ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА

Глава 12. Анализ производных фурана, бензопирана, пиррола, пиразола, имидазола и индола

Пиразол — пятичленный гетероцикл ароматического характера с 2 гетероатомами азота в 1-м и 2-м положении. В медицине применяются производные пиразолина (частично гидрированной систе­мы); окисленная его форма — пиразолон-5:

К этой группе относятся антипирин, анальгин и пропифеназон; другое лекарственное вещество — бутадион является произ­водным пиразолидин-3,5-диона (табл. 47). Препараты этого ряда относятся к группе анальгетиков-антипиретиков.

Антипирин и анальгин растворимы в воде, что связано с осо­бенностями их химического строения. Анальгин является натрие­вой солью замещенной серной кислоты. Растворимость антипири­на в воде обусловлена его способностью образовывать при растворении в воде внутреннюю соль (цвиттер-ион) или бетаино­вую структуру, которая хорошо сольватируется водой:

Для производных пиразолона характерно поглощение в ИК- и УФ-областях спектра. УФ-спектры имеют 2 максимума: в интерва­лах 243-245 нм и 265-275 нм. Данное свойство используется как для идентификации, так и для количественной оценки препаратов в лекарственных формах.

Химические свойства и методы анализа

Кислотно-основные свойства

Производные пиразолона имеют слабо выраженный основный центр — гетероатом азота во 2-м положении. Атом азота в 1-м поло­жении практически не проявляет основных свойств из-за влияния атома кислорода карбонильной группы и фенильного радикала.

Таким образом, антипирин является слабым однокислотным основанием. Водный раствор его нейтрален (pH 6,0—7,5).

Анальгин — натриевая соль довольно сильной замещенной суль­фокислоты, поэтому его водные растворы имеют нейтральную ре­акцию среды (pH 6,0—7,5).

Как азотсодержащие органические основания лекарственные вещества группы пиразолона образуют с обшеалкалоидными реак­тивами осадки комплексных солей. Следует отметить особенность проведения реакции с реактивом Люголя (раствор йода в калия йодиде). Антипирин с раствором йода сначала образует бесцвет­ный йодопирин, поэтому при добавлении первых капель реактива наблюдается обесцвечивание йода, а затем (яри избытке реактива) выпадает бурый осадок комплексной соли — перйодида.

При действии на анальгин первых капель реактива идет окисле­ние лекарственного вещества с образованием окрашенных продук­тов, а при добавлении избытка реактива образуется осадок перйо­дида (или полийодида) анальгина.

Частные реакции

Антипирин

1. Реакция комплексообразования. За счет способности давать в водном растворе цвиттер-ион антипирин образует с железа (III) хлоридом комплексную соль красного цвета, обесцвечивающуюся при добавлении минеральных кислот.
2. Реакции электрофильного замещения. Вследствие образования бетаиновой структуры и ее ароматического характера антипирин всту­пает в S_Е-реакции по 4-му положению. Электрофилами являются нитрозо- и нитропроизводные, а также галогены. Поэтому в отличие от анальгина антипирин не окисляется растворами йода и натрия нитрита в кислой среде, а образует продукты замещения:

Реакция образования нитрозоангипирина применяется для иден­тификации антипирина и для его количественного определения методом ФЭК. Эта реакция может быть использована также для открытия нитрит-иона.

На основе нитрозоантипирина можно получить азокраситель при взаимодействии с 1 -нафтиламином:

Индофеноловый краситель образуется при сочетании нитрозоантипирина с 1-нафтолом (в кето-форме):

Реакция взаимодействия с йодом лежит в основе количествен­ного определения антипирина йодометрическим методом. При дей­ствии на антипирин избытка титрованного раствора йода образует­ся йодоиирин (см. выше) и выделяется кислота йодоводородная, которую связывают натрия ацетатом, чтобы предотвратить обрат­ную реакцию. Поскольку йодопирин может адсорбировать йод, для его извлечения добавляют хлороформ. Избыток йода титруют на­трия тиосульфатом — до обесцвечивания .хлороформного слоя. Па­раллельно проводят контрольный опыт.

Анальгин

• Реакции окисления. Анальгин проявляет выраженные восстано­вительные свойства, которые обусловлены наличием неустойчивой, частично гидрированной системы пиразолина и гидразиновой груп­пировки. Кроме того, его реакционная способность усилена радика­лом при С₄. Способность к окислению определяет реакции иденти­фикации, метод количественного анализа и особенности хранения.

В качестве окислителей для идентификации анальгина исполь­зуют: железа (III) хлорид, серебра нитрат, натрия нитрит, калия йодат и др.

Анальгин с раствором серебра нитрата сначала дает белый оса­док соли серебра, затем окрашенный продукт окисления с выделе­нием осадка металлического серебра.

При взаимодействии анальгина с калия йодатом в кислой среде сначала наблюдается малиновое окрашивание (продукты окисле­ния анальгина), затем, вследствие восстановления йодата калия до йода, — образование бурого осадка перйодида.

Анальгин дает также реакцию образования берлинской лазури.

• Реакции гидролитичекого расщепления. Анальгин подвергает­ся гидролитическому расщеплению в кислой, нейтральной и щелочной среде, особенно при нагревании. Реакция кислотного гидролиза используется для идентификации анальгина: серы (IV) оксид и фор­мальдегид обнаруживают по запаху. Кроме того, наличие формаль­дегида можно подтвердить реакцией образования ауринового краси­теля с кислотой хромотроповой или кислотой салициловой:

• Стабильность анальгина связана с его способностью к гидро­литическому разложению и окислению. В водном растворе аналь­гин образует равновесную систему, включающую непосредственно лекарственное вещество и продукты его разложения — оксиметиль- ное производное, натрия гидросульфит, формальдегид, метилами- ноантилирин и образующийся при взаимодействии 2 последних веществ аминаль;

Под действием света и кислорода воздуха может происходить окисление анальгина. Поэтому ГФ нормирует прозрачность, а вслед­ствие возможного гидролиза — кислотность и щелочность.

При испытании на чистоту определяется также потеря массы при высушивании, так как анальгин является кристаллогидратом.

Количественное определение. На способности анальгина к окислению основано его количественное определение йодометри­ческим методом. При этом идет окисление сульфитной серы до сульфатной. Во избежание преждевременного гидролиза лекарствен­ного вещества навеску растворяют в спирте (колба сухая!), прибав­ляют 0,01 н. раствор кислоты хлороводородной для разложения анальгина и титруют 0,1 н. раствором йода до желтого окрашива­ния. Кислота необходима для гидролиза остатка натрия метиленсульфоната и предотвращения окисления выделяющегося формаль­дегида (альдегиды окисляются в щелочной среде).

Суммарное химическое уравнение методики выглядит следую­щим образом:

В отличие от антипирина пропифеназон проявляет выраженные восстановительные свойства. Это связано с его принадлежностью к производным частично гидрированного пиразолина и наличием алкильного радикала при С₄, препятствующего S_Е-реакциям, ха­рактерным для антипирина. Пропифеназон (подобно анальгину.) окисляется даже слабыми окислителями. Так, при действии на вод­но-спиртовой раствор пропифеназона нескольких капель раствора железа (III) хлорида возникает красно-коричневое окрашивание, переходящее после добавления кислоты хлороводородной в жел­тое.

Фенилбутазон

По химическому строению является циклическим гидразидом бутил малоновой кислоты и 1,2-дифенилгидразина:

Фенилбутазон поглощает свет в УФ- и И К- областях спектра, что используется для его идентификации. УФ-спектры имеют одну полосу поглощения с максимумом при 240 нм в нейтральной и кислой средах и при 264 нм — в щелочной среде.

Кислотно-основные свойства. Фенилбутазон (как СН-кислота) проявляет кислотные свойства за счет подвижного атома во­дорода у С₄, стоящего рядом с электроотрицательными карбониль­ными группами и, как следствие, способности к кето-енольной таутомерии. В щелочной среде идут депротонирование СН-кислотного центра и образование мезомерно-стабилизированных ионов:

Таким образом, в растворах щелочей фенилбутазон находится в виде амбидентного иона.

За счет выраженных кислотных свойств фенилбутазон образует нерастворимые окрашенные комплексные соли с ионами тяжелых металлов. Так, реакция с раствором меди (II) сульфата использует­ся для определения подлинности фенилбутазона (образуется оса­док серо-голубого цвета).

Кислотные свойства фенилбутазона лежат в основе его коли­чественного определения методом алкалиметрии. При этом навеску фенилбутазона титруют 0,1 М стандартным раствором натрия гидроксида в среде ацетона, который растворяет лекар­ственное вещество и препятствует гидролизу образующейся на­триевой соли:

• Реакции окисления. Фенилбутазон как производное полностью гидрированной системы довольно устойчив к окислению. Поэтому он окисляется только в жестких условиях, например при действии крис­таллического натрия нитрита в присутствии концентрированной Н₂SО₄ при нагревании. В данной реакции фенилбутазон как циклический гидразид подвергается гидролитическому расщеплению с образова­нием кислоты бутил мало новой и гидразобензола. Кислота бутилма­лоновая декарбоксилируется (наблюдается выделение пузырьков СО₂), а гидразобензол окисляется до азобензола с вишнево-красным окра­шиванием:

• Реакции электрофильного замещения. Атом водорода при С₄ может замещаться на электрофилы (например. Вг⁺). При действии бромной воды образуется бромзамещенное вещество, имеющее определенную Т_пл:

Данная реакция может быть использована для количественно­го определения фенилбутазона броматометрическим методом (тит­рант — 0,1 н. раствор калия бромата в присутствии калия бромида в сернокислой среде).