ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА И ИНДОЛА

Глава 12. Анализ производных фурана, бензопирана, пиррола, пиразола, имидазола и индола

ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА

У имидазола — 1,3-диазола — гетероатомы азота неравноценны по своим свойствам. Азот в 1-м положении — «пиррольный». Его пара электронов находится в сопряжении с двойными связями при образовании ароматического цикла. Отсюда атом водорода в 1-м положении приобретает некоторую подвижность, обусловливая слабые кислотные свойства. Гетероатом азота в 3-м положении — «пи­ридиновый». Это центр основности, так как пара электронов лока­лизована на гетероатоме N₃:

К этой группе относятся лекарственные вещества, различные по химическому строению и медицинскому применению (табл. 48).

Пилокарпина гидрохлорид

Молекула включает 2 цикла: имидазола и 4,5-дигидрофуранона (лактона), у которого в 3-м и 4-м положении имеется 2 центра хиральности. Пилокарпин — соединение природного происхожде­ния, алкалоид. Бендазола гидрохлорид (дибазол), метронидазол и клонидина гидрохлорид (клофелин) являются ЛС синтетического происхождения.

Пилокарпин применяют как холиномиметическое (мистическое) средство, дибазол — как спазмолитическое и гипотензивное, кло­нидина гидрохлорид — гипотензивное, метронидазол — противо- микробное и противопаразитарное средство.

Физико-химические свойства

По внешнему виду лекарственные вещества данной группы пред­ставляют собой белые кристаллические порошки. Для бендазола гидрохлорида допускается сероватый, для метронидазола — зелено­ватый оттенок. Пилокарпина гидрохлорид и клонидина гидрохло­рид легко растворимы в воде, дибазол и метронидазол — мало.

Все лекарственные вещества данной группы имеют характерные спектры поглощения в ИК- и УФ-областях спектра, Пилокарпина гидрохлорид как оптически активное соединение характеризуется величиной удельного вращения.

Пилокарпин и метронидазол — фотолабильны. Пилокарпин на свету изомеризуется и превращается в изопилокарпин, что приво­дит к потере фармакологической активности:

Кислотно-основные свойства

Производные имидазола — слабые однокислотные основания. Их соли с минеральной кислотой хлороводородной подвергаются гидролизу с образованием кислой среды раствора. Поэтому при оценке качества нормируется предел кислотности или значение pH.

За счет основных свойств лекарственные вещества данной груп­пы образуют с обще алкалоидными реактивами нерастворимые комплексные соли. Для бендазола гидрохлорида характерна реак­ция с раствором йода в кислой среде; при этом образуется полийо­дид в виде осадка красновато-серебристого цвета с перламутровым блеском. Эту реакцию используют в качестве испытания подлин­ности бендазола гидрохлорида.

Бендазола гидрохлорид и клонидина гидрохлорид имеют NH- кислотный центр, за счет чего могут образовывать соли с ионами Аg⁺ и Со²⁺.

Способность основания бендазола гидрохлорида образовывать соль с ионами серебра (осадок белого цвета) учитывают при опре­делении хлорид-иона в остатке кислоты хлороводородной. Основа­ние предварительно осаждают раствором аммиака, осадок отфиль­тровывают, в фильтрате, подкисленном кислотой азотной, открывают хлорид-ион раствором серебра нитрата.

Гидролитическое разложение

Это свойство в первую очередь характерно для пилокарпина гид­рохлорида и обусловлено наличием лактонного цикла. В щелочной среде идет его раскрытие с одновременной изомеризацией веще­ства, что приводит к потере активности:

За счет лактонного цикла пилокарпин дает гидроксамовую пробу.

У клонидина гидрохлорида в щелочной среде идет разрыв коль­ца имидазола.

Специфические реакции

Пилокарпина гидрохлорид вступает в реакцию, называемую про­бой Хелча. Она основана на образовании комплексной соли осно­вания пилокарпина с хромпероксидом (СrО₅), К раствору пилокар­пина гидрохлорида добавляют реактивы: кислоту серную, калия дихромат, водорода пероксид и хлороформ. При этом образуются надхромовые кислоты и хромпероксид, который с основанием пи­локарпина образует окрашенную в сине-фиолетовый цвет комп­лексную соль, растворимую в хлороформе. Такую реакцию дают и другие органические основания, растворимые в воде и неспособ­ные к окислению хромпероксидом (эфедрин, антипирин).

Для метронидазола характерна реакция образования азокраси­теля после предварительного восстановления нитрогуппы в ами­ногруппу, имеющую ароматический характер.

Количественное определение

1. Кислотно-основное титрование в неводной среде (для суб­станций). Среда — кислота уксусная безводная (или муравьиная), титрант — 0,1М раствор кислоты хлорной. Для связывания хлорид- иона добавляют ртути (II) ацетат или ангидрид уксусный. Все ве­щества титруются как однокислотные основания.
2. Алкалиметрия (при внутриаптечном контроле). Титруют ще­лочью по остатку кислоты хлороводородной. С учетом нестабиль­ности пилокарпина гидрохлорида и клонидина гидрохлорида выделяющиеся в процессе титрования органические основания извле­кают в хлороформ.

Присутствие хлороформа необходимо также при титровании дибазола, так как его основание за счет NН-кислотного центра может частично реагировать с раствором натрия гидроксида, что завыша­ет результаты титрования.

Физико-химические методы:

• УФ-спектрофотометрия;
• ФЭК для пилокарпина гидрохлорида на основе гидроксамовой реакции.

ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА

К производным индола относятся ЛС природного и синтетичес­кого происхождения с различным фармакологическим действием: — резерпин (алкалоид раувольфии змеиной ~ антигипертензивное и нейролептическое средство);

• индометацин (синтетическое противовоспалительное, жаропо­нижающее и анальгетическое средство);
• триптофан (природная аминокислота, метаболит);
• серотонина адипинат (медиатор);
• суматриптана сукцинат (серотонинергическое средство);
• ондансетрон, трописетрон (блокаторы серотонина);
• арбидол (противовирусное средство);
• винпоцетин (вазодилатор);
• производные эрголина (алкалоиды спорыньи и их производные: дигидроэрготамин, дигидроэргокристин, ницерголин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин, бромокриптин).

Индол (бензопиррол) — конденсированная система, состоящая из 2 циклов — бензола и пиррола;

Для индола характерна ароматичность, что проявляется в спо­собности к реакциям электрофильного замещения в положениях 2, .3 и 6-м, причем наиболее реакционноспособным является 3-е по­ложение с максимальной электронной плотностью.

Гетероатом азота — «пиррольный», поэтому группа —NН прояв­ляет слабые кислотные свойства. Описание некоторых лекарственных веществ производных индола приводится в табл. 49:

Групповая реакция на производные индола — реакция Ван-Урка

В основе данной реакции лежит процесс электрофильного заме­щения. Реагентом является 4-диметиламинобензальдегид, Испыта­ние проводится в присутствии концентрированной H₂SO₄ и железа (III) хлорида в качестве окислителя:

В эту реакцию вступают производные индола, имеющие свобод­ные 2-е и 3-е положения. Поэтому для индометацина она отрица­тельна. Резерпин дает ее за счет раскрытия кольца С в присутствии кислот, в результате чего освобождается 2-е положение.

Продукт реакции может существовать в 2 формах. Цвет продук­та реакции зависит от химической структуры исходных веществ и условий проведения реакции. Ее можно проводить и с другими аль­дегидами. Так, для резерпина используют раствор ванилина в кис­лоте хлороводородной.

Индометацин

Химические свойства и методы анализа индометацина связаны с наличием в его молекуле карбоксильной, амидной и метоксидной функциональных групп.

Кислотно-основные свойства. Индометацин из-за наличия кар­боксильной группы относится к -ОН кислотам (рК_а — 4,5, т.е. сла­бее уксусной — с рК_а 4,2). Он растворим в растворах щелочей и аммиака с образованием солей.

При растворении индометацина в метаноле и последующем до­бавлении щелочи возникает желтое окрашивание вследствие иони­зации и перераспределения электронной плотности.

За счет кислотных свойств индометацин также вступает в реак­ции комплексообразования с ионами тяжелых металлов (Сu²⁺ и Fе³⁺ ) с образованием нерастворимых окрашенных осадков.

Гидроксамовая реакция обусловлена наличием амидной группы (химизм — см. с. 186).

Образование арилметанового красителя с реактивом Марки воз­можно за счет метокси-группы в 5-м положении (химизм — см. с. 11).

Кислотные свойства индометацина позволяют проводить коли­чественное определение лекарственного вещества методом алкали­метрии. Растворитель — ацетон или метанол, которые предвари­тельно освобождают от углерода оксида (IV) путем пропускания азота. Титруют по фенолфталеину 0,1 М раствором натрия гидро­ксида в токе азота.

Резерпин

По химическому строению — это дважды сложный эфир резер­пиновой кислоты (океикислота), у которой карбоксильная группа этерифипирована метанолом, а спиртовой гидроксил — 3,4,5-триметоксибензойной кислотой. В основе кислоты резерпиновой ле­жит пентациклическая система иохимбана, включающая следую­щие циклы:

А + В — индол; С + D — хинолизидин; Е циклогексан:

Резерпин содержит 6 асимметрических атомов углерода, поэто­му оптически активен, имеет левое вращение. Для характеристики его качества используют величину удельного вращения.

Резерпин поглощает свет в ИК- и УФ-областях спектра. Хромо­форные группы — индол и кислота три метоксибензо иная обуслов­ливают характерный УФ-спектр, имеющий 2 полосы поглощения с максимумами при 268 и 295 нм. Эти данные также используют для идентификации и оценки чистоты лекарственного вещества.

Кислотно-основные свойства. Резерпин — слабое однокислот­ное основание. Центром основности является атом азота в 4-м по­ложении хинолизидинового цикла, имеющего локализованную пару электронов. Группа NН, где атом азота пиррольный, является цен­тром кислотности.

Как азотсодержащее органическое основание резерпин дает осад­ки комплексных солей с общеалкалоидными реактивами, напри­мер комплексную соль с аммония рейнекатом, которую идентифи­цируют по характерной Т_пл.

За счет основности он также образует ионы-ассоциаты с вещества­ми кислотного характера (например, с индикаторами), что использу­ют для количественного экстакционно-фотометрическото анализа.

Гидролитическое разложение. Как сложный эфир резерпин гид­ролизуется с образованием 3 соединений: кислоты резерпиновой, спирта метанола и кислоты гриметоксибензойной. Указанные про­дукты разложения подтверждают химическую структуру резерпина.

Гидроксамовая проба. Данная реакция обусловлена наличием сложно-эфирных 1рупп.

Электрофильное замещение (реакция Ван-Урка). Сам резерпин непосредственно не вступает в S_Е-реакции, но в присутствии кис­лот происходит раскрытие кольца С и освобождается реакционно­способное 2-е положение, по которому происходит взаимодействие е ароматическим альдегидом:

ГФ для определения подлинности резерпина предлагает в каче­стве электрофила альдегид ванилин; в присутствии кислоты хлоро­водородной возникает розовое окрашивание.

Окисление и эпимеризация. Резерпин — лабильное соединение, которое изменяется под действием кислорода и УФ-излучения.

Эпимеризация происходит под действием УФ-излучения. При этом изменяется конфигурация при С₃, — атом водорода переходит в α-положение, в результате чего образуется неактивный 3-изорезерпин.

Окисление обусловлено действием кислорода воздуха или дру­гих окислителей:

Данное свойство используют для определения подлинности ре­зерпина. ГФ рекомендует окисление лекарственного вещества ра­створом натрия нитрита в кислой среде; наблюдается зеленая флю­оресценция.

Неустойчивость резерпина по отношению к кислороду воздуха и свету необходимо учитывать при его хранении.

Количественное определение

Проводят методом кислотно-основного титрования в неводной среде. Растворитель — кислота уксусная безводная; титрант — 0,1 М раствор кислоты хлорной.