожные аллергические реакции, диплопию, нистагм, анемию, тромбоцитопению, ухудшение свертываемости крови; сонливость. Противопо­казан при нарушении функции печени и поджелудочной железы.

Топирамат (Топамакс) обладает сложным, до конца не выясненным ме­ханизмом действия. Есть данные о том, что он блокирует натриевые каналы, а также увеличивает действие ГАМК на ГАМК_А-рецепторы. Не исключено, что топирамат снижает активность рецепторов возбуждающих аминокислот (пред­положительно, глутаматных рецепторов каинатного подтипа). Препарат исполь­зуется для дополнительной терапии парциальных и генерализованных тонико-клонических судорог в сочетании с другими противоэпилептическими средствами. Характерные побочные эффекты: сонливость, заторможенность, снижение ап­петита (анорексия), диплопия, атаксия, тремор, тошнота.

Прбтивоэпилептические средства можно квалифицировать в соответствии с показаниями к их применению при различных формах эпилепсии и типах припадков:

• Средства для предупреждения больших судорожных припадков

Карбамазепин, вальпроевая кислота, фенитоин, ламотриджин, фенобарбитал, топирамат, вигабатрин, примидон, бензобарбитал.

• Средства для предупреждения малых припадков эпилепсии Этосуксимид, вальпроевая кислота, клоназепам, ламотриджин.
• Средства для предупреждения миоклонус-эпилепсии Вальпроевая кислота, клоназепам, ламотриджин.
• Средства для предупреждения парциальных судорог (фокальных припадков) Карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, клоназепам,

ламотриджин, топирамат, габапентин, вигабатрин.

• Средства для купирования эпилептического статуса

Диазепам, лоразепам, клоназепам. фенитоин-натрий, фенобарбитал-натрий, тиопентал-натрий.

Взаимодействие противоэпилептических средств с другими лекарственными сред­ствами

Противоэпи­лептические средства		Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
Ламотриджин		Вальпроевая кислота, левомицетин, циметидин	Угнетение метаболизма ламотриджина и повышение его концентрации в крови; как следствие усиление его побочных эффектов (тремор, сыпь)
		Карбамазепин	Усиление побочных эффектов со сторо­ны ЦНС (головокружение, диплопия, нарушение зрения и др.)
Вальпроевая кислота		Алкоголь и другие средства, угнетающие ЦНС	Усиление угнетения ЦНС
		Барбитураты, примидон	Повышение концентрации барбитура­тов и примидона в крови, приводящее к увеличению их угнетающего действия на ЦНС и токсичности
		Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин	Уменьшение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови вследствие увеличения скорости ее метаболизма
		Антикоагулянты и антиагреганты (ацетилсалициловая кис­лота и др.)	Повышение риска развития кровоте­чений
Карбамазепин		Антикоагулянты, эстрогенсодержащие контрацептивы, про­тивоэпилептические средства, кортикостероиды	Уменьшение эффективности указанных групп ЛС вследствие индукции их мета­болизма микросомальными ферментами печени под действием карбамазепина
		Необратимые ингибиторы МАО	Выраженная лихорадка, гипертоничес­кий криз, судороги, возможен смертель­ный исход
		Дилтиазем, верапамил, кларитромицин, эритромицин	Угнетение метаболизма карбамазепина, в результате повышение его плазменной концентрации и токсичности
Этосуксимид	Вальпроевая кислота		Повышение концентрации этосуксимида и усиление его побочных и токсичес­ких эффектов
Фенитоин	Кортикостероиды, эстрогенсодержащие контрацептивы, теофиллин и другие ксантины		Уменьшение концентрации и эффектив­ности указанных групп ЛС вследствие индукции микросомальных ферментов печени, метаболизирующих эти веще­ства
	Непрямые антикоагулянты, циметидин, изониазид, кетоконазол и другие азолы, сульфани­ламиды		Увеличение плазменной концентрации фенитоина вследствие снижения скоро­сти его метаболизма, что может привес­ти к развитию токсических эффектов
	Препараты, содержащие каль­ций		Образование не всасывающего из ЖКТ комплекса

Основные препараты

Международное непатентован­ное название	Патентованные (торговые) названия		Формы выпуска			Информация для пациента
Фенобарбитал (Phenobarbitalum)	Люминал		Порошок, таблетки по 0,05 и 0,1 г; 0,2% раст­вор для приема внутрь (для детей), флаконы по 100 мл			Принимать с меньшей дозы, по­степенно ее увеличивая. Не при­нимать двойных доз и избегать приема алкогольных напитков
Фенитоин (Phenytoinum)	Дифенин		Таблетки, содержащие 0,117 г фенитоина и 0,032 г натрия гидрокарбоната			Фенитоин принимают после еды, растирая или разжевывая. Пища, богатая углеводами, улучшает вса­сывание препарата, щелочное пи­тье ускоряет выведение фени­тоина
Этосуксимид (Ethosuximidum)	Суксилеп		Таблетки и капсулы по 0,25 г			Препарат принимают после еды, однократно суточную дозу или в 2-3 приема. Таблетки и капсулы проглатывают не разжевывая, запивая большим количеством воды
Карбамазепин (Carbamazepinum)	Стазепин, Тегретол, Финлепсин		Таблетки по 0,2 г			Карбамазепин принимают после еды. Отмена препарата произ­водится постепенно, как и всех противосудорожных средств. Воз­можна фотосенсибилизация, сле­дует избегать попадания солнеч­ных лучей на открытые участки тела
Клоназепам (Clonazepamum)	Антелепсин		Таблетки по 0,00025 и 0,001 г			Препарат принимают после еды. Возможно развитие устойчивости
					при приеме клоназепама спустя 3 мес. Пропущенную дозу следу­ет принять не позже, чем в тече­ние 1 ч, не следует принимать двойных доз
Кислота вальпроевая (Acidum valproicum)		Ацедипрол, Депакин, Конвулекс		Таблетки по 0,3 г вальпроата натрия; 5% си­роп по 120 мл	Таблетку проглатывают целиком, не разжевывая, и запивая доста­точным количеством воды. Сле­дует избегать приема алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС. Не следует принимать двойных доз, если пропущен один прием
Ламотриджин (Lamotriginum)		Ламиктал		Таблетки по 0,025 г и 0,1 г	Препарат принимают за 40 мин до еды. Нельзя во время лече­ния принимать алкоголь и другие средства, угнетающие ЦНС