ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОПИРАНА

Глава 12. Анализ производных фурана, бензопирана, пиррола, пиразола, имидазола и индола

Данная группа включает ЛС различного фармакологического дей­ствия: производные кумарина (антикоагулянты), хромановые и фенилхромановые соединения (витамины).

Производные кумарина

Эта группа включает этилбискумацетат (неодикумарин), фепро- марон, аценокумарол (синкумар) (табл. 46).

В основе молекулы этилбискумацетата лежит ядро кумарина — лактона о-оксикоричной кислоты. С другой стороны, лекарствен­ное вещество является сложным эфиром (этиловым) замещенной кислоты уксусной и содержит 2 енольных гидроксила. Эти струк­турные фрагменты обусловливают химические свойства и методы анализа этилбискумацетата и близких к нему по строению фепро- марона и аценокумарола.

Кислотные свойства

Как енолэтилбискумацетат относится к ОН-кислотам. Поэтому он реагирует с раствором натрия гидроксида (эту реакцию приме­няют при количественном определении), а также дает окрашенную комплексную соль с железа (III) хлоридом (реакция подлинности).

Гидролитическое разложение

Как лактон и сложный эфир неодикумарин подвергается гидро­литическому разложению. Характер продуктов реакции зависит от условий ее проведения.

Так, при нагревании с 10% раствором натрия гидроксида идет раскрытие лактонного цикла с образованием фенолокислоты:

Продукт реакции (уже как фенол) можно идентифицировать с помощью реакций электрофильного замещения — образования азок­расителя (путем сочетания с солями диазония) и индофенолевого красителя (с хинонимином):

При гидролизе в жестких условиях (сплавление с кристалличес­ким натрия гидроксидом) происходит деструкция молекулы с об­разованием натриевой соли кислоты салициловой, которую иден­тифицируют с железа (III) хлоридом:

Гидроксамовая реакция

За счет лактонного цикла и сложно-эфирной группы неодикумарин вступает в гидроксамовую реакцию, что используют для его качественной и количественной оценки. Реакция не является спе­цифичной, так как ее дают и другие сложные эфиры, лактоны, ами­ды, лактамы.

Для проведения реакции лекарственное вещество нагревают со щелочным раствором гидроксиламина. При этом образование гид­роксамовой кислоты идет ио 3 фрагментам молекулы: сложно-эфир­ной группы и 2 лактонным циклам. Затем получают окрашенную соль — гидроксамат железа (III) или гидроксамат меди (II).

Реакция ацетилирования

Енольные гидроксилы обусловливают способность неодикума- рина давать сложные эфиры: при действии ангидрида уксусного идет реакция ацетилирования с образованием диацетата, который идентифицируют по Т_пл. Данная реакция используется также для количественного определения (см. ниже).

Методы количественного определения

1. Алкалиметрия. За счет кислотных свойств неодикумарин пос­ле растворения в ацетоне титруют водным раствором натрия гидро­ксида. В этих условиях этилбискумацетат ведет себя как одноос­новная кислота, образуя однозамещенную соль (енолят). M_1/z в данном случае равна М лекарственного вещества.
2. Кислотно-основное титрование в неводной среде. Навеску этил­бискумацетата растворяют в протофильном растворителе (бутила- мине) и титруют стандартным раствором лития гидроксида. Здесь лекарственное вещество ведет себя как двухосновная кислота и М_(1/z) равна 1/2 М этилбискумацетата.
3. Ацетилирование. Метод основан на реакции этерификации. На 1-й стадии неодикумарин нагревают с ангидридом уксусным в присутствии пиридина. При этом образуется диацетат и выделяет­ся кислота уксусная, связываемая пиридином:

На 2-й стадии избыток ангидрида уксусного подвергают гидро­лизу, в результате чего образуется кислота уксусная:

На 3-й стадии выделившуюся кислоту уксусную оттитровывают стандартным 0,1 М раствором натрия гидроксида.

Параллельно проводят контрольный опыт.

Содержание этилбискумацетата (в %) определяют по формуле:

где V_k.o. – V_o.o — разница объемов (О,1 М раствора натрия гидроксида. пошедшего на титрование в контрольном и основном опытах), мл;

k — коэффициент поправки к титрованному раствору;

Т — титриметрический фактор пересчета;

а — навеска, г.

Хромановые соединения (Токоферола ацетат, витамин Е)

Токоферола ацетат — 6-ацетокси-2,5,7,8-тетраметил-2-(4’,8’,12’- триметилтридецил)-хроман:

Светло-желтая прозрачная вязкая маслянистая жидкость со сла­бым запахом. На свету окисляется и темнеет. Практически нера­створим в воде, растворим в 95% спирте, очень легко в эфире, хло­роформе и растительных маслах.

В основе молекулы токоферола лежит ядро хромана (бензоди­гидропирана). Применяется в виде сложного эфира (ацетата), ко­торый более устойчив.

Токоферол имеет характерное поглощение в УФ-области спект­ра с максимумом при 285 нм в абсолютном спирте.

Восстановительные свойства

Характерным свойством токоферола ацетата является способ­ность к окислению из-за наличия в молекуле лекарственного ве­щества фенольного гидроксила. Химическая структура продуктов окисления и их окраска зависят от характера окислителя. При действии хлорида железа (III), церия сульфата (IV) образуется п- токоферилхинон желтого цвета. Взаимодействие токоферола с сильными окислителями (например, с кислотой азотной концен­трированной) приводит к образованию красного цвета о-токоферилхинона:

Слабые окислители действуют на токоферола ацетат только пос­ле гидролиза. При взаимодействии лекарственного вещества с же­леза (III) хлоридом ион Fе³⁺ восстанавливается до иона Fе²⁺, кото­рый с о-фенантролином или α,α-дипиридилом образует хелатные комплексы оранжево-красного цвета.

При конденсации продукта окисления токоферола кислотой азот­ной — о-токоферилхинона — с о-фенилендиамином образуется фе­назиновый краситель красно-оранжевого цвета с желто-зеленой флтооресценцией:

Количественное определение

Токоферола ацетат количественно определяют периметрически, используя выраженные восстановительные свойства лекарственно­го вещества. После предварительного гидролиза токоферола ацета­та (нагревание с раствором кислоты серной) образовавшийся токо­ферол титруют стандартным раствором церия (IV) сульфата. При этом токоферол окисляется до n-токоферилхинона:

Как видно из уравнения реакции, M_1/z равна 1/2 М токоферола ацетата.

В качестве индикатора применяют дифениламин (бесцветный), который в точке эквивалентности окисляется избыточной каплей титранта до окрашенного в синий цвет дифенилдифенохинондиимина сульфата:

Легкая окисляемость токоферола ацетата, особенно на свету, является причиной его нестабильности при хранении.

Фенилхромановые соединения

К данной группе лекарственных вешеств относятся флавоноиды (витамины группы Р) — рутозид (рутин), кверцетин и дигидроквер­цетин.

Рутозид (Rutosidum) — 3-рутинозид кверцетина или 3-рамногликозил- 3,5,7,3 ’,4 ’ — не} пентаоксифлавон:

Зеленовато-желтый мелкокристаллический порошок. Практичес­ки нерастворим в воде, мало растворим в 95% спирте, практически нерастворим в растворах кислот, эфире, хлороформе, ацетоне и бензоле, растворим в разбавленных растворах едких щелочей.

По химическому строению рутозид является гликозидом. Сахар­ная часть (дисахарид рутиноза) включает D-глюкозу и L-рамнозу, Агликон — квернетин, относится к флаваноидам, содержащим ядро хромана (дигидробензпирана).

Для рутозида характерно поглощение в УФ-области спектра при 2 максимумах — 259 и 362,5 нм. Это свойство используется для определения подлинности, доброкачественности (при идентифи­кации примеси кверцетина) и количественного анализа.

Кислотные свойства

Наличие фенольных гидроксилов придает соединению кислотные свойства и, как следствие, способность растворяться в разбавленных щелочах с углублением окрашивания до желто-оранжевого цвета.

Образование азокрасителей

Как фенол рутозид способен вступать в реакцию азосочетания с образованием азокрасителя. Для этого необходимо сначала полу­чить соль диазония и добавить ее к щелочному раствору рутина. При этом появляется темно-красное окрашивание.

Реакции на сахарный компонент

Являясь гликозидом, рутозид дает положительную реакцию на сахарный компонент с реактивом Фелинга, что позволяет отли­чить его от кверцетина (агликона). Для этого рутозид предвари­тельно подвергают кислотному гидролизу при нагревании, в ре­зультате чего разрушается гликозидная связь и освобождаются сахара, обладающие восстановительными свойствами. Далее при кипячении с реактивом Фелинга образуется красный осадок меди (I) оксида.

Образование пирилневых солей (цианидиновая проба)

Специфической реакцией подлинности на рутозид и кверцетин является цианидиновая проба. Она основана на образовании окра­шенных пирилневых солей при восстановлении водородом флаво­ноидного фрагмента. Для этого на спиртовой раствор рутозида дей­ствуют кислотой хлороводородной концентрированной и порошком магния. Появляется красное окрашивание, присущее цианин-хлориду, — соли бензопирилия или бензопироксония:

Количественное определение

За счет ароматичности системы и наличия сопряженных двой­ных связей в сочетании с карбонильной группой для рутозида ха­рактерно поглощение в УФ-области спектра. Измеряют оптичес­кую плотность спиртового раствора лекарственного вещества при определенной длине волны.